第六章还原反应-药物合成反应

1、第六章 还原反应 Reduction Reaction 定义：在化学反应中，使有机物定义：在化学反应中，使有机物 分子中碳原子总的氧化态降低的反应分子中碳原子总的氧化态降低的反应 称为还原反应。简言之，增加氢或减称为还原反应。简言之，增加氢或减 少氧。少氧。 概概 述述 概 述 HN NH HCNH2 O 多相催化氢化（d轨道 Co,Rh,Pd,Pt) H2 均相催化氢化（将催化剂变为络合物）两相 H2/液相 TTC 转移氢化（采用有机氢源H2NNH2H2O ） 催化氢化 无机还原剂 KBH4 NaBH4 有机还原剂 化学还原 分类 生物还原反应 NH2 C O CH OH CCCH CH O

2、H 意义： NO2 第一节第一节 不饱和烃的还原不饱和烃的还原 一一 炔、烯烃的还原炔、烯烃的还原 1、多相催化氢化法、多相催化氢化法 （催化剂（催化剂 Ni , Pd , Pt ） 反应历程反应历程 吸附：物理吸附吸附：物理吸附(催化剂表面催化剂表面) 化学吸附化学吸附(化学键化学键-活性中心活性中心) 反应：作用物在催化剂表面化学反应反应：作用物在催化剂表面化学反应 解析：产物从催化剂表面解析解析：产物从催化剂表面解析 扩散：产物分子向介质扩散扩散：产物分子向介质扩散 镍为催化剂镍为催化剂: Raney镍，载体镍，还原镍等镍，载体镍，还原镍等 特点：价廉易得，还原范围广特点：价廉易得，还原

3、范围广 Raney镍镍(活性镍活性镍)：多孔海绵状骨：多孔海绵状骨 架结构的金属微粒架结构的金属微粒(比表面积大比表面积大) 钯钯(Pd)为催化剂为催化剂 PdCl2+H2Pd+HCl Pd(黑色粉末) PdCl2+HCHO+NaOHPd+HCOONa+NaCl+H2O 钯黑 载体钯：加入载体（活性炭、CaCO3、BaSO4、硅藻土、Al2O3) 增大比表面，增大活性 钯C（Pd/C) Lindlar(林德拉）催化剂 Pd/BaSO4/喹啉 炔 烯 Lindlar 载体： 为增大催化剂的表面在催化剂制备中加入的多孔物质 铂（铂（Pt）为催化剂）为催化剂 铂 载体铂 Na2PtCl6 + 2HC

4、l + 6NaOHPt+ 2HCOONa + 6NaCl + 4H2O H2PtCl6 + NaBH4Pt PtO2Adams (NH4)2PtCl6 + 4NaNO3PtO2 + 4NaCl + 2NH4Cl + 4NO2 + O2 亚当斯催化剂亚当斯催化剂 亚当斯亚当斯1889年生于美国波士顿，年生于美国波士顿，1908年毕业于哈佛大学，曾在柏林年毕业于哈佛大学，曾在柏林 费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事费歇尔实验室从事博士后研究工作。这一年的国外学习为他以后一生的事 业奠定了基础，使他成长为美国化学界最有代表性的人物之一。业奠定了基础，使他成长为美国化学界

5、最有代表性的人物之一。 1913年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有机合年回国后，亚当斯先在哈佛大学任讲师，主要研究课题是有机合 成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他成，他合成了许多药物，如丁卡因就是由他首次合成的。还有他合成的催合成的催 化剂化剂，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称为亚当斯催化，后来成为实验室中最常用的一种催化剂，人们将其称为亚当斯催化 剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并取得很多成果。此剂。他对具有生理特效的天然产物也一直进行研究，并取得很多成果。此 外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献，他一生发

6、外他还对有机化学理论及美国有机化学工业都作出了很大贡献，他一生发 表了表了405篇文章。篇文章。 美国亚当斯化学奖美国亚当斯化学奖 Roger Adams Award in Organic chemistry 创办时创办时 间间: 1959年年.世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得者都曾获得世界最有成就的一些有机化学家、诺贝尔奖金获得者都曾获得 过亚当斯奖。如过亚当斯奖。如1965年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃德、年获诺贝尔化学奖金的美国人伍德沃德、1969年获诺年获诺 贝尔奖金的英国人巴顿等。贝尔奖金的英国人巴顿等。 a 催化剂： 活性高 稳定性 不易中毒,再生 用量 Ni Pd/

7、C Pt 10%15%被催化物质质量 1%5%被催化物质质量 0.5%1%被催化物质质量 多相氢化因素多相氢化因素: 毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降低，毒剂：由于引入少量杂质使催化剂的活性不可逆地大大降低， 甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒的物质甚至完全丧失，此现象称催化剂中毒，使催化剂中毒的物质 称毒剂。称毒剂。 抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制，抑制剂：引入少量物质使催化剂活性在某一方面受到抑制， 但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂阻但经过适当的处理之后可以恢复，则称为阻化，使催化剂阻 化的物质称为抑制剂。化的物质称为抑制

8、剂。 b 氢压收率 高压: 低压:(磁搅拌) 常压: (摆床) 400atm 4atm 1atm (磁搅拌) CC CC CH2CH2 H2/Pt 1kg/cm2 H2/Pt 2kg/cm2 c. 溶剂及介质的酸碱度 a)有机胺或含氮芳杂环的氢化，通常选用HAC 为溶剂，能够防止催化剂中毒 Ni：中性或弱碱性介质 Pd,Pt：中性或弱酸性介质 EtOH H2O O O AcOH 效果最好 b)介质的酸碱度，不仅影响反应的速度和选择性， 而且影响产物的立体构型 H O H2, Pd/C 1atm, 25 H O H + H O H 乙醇乙醇 乙醇乙醇+10% HCl 53% 93% 47% 7%

9、 AcO O Pd/CaCO3, H2 1atm, 45 AcO O H 立体化学特征：立体化学特征： 顺式加成，并且是从位阻较小的一面去进行加成。顺式加成，并且是从位阻较小的一面去进行加成。 2 均相催化反应：均相催化反应：(Ph3P)3RhCl, TTC(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合铑合铑)、 (Ph3P)3RuCl ，采用苯，采用苯 、EtOH或丙酮作溶剂或丙酮作溶剂 末端双键易氢化末端双键易氢化 单取代双取代三取代四取代单取代双取代三取代四取代 OHOH H2/TTC PhH RT 90% 易 氢 化 末 端 双 键 S CH2CH=CH2 S CH2CH2CH3 H2 TTC S使催化

10、剂中毒 TTC本身就是络合物不会使催化剂中毒 二二 芳烃的还原反应芳烃的还原反应 1 催化氢化催化氢化 (高压高温条件下）高压高温条件下） R R H2/Ni 300Kg/cm2 140 H2/Ni 100Kg/cm2 200 COOH NH2 COOH NH2 H2,Rh/C 5Kg/cm2 CH3 H3C OH CH3 H3C O Pd-C/H2 2 Birch反应（伯奇还原）反应（伯奇还原） 芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异芳香化合物用碱金属（钠、钾或锂）在液氨与醇（乙醇、异 丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还原成非共轭的丙醇或仲丁醇）的混合液中还原，苯环可被还

11、原成非共轭的1， 4-环己二烯化合物。环己二烯化合物。 Birch Li K Na（ 液 NH3） 苯环上供电子基取代(-OCH3, -N(CH3)2), -R等主要生 成1-取代基-1,4-二氢化苯类。 苯环上吸电子基取代苯环上吸电子基取代(-COONa等等)，主要生成，主要生成1-取代取代 基基-2,5-二氢化苯类二氢化苯类。 COONa Li, NH3, EtOH HCOONa H H H+ + Et2O O OCH3 OCH3 Li, NH3, EtOH OCH3 20% 80% 第二节第二节 醛、酮的还原反应醛、酮的还原反应 一一 还原成烃的反应还原成烃的反应 C O CH2 Zn-

12、Hg/Zn HCl 1 Clemmensen还原（酸性条件下反应还原（酸性条件下反应) HgCl2+HCl+ZnZn-Hg Zn-Hg 活性活性Zn 醛酮还原：最适合芳香醛酮还原：最适合芳香-脂肪混酮的还原；脂肪混酮的还原； 芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利芳环上连有羟基、甲氧基对反应有利 H3CHC OH COOEt HCl Hg-Zn HCl Hg-Zn -酮酸酯只能被还原为-HO -酮酸酯能很好的被还原 CH3COCOOEt C H3C O C H2C O O EtC H3C H2C H2C O O Et 对比 COCH2CH2COOH CH2CH2CH2COOH HCl Hg-Zn 羧

13、基不被还原 C H H3CH2CH2CH2C H3COCHC PhCCCOCH3 PhHCC H CH2CH3 HCl Hg-Zn HCl Hg-Zn ,-不 饱 和 醛 酮 同 时 被 还 原 可还原双键，包括非羰基双键；炔键还原为烯键可还原双键，包括非羰基双键；炔键还原为烯键 2 黄鸣龙还原（碱性条件下还原）黄鸣龙还原（碱性条件下还原） R C R O H2NNH2 R CH2 R + B + N2 R C R NNH2 TEG or DEG(三甘醇、二甘醇） 120（蒸出H2O) R CH2 R 200 KOH 6590% N H O N H NH2NH2/KOH 85% OC CH2

14、4COOH CH2 4COOH H2C CH2 4 COOH(K) CH2 4 COOH(K) NH2NH2/KOH O AcO OH AcO H2NNH2/KOH O Br H H Br H2NNH2/KOH C O O 的 位 有 离 去 基 团 -X,-OH,消 除 反 应 后 得 不 饱 和 化 合 物 二二 还原成醇的反应还原成醇的反应 RCR O RC H R OH H R C R O +AlH4 R C R O H-AlH3 R C R OAlH3 H R C R OH H H2O 1 金属复氢化合物还原剂金属复氢化合物还原剂 LiAlH4 KBH4 (1)LiAlH4为还原剂

15、为还原剂 CCCX特点：还原能力强,除外，都被还原，选择性弱， 稳定性差，遇水、醇，-SH化合物分解,所以用无水醚为试剂 CHO CH2OH LiAlH4 Et2O O C O C H C H C OH OH LiAlH4 Et2O CH CH CHO LiAlH4 Et2O,-10 CH CH CH2OH CH2CH2CH2OH 1/4 过量LiAlH4 Et2O,25 （ 2）KBH4 NaBH4 LiBH4 机 理 :CO HB H H H CH OB机理与用LiAlH4相同 特点： RCR O H 活性较LiAlH4差,一般只能还原 但选择性好 使 用 条 件 : 在 H2O、 ROH

16、中 使 用 ， 与 LiAlH4正 相 反 例 CHO NO2 CH2OH NO2 NaBH4 CH3OH O COOEt OH COOEt NaBH4 H2O酯羰基不被还原（LiAlH4能还原酯羰基） O O OH O 1/4当 量 NaBH4 EtOH 饱 和 醛 酮 的 活 性 大 于 ,-不 饱 和 醛 酮 2 异丙醇铝为还原剂异丙醇铝为还原剂（Meerwein-Ponndorf-Verley） 米尔魏因米尔魏因-庞多夫庞多夫-韦莱韦莱 RCHO+CH3CH2OH RCH2OH+CH3CHO (i-PrO)3Al oppenauer 特点： 可 逆 反 应 ， 增 加 异 丙 醇 铝

17、的 用 量 ， 收 率 提 高 醛用（EtO） 3Al; 酮用（i-PrO）3Al 反 应 有 选 择 性 ， 还 原 -CHO,or C O 影响反应的因素： 1.本反应为可逆反应：增大还原剂量及蒸去丙酮，有 利反应，(酮：醇铝不小于1:3) 2.加入一定量AlCl3，提高反应速度和收率 3.1,3-二酮，b-酮醇等易烯醇化的羰基化合物，或含 有酚性羟基，羧基等酸性基团的羰基化合物，其羟 基或羧基易与异丙醇铝成铝盐，抑制反应，一般不 采用本法还原。 4.异丙醇铝具碱性，可催化某些活性亚甲基或a-活性 氢的羰基化合物发生分子间的缩合副反应。 O2NCC H O CH2OH NHAc O2NC

18、H C OH CH2OH NHAc （i-PrO）3Al i-PrOH 氯霉素 PhC H C H CHO PhC H C H CH2OH Al(OEt)3 EtOH 还原有选择性 三三 羰基化合物的双分子还原偶联反应羰基化合物的双分子还原偶联反应 2 C6H5CHO (CH3)3SiCl/Mg C6H5CHCHC6H5 OSi(CH3)3 OSi(CH3)3 H2O C6H5CHCHC6H5 OH OH 2 C6H5CHO TiCl4-Zn/THF C6H5CHCHC6H5 OH OH 第三节第三节 羧酸及其衍生物的还原羧酸及其衍生物的还原 一一 酰氯的还原酰氯的还原 1 Rosenmund

19、罗森蒙德反应：罗森蒙德反应：催化氢化选择性还原得到醛的反应催化氢化选择性还原得到醛的反应 酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛：酰氯用受过硫喹啉毒化的钯催化剂进行催化还原，生成相应的醛： RCCl O RCH O H2/Pd-BaSO4 喹啉-硫/二甲苯 NO2 ClOC NO2 CHO H2/Pd-BaSO4 喹啉-硫/二甲苯 PhHCC H COClPhHCC H CHO H2/Pd-BaSO4 喹啉-硫/二甲苯 反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。反应物分子中存在硝基、卤素、酯基等基团时，不受影响。 2 金属复氢化合物为还原剂金属复氢化合物为还原剂 C

20、C KBH4 NaBH4 (COOH ，COOEt， ， 不 受 影 响 ) 多 用 在 长 链 脂 肪 族 物 质 的 还 原 n-C15H31COCln-C15H31CHO NaBH4 OO LiAlHOC(CH3)33/Glyme(乙二醇二甲醚)多用在芳香族酰氯的还原 COCl O2N NO2 CHO O2N NO2 LiAlHOC(CH3)33 Glyme N COCl N CHO LiAlHOC(CH3)33 Glyme 二二 酯及酰胺的还原酯及酰胺的还原 1 酯还原成醇酯还原成醇 金属复氢化合物为还原剂金属复氢化合物为还原剂 RC OR O RC H OR OAlH3 RC H O

21、 RC H H OAlH3 (a)LiAiH4 + LiAiH4 -AlH3(OR) LiAiH4 H2O RCH2OH 酯:LiAiH4=1:0.5 3LiAiH4+AlCl33LiCl+4AlH3(铝 烷 )还 原 能 力 比 LiAiH4弱 LiAiH4/AlCl3=3:1还 原 ,-不 饱 和 键 、 酯 Ph-CH=CH-COOEtPh-CH=CH-CH2OH LiAiH4/AlCl3=3:1 Et2O (b) COOEt NO2 CH2OH NO2 (KBH4 or NaBH4)/AlCl3 (1:1) (c) NaBH4+AlCl3NaBH3Cl+AlHCl2 比NaBH4还原能

22、力强 NaBH4/AlCl3 (CH2CH2OCH3)2O DEG NaBH4酰基苯胺酰基苯胺 NaBH4/RCONHC6H5 CH2OHNC COOEtNC 甲基吡啶 2 还原成醛还原成醛 AlH(i-C4H9)2 CHO COOC4H9 LiAlH2(OC2H5)2 CON(CH3)2ClCHOCl 3 酯的双分子还原偶联反应酯的双分子还原偶联反应 COOCH3 COOCH3 H3CO H3CO HO H O 2) H3O+ 1) Na/Liq. NH3/Et2O 4 酰胺还原成胺酰胺还原成胺 （1）LiAlH4为还原剂为还原剂 CON(CH3)2CH2N CH3 CH3 LiAlH4 N

23、 O N O LiAlH4 Et2O B2H6/THF C O N(CH3)2O2N H2 C N(CH3)2 O2N 1 还原成胺还原成胺 催化氢化催化氢化 H2/Pt Ni Pd NC COOCH3 H2NH2C COOCH3 C12H25CN C13H27NH2 H2/RNi Ac2O/AcONa H2/RNi CH3OH/NH3 三三 腈的还原腈的还原 LiAlH4为还原剂为还原剂 RCN:LiAlH4=1:0.5 BH3为还原剂为还原剂 NO2 CN NO2 CH2NH2 BH3 THF R CN LiAlH4 H2O RCH2NH2 N H CH2CN N H CH2CH2NH2

24、LiAlH4/Et2O H2O 四四 羧酸及酸酐的还原羧酸及酸酐的还原 C CH3 H3C CH3 COOH LiAlH4 C CH3 H3C CH3 CH2OH O O O LiAlH4 CH2OH CH2OH COOHO2N NaBH4/AlCl3 CH2OHO2N CH3(CH2)4COOH BH3/THF CH3(CH2)4CH2OH 第四节第四节 含氮化合物的还原含氮化合物的还原 一一 硝基的还原硝基的还原 1 活泼金属为还原剂活泼金属为还原剂 铁为还原剂铁为还原剂 铁为电子供体铁为电子供体,(酸性条件酸性条件)-NH2-NO2 特 点 :只 还 原 -NO2选 择 性 高 ,还 原

25、 能 力 强 O2NC H C H C O NH2 H2NC H C H C O NH2 Fe/NH4Cl COOEt NO2 COOEt NH2 Fe/HOAc EtOH+H2O Zn、Sn为还原剂为还原剂 OH O2N BrBr OH NH2 Br Br H3C C H3C C NO2 COOH H3C C H3C C NH2 COOH H2NCNHNO2 NH H2NCNHNH2 NH Sn HCl Zn/HOAc Zn/HOAc 2 含硫化合物的还原剂含硫化合物的还原剂 (1)硫化物硫化物 Na2S Na2S2 (NH4)2S NaHS NO2 NO2 NH2 NO2 Na2S Na2

26、S NO2 CH3CH3 NH2 位阻小位阻小 先被还原先被还原 -OH,RO-邻位邻位 硝基先被还原硝基先被还原 (2)含氧的硫化物含氧的硫化物 连二亚硫酸钠连二亚硫酸钠(Na2S2O4)在在OH条件下条件下 HN N H O O NO2 COONa HN N H O O NH2 COONa Na2S2O4/H2O 3 催化氢化还原 O2NOC2H5 Raney Ni, H2 6kg/cm2, 130140 H2NOC2H5 96% 非那西丁非那西丁 NO2 Pt-C/CHCl3 NH OH H2SO4 NH2HO 4 金属氢化物还原 第五节第五节 氢解反应氢解反应 一一 脱卤氢解（脱卤氢解（C-I C-Br C-Cl C-F） (a) 催化氢化催化氢