甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌预后中的意义

1、甲状腺球蛋白在分化型甲状腺癌预后中的意义【】 As one kinds of thyroid cancer， differentiatedthyroid cancer mainly includes papillary and follicular thyroid cancer. Progress has been made in the treatment of differentiated thyroid cancer， with a good prognosis.However，recurrence has been found in somepatients ，which finall

2、y threatens to their life. Serum thyroglobulin levels can be used as an important indicator for postoperation of differentiated thyroid cancer. The physical and chemical properties of thyroglobulin，clinical testing methods and the relationship between thyroglobulin and prognosis were summarized in t

3、his review ，which will offer clinical reference for accurately determining prognosis of differentiated thyroid cancer.First- author s address ： The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University， Chongqing400016， Chinadoi ： 10.3969/j.issn.1674-4985.2015.13.048甲状腺癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤， 来源于甲状腺上皮细 胞

4、，绝大部分起源于滤泡上皮细胞。 甲状腺癌根据组织学可分为 分化型和未分化型。甲状腺癌影像学检查包括X线平片，CT扫 描，B超和彩色多普勒超声检查等1-4。甲状腺球蛋白是甲状 腺中的一种碘化蛋白， 是体内碘在甲状腺腺体的贮存形式， 临床 上作为分化型甲状腺癌的预后指标 5-6 。本文主要针对甲状腺 球蛋白在分化型甲状腺癌预后中的意义进行介绍。1 分化型甲状腺癌( differentiated thyroid carcinoma，DTC)1.1 病理特征 甲状腺癌是常见的内分泌系统肿瘤，约占全 身恶性肿瘤的1.3%1.5%，发病率逐年增加7，其中DTC主要 包括甲状腺乳头状癌和滤泡状癌， 占总体发

5、病率的 90%以上。 DTC 术前诊断主要依靠FANC确定，同时结合颈部淋巴结 B超检测是 否存在转移。DTC的恶性程度较低，预后良好，10年生存率超过 90%8，但部分患者存在复发转移现象，其中 T分期、治疗方式 以及临床病理分期为影响 DTC预后的独立因素9。1.2治疗方法DTC的治疗方法主要包括手术治疗、术后1311治疗、甲状腺激素抑制治疗等方案10-11。鉴于DTC的持 续性和复发性，长期随访对于评估治疗效果及早期发现DTC复发转移具有重要作用， 对于提高患者生存率尤为重要， 同时也要重 视患者的护理工作，给予患者及时和正确的健康教育和心理护 理，降低并发症的发生 12 。2 甲状腺球

6、蛋白( thyroglobulin ， Tg )2.1 理化特性 Tg 是甲状腺滤泡细胞内的一组功能性糖蛋白 复合物， 由甲状腺滤泡上皮合成和分泌， 可以促进甲状腺激素的碘化合成，经水解后可生成甲状腺和3，5，3 - 三碘甲腺原氨酸。生理条件下，血清 Tg 含量很少。当患者发生甲状腺良性和 恶性疾病时， 血清 Tg 水平均会升高， 因此 Tg 不适合作为诊断指 标13 ，但术后血清 Tg 的动态检测对甲状腺癌术后随诊很重要， 是患者预后检测必不可少的一个指标，现已广泛应用于临床中， 有助于发现DTC的持续存在、复发或转移14-16。2.2 临床检测方法 临床检测甲状腺球蛋白的方法有血凝法，放射

7、免疫分析法（RIA），免疫放射分析（IRMA和化学发 光免疫分析法（CLIA）等17。Tg的检测受许多因素影响，如 正常甲状腺及癌组织大小，组织合成分泌Tg的能力，手术、细针抽吸活检、放射性治疗等继发损伤，长期TSH刺激状态等。如TgAb阳性时，采用RIA检测可引起假阳性结果，而选用 CLIA检 测则可以引起假阴性结果 18 。假阴性结果会掩盖甲状腺癌复发 和转移，导致治疗延迟，影响生存期限。假阳性结果会带来进一 步的临床检查和治疗，给患者造成不必要的焦虑。因此，检测时 需要充分考虑影响 Tg 的因素，并采用灵敏度较好，特异性较高 的检测方法19。Tg作为肿瘤标志物的先决条件是甲状腺切除 术和

8、术后 131I 清除残余甲状腺组织， 以保证所测得的 Tg 代表来 源于癌组织，但仍有一些因素影响着术后Tg的测定。3DTC术后影响Tg的因素3.1生物半衰期Hocevar等20在DTC和甲状腺结节行甲 状腺全切术后不同时间点检测 Tg水平，发现Tg平均半衰期为65.2 h , Tg半衰期变化取决于患者个体分子的翻译后修饰水平， 个别患者Tg半衰期可以达到3个月16，提示早期检测Tg水平 来评估手术疗效或检测转移， 可能存在假阳性结果。 Gerfo 等21 建议血清 Tg 检测应在甲状腺全切术后 3 周测定。也有报道建议 术后6周检测，并视临床情况每隔312个月进行复查16。手 术及 131I

9、 清甲治疗使滤泡细胞破坏大量 Tg 释放入血， 故术后首 次检测Tg通常选择在1311清甲时（术后34周），并在清甲 后1个月再次测血清Tg含量以评估治疗效果。3.2促甲状腺激素（TSH水平 细胞中活化的TSH受体促进 血清 Tg 增加，残余甲状腺癌由于甲状腺激素撤退或注射重组人 促甲状腺激素，使TSH升高，进而导致测得的Tg水平提高5 10倍，通常认为用于评估 Tg水平的TSH为30 mU/L13。3.3抗甲状腺球蛋白抗体（TgAb） TgAb是临床干扰Tg测 定最常见的影响因素， 属于自身分泌抗体， 它是桥本氏甲状腺炎 和Graves病的标志物，但是部分 DTC患者中也存在22，女性 DT

10、C患者TgAb水平高于男性患者23。当甲状腺滤泡破坏后大 量Tg入血，使机体产生TgAb, TgAb与Tg结合形成抗原抗体复 合物，降低游离的Tg水平，因此会造成Tg水平较低的结果，影 响检测的准确性。检测血清 Tg需要同时检测TgAb以排除干扰 15 。由于存在一系列的影响因素会影响 DTC术后血清Tg的检测。因此，血清Tg水平不能成为是否需行131I治疗的依据，需联合检测 TgAb 水平及颈部彩超等。目前仍对甲状腺显像阴性而TgAb阳性患者的治疗存在争议，核医学科医生必须全面评价Tg 测量的各个方面因素， 以给予患者适当的治疗。 为了排除影响因素的 干扰，则需要考虑应用多种检测方法，如Tg

11、Ab、RIA/IMA 的一致性，TgAb定量检测技术等。虽然 TgAb的存在会影响Tg评估患 者的疾病状态的可靠性， 考虑到免疫反应记忆时间， 持续较高抗 体滴度可预示DTC存在。4 Tg与DTC预后的关系临床常将DTC患者的预后分为复发转移、Tg阳性而无其他 发病依据、治愈 3 类。4.1 复发转移 患者经过手术及术后 131I 清甲治疗， 体内已 无 Tg 来源。若发现血清 Tg 明显增高，临床需提高警惕，辅以体 格检查，如发现包块或影像学检查发现淋巴结、肺、骨等可能转 移病灶的患者，需通过手术、活检等病理分析证实复发、转移。4.2 Tg 阳性而无其他发病依据 主要包括有复发潜在恶性病 变

12、可能和正常甲状腺组织持续存在的患者。其中甲状腺全切及1311清甲治疗成功后，甲状腺激素撤退或注射重组人TSH引起的TSH较高的患者，需要严格禁碘饮食、避免放射线接触，通过 高灵敏度方法检测血清 Tg。若含量高于评价阴性的临界线，而 诊断显像阴性，可能因诊断显像 131I 剂量较小致敏感性稍差。 临床推荐予以治疗剂量1311，然后行全身潴留显像寻找定位转 移灶或 Tg 降低通过评估治疗是否有效 24 。对手术及 131I 尚未 清除成功， 甲状腺组织残留的患者则可通过彩超或核素显像， 若 发现残余甲状腺组织显影，则需继续口服治疗 131I 予以清除。4.3 治愈 除了上述情况外，排除各种影响因素

13、，长期监测 血清Tg呈阴性（TgAb亦呈阴性），无肿瘤的临床依据，无肿瘤 的影像学依据 （全身潴留显像无甲状腺外其他组织摄碘， 清甲治 疗612月后无诊断显像、颈部超声肿瘤依据），则判定为治愈 25 。Lee等25通过研究218例DTC患者的生存曲线和预后结果， 判定DTC术后无病状态的Tg临界值为2 ng/mL，其阴性预测值 为 94.9%，结合颈部超声结果后阴性预测值可达到97.7%。 We b b等26分析表明，清甲前Tg水平低于参考值的DTC患者，其无 病状态的阴性预测价值较高，当参考界限为 10 ng/mL 时有最理 想的敏感性和特异性。McGrath等27评价了 US-Tg检测方法

14、与 传统Tg检测方法，发现US-Tg可以显著排除TgAb的干扰，在 TgAb阳性患者中检测出26%的Tg阳性，其中65%的患者出现了 DTC复发。Roger等28评价了二代Tg检测技术，发现该技术与 医院常用的方法具有较好的相关性， 其阳性和阴性预测结果分别 达到了 100%和 87.8%。血清Tg测量存在不同的分析方法误差、不同的实验室检测 误差，抗甲状腺抗体等干扰因素， 但其检测对患者而言简便易行， 副作用极小，为术后DTC的特异性肿瘤标志物。对已行甲状腺全 切或次全切，术后行或未行 131I 治疗的患者，随访过程中动态 观察 Tg 变化可评估预后，预示转移和复发。虽然存在参考范围 的差异，但动态监测血清 Tg 变化，其阴性预测值高，对预后判 断极为重要。尽管具有特异性，但也可能存在 Tg 阴性的复发转 移患者，就像某些 DTC有 Tg分泌而无摄碘功能一样，有些 DTC 可存在放射性浓聚而无 Tg 合成或释放入血。 术后 131I 全身显像 也可以帮助评估低危患者是否需要进一步清甲治疗， 定位有功能 的转移灶。DTC患者需要联合Tg、1311全身显像、颈部