血液系统疾病-淋巴瘤（经典实用）

1、血液系统疾病-淋巴瘤 第七篇 血液系统疾病 淋巴瘤 学时数：学时数：1 1学时学时 血液系统疾病-淋巴瘤 讲授目的和要求 1.掌握霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤的典型 淋巴结病理学特征，组织学分型，临床表现， 诊断依据，临床分期 2.熟悉淋巴瘤的治疗原则 血液系统疾病-淋巴瘤 讲授主要内容 概述 病因和发病机制 病理 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗 血液系统疾病-淋巴瘤 n一种起源于淋巴结或其他淋巴组织的恶性肿瘤 n以实体瘤的形式生长于淋巴组织丰富的组织器官 中，最易受累及的部位有淋巴结、扁桃体、脾及 骨髓 n主要表现为无痛性的淋巴结肿大，可伴发热、消 瘦、盗汗及瘙痒等全身症状

2、n淋巴瘤是一组高度异质性的疾病, 不同亚型的淋 巴瘤其临床表现、病理类型、对治疗的反应和预 后有很大的差异 概 述 血液系统疾病-淋巴瘤 淋巴瘤的病因与发病机制至今尚未清楚,与下 列因素有密切关系 n感染因素：病毒感染如EBV、HTLV、HIV 细菌感染如幽门螺旋杆菌 n免疫因素: 宿主的免疫功能与淋巴瘤的发病也有 较高程度的相关性 n理化因素 n环境污染 病因和发病机制 血液系统疾病-淋巴瘤 n淋巴瘤从组织病理学上主要分为霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma, HL)和非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphoma, NHL)两大类 n比较两类淋巴瘤的细胞学来源,病变

3、部位,临床表 现,染色体易位和治愈的可能性等,提示HL和 NHL是两类不同的肿瘤 病 理 血液系统疾病-淋巴瘤 Hodgkin Lymphoma Non Hodgkin Lymphoma (NHL) HDNHL 血液系统疾病-淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤 n 基本病理特征是在多形性炎症浸润性背景中找到 里-斯细胞(Reed-Sternberg) n HL是一种独特的淋巴瘤类型，其瘤细胞的成分复 杂,多呈肉芽肿改变,目前采用Rye会议方法分型 血液系统疾病-淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤分型（NCCN，2006年） 经典型霍奇金淋巴瘤 淋巴细胞为主型 结节硬化型 混合细胞型 淋巴细胞消减型 结节状淋巴细胞为主型霍

4、奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 经典型霍奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 NHL的命名和分类极不一致。目前认为， 淋巴细胞和组织细胞在组织发生、细胞形态以 及功能上均有不同，淋巴细胞中的B和T细胞也 是两类不同功能的细胞，加上NHL的明显异质 性，使分类复杂多变。目前以免疫学和形态学 为基础，将免疫组化、细胞遗传和基因检测等 新技术应用于分型中 非霍奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 RapportKielIWFREALWHO 形态学+ 表型+ 临床+ 细胞遗传学+ 基因组学 血液系统疾病-淋巴瘤 WHO的2001年新分类 B细胞淋巴瘤 前B细胞肿瘤 前B淋巴母细胞性白血病淋巴瘤（B-ALL）

5、 成熟（外周）B细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞性白血病小淋巴细胞性淋巴瘤（B-CLL/SLL） 前淋巴细胞性白血病（B-PLL） 淋巴浆细胞性淋巴瘤（LPL） 脾边缘区B细胞淋巴瘤，绒毛状淋巴细胞（SMZL） 毛细胞白血病（HCL） 浆细胞骨髓瘤浆细胞瘤（PCM/PCL） MALT型结外边缘区B细胞淋巴瘤（MALT-MZL） 淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤，单核样B细胞淋巴瘤（MZL） 滤泡性淋巴瘤（FL）(分级I、II、III) 套细胞淋巴瘤 (MCL) 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBLC） 变型：中心母细胞性、免疫母细胞、富于T细胞和组织型、 淋巴瘤样肉芽肿型、间变性大B细胞型、浆母细胞型 亚型：纵隔(

6、胸腺)、血管内、原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤（BL） 血液系统疾病-淋巴瘤 T细胞淋巴瘤 前T细胞肿瘤 前T淋巴母细胞淋巴瘤白血病（T-LBL/ALL） 成熟T细胞和NK细胞肿瘤 慢性前淋巴细胞性白血病（T-PLL） 颗粒淋巴细胞性白血病（T-LGL） 侵袭性NK细胞白血病（ANKCL） 成人T细胞淋巴瘤白血病（ATCL/L） （SMZL） 结外NKT细胞淋巴瘤，鼻型（NK/TCL） 肠病型T细胞淋巴瘤（ITCL） 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 覃样肉芽肿Sezary综合征 间变性大细胞淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性皮肤型 外周T细胞淋巴瘤，无其他特征（PTCL） 血

7、管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（AITCL） 间变性大细胞性淋巴瘤（ALCL），T和裸细胞，原发性全身型 血液系统疾病-淋巴瘤 WHO的2000年分类 结合侵袭程度，能更好地理解分类 B细胞肿瘤 T和NK细胞肿瘤 惰性淋巴瘤 B-CLL/小淋巴细胞淋巴瘤 覃样霉菌病SS 淋巴浆细胞性淋巴瘤 成人T细胞白血病(慢性) 滤泡性淋巴瘤(I，II级) T细胞颗粒淋巴细胞白血病 MALT型结外边缘区细胞淋巴瘤 毛细胞白血病 侵袭性淋巴瘤 B细胞前淋巴细胞白血病 外周T细胞淋巴瘤，非特殊型 滤泡性淋巴瘤(III级) 血管免疫母细胞性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 肠道T细胞淋巴瘤 弥漫性大B细胞型淋巴瘤 结外NK/T细胞

8、淋巴瘤，鼻型 浆细胞瘤骨髓瘤 间变性大细胞淋巴瘤 (T，裸细胞) 肠病型T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 成人T细胞白血病(急性) 高度侵袭性淋巴瘤 前B淋巴母细胞性 前T淋巴母细胞性 伯基特淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 组织学分类 国际淋巴瘤分类研究组：对1403例分类研究 nDLBCL 31% n滤泡性 22% n小淋巴细胞（CLL型） 6% n套细胞型 6% n周围T细胞 6% n边缘区B细胞MALT型 5% n余下各亚型均 2% 血液系统疾病-淋巴瘤 NHL生存率分组 Chan JKC, Hematological Oncol, 2001;19:129-150 边缘带B细胞淋巴瘤

9、 滤泡淋巴瘤 大细胞间变性淋巴瘤 总生存率约75% 淋巴浆细胞淋巴瘤 B-CLL/SLL 结内边缘带淋巴瘤 总生存率约55% 弥漫性大B细胞淋巴瘤 Burkitt淋巴瘤 Burkitt样淋巴瘤 总生存率约45% 套细胞淋巴瘤 T淋巴母细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤 总生存率30% 血液系统疾病-淋巴瘤 主要惰性NHL种类 n滤泡型淋巴瘤 （ FL ） n小细胞淋巴瘤（ SLL ） n淋巴结边缘带淋巴瘤（ MZL ） n结外边缘带淋巴瘤 （ MALT ） n脾边缘带淋巴瘤 (SMZL) n淋巴浆细胞样淋巴瘤 （ LPL） 血液系统疾病-淋巴瘤 n套细胞淋巴瘤 ：中年人多见，诊断时已处于晚 期，可出

10、现结外病变包括多灶性肠黏膜下结节 n边缘带淋巴瘤：中年人多见，不少患者有自身免 疫性疾病，如桥本氏甲状腺炎，Sjogren综合征， 幽门螺杆菌性胃炎累及黏膜相关淋巴组织者称 MALT淋巴瘤，可转化为弥漫性大B细胞淋巴瘤 其他淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 尽管近年来，对淋巴瘤的分类（型）进行 了不断探索，提出了一些新的分型，但是这些分 类仍然很繁杂。目前较普遍的作法：仍以工作分 型为基础，参考上述分类，再通过系列单抗的免 疫组化染色及染色体检查了解免疫表型与细胞遗 传特性等。以便深入了解本病的本质特征，为以 后选择治疗方案，判断预后提供依据 血液系统疾病-淋巴瘤 图: 淋巴结活检组织学表现为中等

11、大小和大的淋巴瘤细胞 的弥漫侵犯,正常的淋巴结结构消失( HE染色,100倍; 右下角插图为高倍镜视野400倍) 血液系统疾病-淋巴瘤 淋巴结肿大 无痛性颈部和锁骨上淋巴结肿大常为首发 症状。其中颈淋巴结肿大占大多数，左侧多于右 侧，其次为腋下淋巴结肿大 邻近器官压迫 如纵隔淋巴结肿大压迫上腔静脉时，引起 上腔静脉压迫综合征，压迫食管和气管可引起吞 咽困难和呼吸困难。腹腔淋巴结肿大挤压胃肠道 可引起肠梗阻，压迫输尿管可引起肾盂积水，甚 至产生尿毒症 临床表现 血液系统疾病-淋巴瘤 图: 红圈示颈部淋巴结肿大 血液系统疾病-淋巴瘤 图: 胸部CT扫描显示为纵隔淋巴结肿大 血液系统疾病-淋巴瘤 n

12、全身症状 有些病例以不明原因持续或周期性发热为主 要起病症状 盗汗、体重减轻、皮肤瘙痒和乏力多见于HD 患者 血液系统疾病-淋巴瘤 About 27% of cases of lymphoma present fever at diagnosis. The fever pattern may be irregular and could be both low and high grade. Rarely, a cyclic pattern of high fever for 1 or 2 weeks alternating with afebrile periods of similar d

13、uration is seen and called pel-Ebstein fever 血液系统疾病-淋巴瘤 n结外病变 肝脾肿大，胃肠道病变，胸腔内病变， 皮肤损害 图:箭头所示为皮肤T 淋巴细胞性淋巴瘤,表 现为皮脂膜炎样皮损 血液系统疾病-淋巴瘤 n其他 骨骼、神经系统、泌尿生殖系统病变以及 骨髓浸润、胸腺、乳腺和甲状腺等 血液系统疾病-淋巴瘤 血液和骨髓象： 大多无特异性，如骨髓象中发现R-S 细胞对诊断有帮助 其他化验： ESR NAP LDH 实验室检查 霍奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 血液和骨髓象： 白细胞多正常，伴有淋巴细胞绝对和相对增多， 约20%NHL患者在晚期并发急

14、性淋巴细胞白血病 细胞遗传学及分子生物学检查: 染色体异常: 染色体研究发现恶性淋巴瘤存在 各种细胞遗传学的异常，如t(8;14),t(14;18)等。 分子生物学检查bcl-2或T细胞受体的基因重排等 非霍奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 对慢性、无痛性淋巴结肿大者要考虑淋巴瘤的 可能。主要依靠临床表现、影像检查及病理学 检查 详细的病史及细致的体格检查为诊断提供线索 和病情发展情况；X线和B超检查可了解肺部、 纵膈及腹部等深部淋巴结病变；病理学检查证 实或明确诊断 病理学诊断：淋巴结穿刺与活检 诊断标准 血液系统疾病-淋巴瘤 分 期 n仅仅确诊HL及类型是不全面的，还必须确定病变 累及的部

15、位及范围，以便制定合理的治疗方案。 HL的分期能很好的反映病变的程度及范围 nNHL的临床分期一直参考HL国际分期原则，但由 于NHL恶性程度很不均一，临床差别很大，所以 治疗方案和判断预后多依赖病理分型和免疫分型 等生物学特性 血液系统疾病-淋巴瘤 分期标准采用Ann Arbor分期 血液系统疾病-淋巴瘤 n淋巴结炎 n颈部淋巴结结核 n肿瘤转移性淋巴结肿大 n发热为主的淋巴瘤：应与结核、肺真菌 病、败血症、感染性心内膜炎，风湿热 及结缔组织病等鉴别 鉴别诊断 血液系统疾病-淋巴瘤 近年已有近70%霍奇金淋巴瘤患者获 得长期生存。其治疗成功主要归功于准确 的分期，以及掌握了本病的播散方式和放

16、、 化疗选择。通常来说，霍奇金淋巴瘤早期 推荐局部放疗，而晚期应当与化疗联用或 单用化疗 治 疗 霍奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 HD的治疗原则： A期或IIA期：首选放疗(作次全淋巴结照射) IB期、IIB期：首选全淋巴结照射 IIIA1期： 全淋巴结照射(TNI) IIIA2期： MOPP 2+TNI+MOP 2 以后酌情进行放射治疗。 IIIB期： MOPP 3+TNI+MOP 3 IVA、B期： MOPP6+局部照射+MOP(24) 血液系统疾病-淋巴瘤 n直线加速器 n剂量：根治剂量45Gy/46周 预防剂量40Gy/45周 n放疗野：斗蓬野，锄形野，盆腔野 次全淋巴结照射，全淋

17、巴结照射 韦氏环野 注意事项：斗蓬野时应对喉,肱骨头,肺和脊髓进行保护儿童 患者处于发育期,为防止放疗引起的发育障碍， 放疗剂量应适当减低，照射野不宜太大。且要 特别注意保护肺肾等重要器官 HL的放疗 血液系统疾病-淋巴瘤 n主要适用于IB，IIB，IIIA，IIIB，IV期及纵 隔大肿块的病例。目前MOPP方案已成为治疗HL 最广泛应用的方案 nMOPP方案 (28天重复疗程) M：氮芥 6 mg/m2 iv d1,d8 O：长春新硷 1.4 mg/m2 iv d1,d8 P：甲基苄肼 100 mg/m2 po d1d14 P：泼尼松 40 mg/m2 po d1d14 HL的化疗 血液系统

18、疾病-淋巴瘤 约有半数以上病例经适当的治疗可达到理 想效果。所以应特别强调首次治疗的重要性。 目前仍以联合化疗为主的综合治疗，通常认为 放疗为化疗的辅助手段，而不是主要治疗方法， 仅用于局部病灶 非霍奇金淋巴瘤 血液系统疾病-淋巴瘤 根据病理组织类型选择不同的化疗方案 n低度恶性组：该组I及II期放疗后可无复发， 存活达10年。III及IV期患者中数生存时间也 可达10年。且部分患者有自发性肿瘤消退，故 主张尽可能推迟化疗，定期密切观察如病情进 展或发生并发症者，可给COP或CHOP方案治疗 NHLNHL治疗方案选择治疗方案选择 血液系统疾病-淋巴瘤 n中度恶性组：病理分期I期病人可单用放疗；

19、 II期以上采用以多柔比星（阿霉素，ADM）为 主的化疗方案，在全身症状控制后，给予肿瘤 所在区域的放疗 n高度恶性组：应以化疗为主，CHOP方案为中、 高度恶性NHL的标准治疗方案。淋巴母细胞性 淋巴瘤，采用白血病样治疗方案 血液系统疾病-淋巴瘤 n难治性和复发性淋巴瘤：通常是指用CHOP方案 或同类化疗方案治疗经2个以上疗程无效者， 原则上应联合化疗，必要时配以局部放疗尽量 减少肿瘤负荷，还可加用免疫调节剂以增强免 疫功能 血液系统疾病-淋巴瘤 nCHOP方案 环磷酰胺 750 mgm2，iv，d1 阿霉素 50 mgm2，iv，d1 长春新碱 l.4mgm2，iv，d1 泼尼松 100

20、mgm2，po d1d5 （每3周为一周期） NHLNHL治疗方案治疗方案 血液系统疾病-淋巴瘤 n m-BACOB方案（每3周为一周期） 博来霉素 4 mgm2, iv, d1 阿霉素 45 mgm2，iv，d1 环磷酰胺 600 mgm2，iv, d1 长春新碱 l mgm2，iv，d1 地塞米松 6 mgm2，po，d1d5 甲氨蝶呤 200 mgm2，iv，d8,d15 四氢叶酸 10 mgm2，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始 血液系统疾病-淋巴瘤 nMACOP-B方案 甲氨蝶呤 400 mgm2，iv，d8 四氢叶酸 15 mg，po，q6h6， 甲氨蝶呤注射后24h开始

21、 阿霉素 50 mgm2，iv，d1,d15 环磷酰胺 350 mgm2，iv，d1,d15 长春新碱 1.4 mgm2，iv，d8,d22 泼尼松 75 mg，po，共4周 博来霉素 10 mgm2，iv, d22 （每4周为一周期，共3个周期，或连续应用12周） 血液系统疾病-淋巴瘤 n干扰素及其他 生物治疗在NHL治疗中有一定地位， 最近资料表明中度恶性NHL在个疗程 CHOP化疗中如再加干扰素(IFN-2a)可 明显提高五年治愈率。近年来，应用人 源化单抗（如CD20,美罗华）治疗CD20阳 性的B细胞淋巴瘤取得了较好疗效 血液系统疾病-淋巴瘤 CHOP美罗华 用于初治的滤泡型淋巴瘤

22、HiddemannW,etal.Blood2003;102:104a(Abstract352) 11Excluded 13PD 12SD 12MR 7675PR 2117CR 9793ORR MabThera+CHOP(%) (n=201) CHOP（） （n=187) 血液系统疾病-淋巴瘤 CHOP 美罗华治疗初治FL的PFS比较 Years after end of induction MabThera + CHOP (137/147) CHOP (94/124) 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 0123 Proportion progr

23、ession-free Hiddemann W, et al. Blood 2003;102:104a (Abstract 352) p 0.05 血液系统疾病-淋巴瘤 现代化、放疗的进展虽可使部分恶性淋巴 瘤患者长期存活，但对复发或持续未达缓解的 患者长期生存改善不明显。随着造血干细胞移 植技术的发展，恶性淋巴瘤的治疗进入了一个 新的阶段。一般来说年龄60岁，一般状况尚 可，无重要脏器严重功能损害，无严重或未控 制的感染，无严重药敏史等，均可进行自身或 异基因造血干细胞移植 造血干细胞移植 血液系统疾病-淋巴瘤 P=0.004P=0.09P=0.001 49.055.070.0化疗组化疗组 76.081.096.0移植组移植