第三十二章肾上腺皮质激素类药物

1、第三十二章 肾上腺皮质激素类药物 学习目标 掌握：糖皮质激素的药理作用、临床应用、 不良反 应、应用注意事项及禁忌证。 熟悉：糖皮质激素的体内过程、用法及疗程； 熟悉 糖皮质激素的生理作用。 了解：糖皮质激素的抗炎机制；了解盐皮质 激素及 皮质激素抑制药。 概 述 肾上腺皮质激 素是肾上腺皮质所 分泌的激素的总称。 肾上腺分为两 部分：外周部分为 皮质，占大部分； 中心部分为髓质， 占小部分。 球状带：盐皮质激素(mineralocorticoids, MC) 束状带：糖皮质激素 (glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones) 肾上腺皮质 下丘脑 垂体

2、肾上腺 促皮质激素释放因子 促皮质激素盐皮质激素 糖皮质激素 性激素 肾上腺皮质激素分泌的调节 正常人皮质激素的分泌有昼夜节律性，午夜12时 血浓度最低，凌晨渐升高，上午810时最高，此节律 性变化受ACTH影响。 0108124162024t（h） CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL 【常用药物】 1.1.氢化可的松（hydrocortisone） 2.可的松(cortisone) 3.泼尼松(prednisone) 4.泼尼松龙(prednisolone) 5.甲泼尼松(methylprednisolone) 6.地塞米

3、松(dexamethasone) 7.倍他米松(betamethasone) 第一节 糖皮质激素类药物 【体内过程】 注射、口服均可吸收。 90%与血浆蛋白结合，其中约80%与皮质 激素运 载蛋白(transcortin , corticosteroid binding globulin, CBG)结合，10%与白蛋白结合。 在肝中分布最多，血浆其次，脑脊液再 次GC在 肝脏中代谢，代谢产物由尿中排出。 注意： CBG在肝合成，雌激素具促进作用肝、 肾病时CBG减少，游离型激素增多肝、肾功 能不全时，皮质激素药物的血浆t1/2可以延 长可的松与泼尼松需在肝转化为氢化可的 松和泼尼松龙方有活性，

4、严重肝病者宜用 氢化可的松或泼尼松龙。 苯巴比妥、苯妥英钠和利福平可加快 皮质激素分解。 【药理作用】 1.1.对物质代谢的影响 糖代谢：增加肝、肌糖原含量，升高血糖。 蛋白质代谢：加速其分解，抑制其合成。 脂质代谢：大剂量长期使用能使脂肪重新分布在 面部、上胸部、颈背部、腹部和臀部，形成 向心性肥胖，表现为“满月脸，水牛背”。 核酸代谢：GC对各种代谢的影响,主要是通过影 响敏感组织中的核酸代谢来实现的。 水和电解质代谢：较弱的保钠排钾作用。 2.2.允许作用 GC对有些组织细胞虽无直接活性，但 可给其他激素发挥作用创造有利条件，称 为允许作用(permissive action)。 例如：

5、GC可增强儿茶酚胺的血管收缩 作用和胰高血糖素的血糖升高作用等。 3.3.抗炎作用 强大、非特异性，抑制多种因素引起的 炎症反 应。急性期，减轻炎症的充血、渗出、水肿 反应， 缓解红、肿、热、痛等症状。 炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞 的增生 ，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。抑制 炎症体 征的同时，也降低机体防御功能。 4.4.免疫抑制与抗过敏作用 免疫抑制作用：干扰淋巴组织在抗原作 用下的分裂和增殖，减少淋巴细胞数量；阻 断致敏T淋巴细胞所诱发的单核细胞和巨噬 细胞的募集等。 抗过敏作用：能减少上述过敏介质的产 生，抑制因过敏介质所致的炎症反应，减轻 过敏性症状。 5.5.抗休克作用

6、扩张痉挛收缩的血管、兴奋心脏、加强心脏 收缩力；稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子 (MDF)的释放，MDF有抑制心肌收缩力、收缩内脏、 血管等作用。 抑制某些炎性因子的产生，减轻全身炎症反 应及组织损伤，使微循环血流动力学恢复正常； 提高机体对细菌内毒素的耐受力。 6.6.其他作用 （1）退热作用； （2）血液与造血系统： 刺激骨髓造血机能，使RBC、HB； 大剂量可增加血小板、纤维蛋白原浓度； 血中中性粒细胞，但其游走、吞噬、消化 及糖酵解等功能下降； 使淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细 胞和嗜酸性粒细胞明显减少。 （3）骨骼：抑制成骨细胞，骨胶原合成，胶原和 骨基质分解，促进钙由尿液排泄

7、及抑制蛋白 合成，长期大量用骨质疏松、压缩性骨折等。 （4）中枢神经系统：中枢兴奋性，小剂量可引起 欣快、激动、失眠等，偶可诱发精神失常； 降低大脑的电兴奋阈，促使癫痫发作。 （5）消化系统：胃酸、胃蛋白酶，促消化。胃黏 液分泌、上皮细胞的更新率胃黏膜保护 及修复能力。长期超生理量诱发或加重溃 疡。 【抗炎作用机制】 基本机制是基因效应。糖皮质激素 （GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体 （ glucocorticoids receptors，GR ）相 结合后影响了参与炎症的一些基因转录而 产生抗炎效应。 糖皮质激素受体（glucocorticoids receptors，GR）有GR、G

8、R两种亚型； GR活化后产生经典的激素效应，GR为 GR 拮抗体起作用； 中央两个锌指，为DNA结合区N端的功 能区与DNA结合后的转录性基因转移活化及 与其他转录因子结合有关。 COOHCOOH H H2 2N N Zn Zn2 2 调节区， 活化基因转录 DNADNA结合区 铰链区，与 进入核内， 活化转录基 因，形成二 聚体有关。 激素结合区，与进 入核内，形成二聚 体有关。 糖皮质激素受体示意图 GC与GR结合后以复合体形式进入细胞 核，在核内与特异性靶基因的启动子 (promoter)序列的糖皮质激素反应元件 (glucocorticoid response element, GRE

9、) 或负性糖皮质激素反应元件(negative glucocorticoid response element, nGRE)相结合，通过影响基因表达，对炎症 细胞和分子产生影响而发挥抗炎作用。 核 膜 细 胞 膜 mRNAmRNA mRNAmRNA GREGRE GREGRE 细胞因子合 成减少 炎症 脂皮素1 1合 成增加 抑制磷脂酶A A2 2 GCSGCS GRGR Hsp90Hsp90 糖皮质激素类药物抗炎机制 1.对炎症抑制蛋白及某些靶酶的影响：抑制 致炎物质的产生和释放：抑制磷酸酶A2、抑 制诱生型NO合成酶及cox-2的表达等，使致 炎物质、介质等生成减少，如PGs、白三烯 （L

10、T3）、组胺、缓激肽、5-HT； 2.对炎症细胞凋亡的影响：诱导炎症细胞的 凋亡。 3.对细胞因子及黏附分子的影响：抑制细胞 因子、粘附分子及趋化因子的表达； 1.诱导淋巴组织中的淋巴细胞核DNA降解； 2.影响淋巴细胞的物质代谢； 3.诱导淋巴细胞凋亡； 4.抑制核转录因子NF-B活性。 糖皮质激素类药物抗免疫机制 1.特点为起效迅速，对转录和蛋白质合成抑制剂 不敏感； 2.可能作用于细胞膜类固醇受体； 3.产生非基因的生化效应； 4.可能影响了细胞浆受体的受体外成分介导的信 号通路。 糖皮质激素类药物非基因作用 【临床应用】 1.1.替代疗法 急、慢性肾上腺皮质功能不全者； 脑垂体前叶功能

11、减退； 肾上腺次全切除术后； 2.2.严重感染或炎症 严重急性感染：如中毒性菌痢、中毒性肺 炎、猩 红热、败血症、暴发性流行性脑脊髓膜炎等。 防止某些炎症的后遗症：如风湿性心瓣膜 炎、损 伤性关节炎以及烧伤后疤痕挛缩等。 在眼科中的应用：局部用药。 用于眼睑及结膜急性过敏反应、急性表层 巩膜炎 和巩膜炎、前葡萄膜炎、中间部葡萄膜炎、白 内障摘 除等内眼手术后、穿透性角膜移植、视神经炎 和外伤 性视神经病变等。角膜溃疡者禁用。 3.3.过敏性疾病 血清病、花粉症、药物过敏、接触性皮炎、 荨麻 疹、血管神经性水肿、过敏性休克、鼻炎等。 4.4.自身免疫性疾病 多发性皮肌炎本类为首选药严重风湿热、

12、风湿性 心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、全身性红 斑狼疮、自身免疫性贫血和肾病综合征等。 5.5.器官移植排斥反应 6.6.抗休克治疗：各种休克 7.7.血液病 儿童急性淋巴细胞性白血病 再生障碍性贫血 粒细胞减少症 血小板减少症 过敏性紫癜等 8.8.局部应用 软膏、霜剂或洗剂。湿疹、肛门瘙痒、接 触性皮 炎、牛皮癣等有疗效。 9.9.其他 避免早产儿呼吸窘迫综合征，在分娩前给 亲使用 地塞米松，以诱导早产儿肺表面活化蛋白的形 成，仅 短期应用。 【不良反应】 1.1.长期大剂量用引起的不良反应。 消化系统：诱发或加剧胃、十二指肠溃 疡，甚 至造成消化道出血或穿孔。少数患者可诱发 胰腺炎 或脂肪肝； 诱发或加重感染； 白内障和青光眼； 医源性肾上腺皮质功能亢进症； 心血管系统：高血压和动脉粥样硬化、骨质疏松 、 肌肉萎缩、伤口愈合延迟、生长发育迟缓。 对妊娠的影响：增加胎盘功能不全、新生儿 体重减少或死胎的发生率；偶引起胎儿畸形 诱发或加重糖尿病 。 其他：诱发精神异常