胰岛素及口服降血糖药

1、 教学目的 1 1、掌握胰岛素的作用、临床应用、不良反、掌握胰岛素的作用、临床应用、不良反 应及防治。应及防治。 2 2、熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用、熟悉磺酰脲类的作用、作用机制、应用 与不良反应。与不良反应。 3 3、了解其他类降血糖药的作用及应用。、了解其他类降血糖药的作用及应用。 由于由于胰岛素分泌胰岛素分泌绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋绝对或相对不足，引起糖、脂肪、蛋 白质代谢紊乱，特别以白质代谢紊乱，特别以糖代谢紊乱糖代谢紊乱为特征的代谢性内分泌为特征的代谢性内分泌 疾病。疾病。 随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变随病情的发展并发一系列心、肾、眼底的微血管病变

2、和神经病变、感染及结核等。和神经病变、感染及结核等。 v临床特征临床特征 糖耐量降低，高血糖，糖尿等，表现为糖耐量降低，高血糖，糖尿等，表现为多食、多饮、多食、多饮、 多尿、消瘦多尿、消瘦等，即等，即“三多一少三多一少”症状症状 。 糖尿病糖尿病 型糖尿病型糖尿病 型糖尿型糖尿 病病 胰岛胰岛B B细胞发生细细胞发生细 胞介导的自身免疫性损胞介导的自身免疫性损 伤而引起伤而引起胰岛素绝胰岛素绝 对缺乏。对缺乏。 与遗传因素有关，胰与遗传因素有关，胰 岛素抵抗和胰岛素分泌缺岛素抵抗和胰岛素分泌缺 陷陷胰岛素相对缺乏。胰岛素相对缺乏。 胰岛素依赖型胰岛素依赖型IDDMIDDM非胰岛素依赖型非胰岛素

3、依赖型NIDDMNIDDM 分分 型型 胰岛素为酸性蛋白质，胰腺细胞分泌。 临床制剂：牛、猪胰腺提取。 人工合成：利用大肠杆菌经重组DNA技术。 第一节 胰岛素（insulin） 胰岛素由A、B两个肽链组成。人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基 酸，共共2626种种5151个氨基酸个氨基酸组成。 Thr 1958年12月底，研究项目正式启动后，中国科学院生物化学研究所与中国科 学院有机化学研究所、北京大学化学系有机教研室合作。大兵团作战 1965年9月17日，经过6年多的艰苦工作，第一次用人工方法合成了一种具有 生物活力的蛋白质结晶牛胰岛素。

4、1966年12月27日，是毛泽东73岁生日的第二天，人民日报发表了一篇社 论，宣布“我国在世界上第一次人工合成结晶胰岛素”。 瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会化学组主席、教授蒂塞刘斯对人工合成 胰岛素给予很高的评价：“你们可以从教科书中知道怎么造原子弹，但是你 们绝不可能从教科书中学会人工合成胰岛素。”言下之意，人工合成胰岛素 是一项独创性的科学研究成果。 基于种种原因，人工合成胰岛素被大家认为是中国人获得诺贝尔奖的最好机 会之一。 人工合成胰岛素合成胰岛素为何无缘诺奖：研究方法无创新 v口服无效。口服无效。ihih，普通胰岛素可，普通胰岛素可iviv。 v T T1/2 1/2 9-10mi

5、n 9-10min，作用可持续数小时。，作用可持续数小时。 v为延长时间，用为延长时间，用碱性蛋白与之结合碱性蛋白与之结合，再用，再用 少量少量锌锌使之稳定，注射后使之稳定，注射后沉淀沉淀缓慢释缓慢释 放吸收。放吸收。 体内过程：体内过程： 常用胰岛素制剂作用比较常用胰岛素制剂作用比较 1 1、糖代谢：、糖代谢：降血糖（正常、糖尿病人）降血糖（正常、糖尿病人） 血糖去路血糖去路：促糖原合成，促糖原合成，加速全身组织对葡加速全身组织对葡 萄糖的摄取和利用萄糖的摄取和利用；促氧化和无；促氧化和无 氧酵解；氧酵解； 血糖来源血糖来源：抑制糖原异生、分解。抑制糖原异生、分解。 食物食物 氧化分解氧化分

6、解 肝糖原肝糖原 糖原合成糖原合成 糖异生糖异生 转变成脂肪、转变成脂肪、 氨基酸氨基酸 v胰岛素缺乏时胰岛素缺乏时 引起血糖升高，如超过肾糖阈（引起血糖升高，如超过肾糖阈（160mg%160mg%），）， 从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加，发生胰岛素 依赖性糖尿病。依赖性糖尿病。 糖代 谢 肾糖阈 v是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血是肾脏的排糖阈，即出现尿糖时的最低血 糖值，正常人血糖超过糖值，正常人血糖超过8.9-10.0mmol/L8.9-10.0mmol/L (160-180mg/dl)(160-180mg/dl)时，尿中既可检出葡萄糖，时，

7、尿中既可检出葡萄糖， 这一血糖水平称为肾糖阈值；这一血糖水平称为肾糖阈值； v如血糖很高而尿糖阴性，称如血糖很高而尿糖阴性，称肾糖阈增高肾糖阈增高； v如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称如血糖正常或稍高而尿糖阳性，称肾糖阈肾糖阈 降低。降低。 2 2、脂肪代谢：、脂肪代谢： 促进脂肪合成，抑制分解，促进脂肪合成，抑制分解，游离脂游离脂 肪酸和酮体生成。肪酸和酮体生成。 3 3、蛋白质代谢：、蛋白质代谢： 促进蛋白质合成，抑制分解。促进蛋白质合成，抑制分解。 4 4、K K+ +转运转运 促进促进K K+ +内流，降低血钾。内流，降低血钾。 作用机制： 1 1、糖尿病、糖尿病 各型糖尿病均有效各型糖

8、尿病均有效 1 1）I I型糖尿病型糖尿病 2 2）IIII型糖尿病型糖尿病 经饮食控制和口服降血糖药经饮食控制和口服降血糖药 不能控制的。不能控制的。 3 3）糖尿病发生糖尿病发生酮症酸中毒酮症酸中毒或或糖尿病昏迷糖尿病昏迷时。时。 4 4）合并重度感染、高热、妊娠及大手术。合并重度感染、高热、妊娠及大手术。 临床应用：临床应用： 酮症酸中毒 v当患者胰岛素严重缺乏时，糖代谢紊乱急剧 加重，这时，机体不能利用葡萄糖，只好动 用脂肪供能，而脂肪燃烧不完全，因而出现 继发性脂肪代谢严重紊乱：当脂肪分解加速， 酮体生成增多，超过了组织所能利用的程度 时，酮体在体内积聚使血酮超过2mg%，即 出现酮

9、血症。 2 2、其他、其他 1 1）高血钾症）高血钾症 胰岛素与葡萄糖同用促进胰岛素与葡萄糖同用促进K K+ +内流。内流。 2 2）纠正细胞内缺钾）纠正细胞内缺钾 合用合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾葡萄糖、胰岛素和氯化钾( (GIKGIK极化极化 液液) )治疗心梗早期。治疗心梗早期。 1 1、低血糖：、低血糖： 原因：原因：胰岛素过量或未按时进食。胰岛素过量或未按时进食。 表现：表现：饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、 震颤、情绪不稳等；震颤、情绪不稳等； 严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、 昏迷甚至死亡。昏迷甚至死亡。

10、防治：防治：轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注 高渗（高渗（50%50%）葡萄糖。）葡萄糖。 不良反应：不良反应： 2 2、过敏反应：、过敏反应：牛胰岛素发生率较高。牛胰岛素发生率较高。 症状：症状：荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过 敏性休克。敏性休克。 原因：原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性； 胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性； 预防与治疗：预防与治疗： H1H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；受体阻断剂和糖皮质激素治疗； 用人胰岛素和提高制剂纯

11、度来预防反应。用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。 3 3、胰岛素耐受：、胰岛素耐受：急性耐受；急性耐受； 慢性耐受。慢性耐受。 急性耐受急性耐受 机体处于应激状态（创伤、机体处于应激状态（创伤、 感染、情绪激感染、情绪激 动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。动等）所致。办法是消除诱因并加大用量。 慢性耐受慢性耐受 产生了抗受体的抗体产生了抗受体的抗体 受体数目减少受体数目减少 靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。 附：胰岛素抵抗 指在较高的胰岛素浓度下，胰岛素执行其生 物作用的能力下降。 胰岛素抵抗经常伴随着较多的其它异常，包 括肥胖、高血压、高血脂及高尿酸血症，此

12、外胰 岛素抵抗还多伴随着久坐的生活方式。 分子生物学上的异常可致胰岛素抵抗 胰岛素受体表达的降低； 信号传导途径的异常； 胰岛素受体基因的突变少见) 4 4皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮 下脂肪萎缩等下脂肪萎缩等 应有计划地更换注射部位。应有计划地更换注射部位。 第二节第二节 口服降血糖药口服降血糖药 一、磺酰脲类一、磺酰脲类 二、双胍类二、双胍类 三、三、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 四、胰岛素增效剂四、胰岛素增效剂 口服药方便，但作用弱，起效慢，口服药方便，但作用弱，起效慢， 不能代替胰岛素不能代替胰岛素 用于轻、中度病人。用于轻、中度病人。 甲苯磺

13、丁脲甲苯磺丁脲 格列本脲格列本脲( (优降糖）优降糖） 第一代第一代 第二代第二代 一、磺酰脲类一、磺酰脲类 苯环上接一带芳香苯环上接一带芳香 环的碳酰胺环的碳酰胺 第一代第一代: : 甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲 氯磺丙脲氯磺丙脲 第二代第二代: : 格列本脲格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 第三代第三代: : 格列齐特格列齐特 副作用大副作用大, ,几乎不用几乎不用 作用增加数十倍作用增加数十倍, ,副作用少副作用少 能改变能改变血小板血小板功能功能 血糖下降血糖下降 肝对胰岛素消除减慢肝对胰岛素消除减慢胰岛素与靶组织结合能力胰岛素与靶组织结合能力 刺激胰岛刺激胰岛B B细胞分泌细胞分泌 药理作用及机制

14、药理作用及机制 降血糖降血糖 药理作用及机制 1 1）刺激胰岛）刺激胰岛B B细胞释放胰岛素；细胞释放胰岛素； 2 2）增强胰岛的作用；）增强胰岛的作用； 3) 3) 减少胰高血糖素的分泌。减少胰高血糖素的分泌。 对水排泄的影响对水排泄的影响 氯磺丙脲有氯磺丙脲有抗利尿抗利尿作用，是由于促进作用，是由于促进ADHADH分泌分泌 和增强其作用的结果和增强其作用的结果 格列本脲有格列本脲有轻微利尿轻微利尿作用作用 对凝血功能的影响对凝血功能的影响 使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成使血小板粘附力减弱，刺激纤溶酶原的合成 临床应用临床应用 1 1、IIII型轻、中度病人型轻、中度病人 胰岛功能尚

15、存且单用饮食控制无效者胰岛功能尚存且单用饮食控制无效者 近期有效率近期有效率70-80%70-80%（丧失胰岛分泌功能无效）（丧失胰岛分泌功能无效） 2 2、尿崩症：只用氯磺丙脲尿崩症：只用氯磺丙脲 3 3、对胰岛素有耐受的病人，减少胰岛素用量、对胰岛素有耐受的病人，减少胰岛素用量 不良反应：不良反应：发生率较高发生率较高 u 常见常见 胃肠道反应：恶心、腹痛、腹泻胃肠道反应：恶心、腹痛、腹泻 过敏反应：皮疹过敏反应：皮疹 u 严重严重 持久性低血糖：持久性低血糖：主要氯磺丙脲主要氯磺丙脲 u 少见少见 药物过量引起药物过量引起肝损坏、粒细胞减少肝损坏、粒细胞减少 甲福明甲福明( (二甲双胍，

16、二甲双胍，降糖片降糖片) ) 苯乙福明苯乙福明( (苯乙双胍，降糖灵苯乙双胍，降糖灵) ) 药理作用：药理作用：对无论有无胰岛对无论有无胰岛B B细胞功能的糖尿病人均细胞功能的糖尿病人均 有降糖作用，有降糖作用，对正常人则无。对正常人则无。 机制：机制：抑制肠壁细胞吸收葡萄糖抑制肠壁细胞吸收葡萄糖 促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖促进骨骼肌和脂肪等周围组织摄取葡萄糖 抑制胰高血糖素释放抑制胰高血糖素释放 二、双胍类二、双胍类 临床应用临床应用: : 轻症轻症型糖尿病型糖尿病，尤适用肥胖及饮食控制无效者尤适用肥胖及饮食控制无效者 与磺酰脲类合用于与磺酰脲类合用于中、重度病人中、重度病人 动脉

17、粥样硬化：二甲双胍，降低动脉粥样硬化：二甲双胍，降低LDLLDL、VLDLVLDL水平水平 不良反应：不良反应： 1 1）乳酸血症：）乳酸血症：苯乙福明发生率苯乙福明发生率50%50% 由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。由于增加糖的无氧酵解，使乳酸产生增多。 2 2）消化道反应）消化道反应 罗格列酮罗格列酮 环格列酮环格列酮 吡格列酮吡格列酮 恩格列酮恩格列酮 作用：作用：增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性 应用：应用：其他降血糖药疗效不佳的其他降血糖药疗效不佳的IIII型患者型患者 安全性和耐受性较好，低血糖发生率安全性和耐受性较好，低血糖发生率 三、胰

18、岛素增敏药三、胰岛素增敏药 阿卡波糖（拜糖平）阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖伏格列波糖 餐前服用降低餐后血糖餐前服用降低餐后血糖 在小肠中竞争性抑制在小肠中竞争性抑制-葡萄糖苷酶葡萄糖苷酶，减少碳水化合物，减少碳水化合物 分解和吸收。分解和吸收。 l 不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖不刺激胰岛素分泌，不产生低血糖 四、四、-葡萄糖苷酶抑制葡萄糖苷酶抑制 药药 临床应用 降低餐后血糖，单用或合用治疗各型糖尿病 进食第一口食物后服用，限制单糖摄入 不良反应 细菌酵解产气增加，产生多气、腹痛、 腹泻等。 其他类 瑞格列奈（ repalinide) l 促胰岛素分泌药，可以模仿胰岛素的生理性分泌 l 与磺酰脲类机制相同 l 用于II型糖尿病