小肠克罗恩病诊断与治疗杨森讲稿

1、美国纽约西奈山美国纽约西奈山 (Mt.Sinai)医院医院 1932 Burrill Crohn 历史回顾历史回顾 肉芽肿性小肠炎肉芽肿性小肠炎 意大利意大利 Morgagni (1761) (granulomatous enteritis) 区域性或末端回肠炎区域性或末端回肠炎 苏格兰苏格兰 Dr.Dalziel (regional or terminal ileitis) (Br Med J1861 2:1068) 克罗恩病克罗恩病 (Crohns disease) 美国美国 B.B.Crohn (JAMA 1923,99:1323) Kornbluth A, et al. In: Sle

2、iserger and Fordtrans Gastrointestinal and Liver disease 2001;P.1708-1734 小肠克罗恩病的特点小肠克罗恩病的特点 项目项目特点特点 遗传背景遗传背景CARD15突变与末端回肠病变相关突变与末端回肠病变相关 血清学标记物血清学标记物ASCA(IgG)阳性率高阳性率高 生物学行为生物学行为回肠病变出现肠狭窄较多回肠病变出现肠狭窄较多 症状症状吸收不良症状较明显吸收不良症状较明显 病理学病理学肠壁脂肪包裹肠壁脂肪包裹 实验室实验室血沉、血沉、C-RP升高一般不明显升高一般不明显 治疗治疗 治疗结肠治疗结肠CD有效的药有效的药,不

3、一定有效不一定有效 布地奈德布地奈德+,5-ASA-,泼尼松泼尼松+ Sachar DB, et al. J Clin Gastroenterol 1990;12(6):643 褚行琦,等.中国肛肠病杂志 2003;23(2):29-30 n诊断延误数月诊断延误数月(年年):症状不显明症状不显明/不典型不典型,肠道症状可因肠肠道症状可因肠 外症状而被掩盖外症状而被掩盖; n不论任何年龄不论任何年龄,尤其是年青者尤其是年青者,反复发作进食后腹痛反复发作进食后腹痛,大便大便 习惯改变习惯改变,间歇或持续腹泻间歇或持续腹泻(便血便血),均应疑及本病均应疑及本病; n如有右下腹痛、压痛与包块如有右下腹

4、痛、压痛与包块,强烈支持本病诊断强烈支持本病诊断; n体重体重 很常见很常见; n不可解释的症状不可解释的症状: 关节痛关节痛 肛周疾病肛周疾病 发热发热 儿童发育停滞儿童发育停滞 贫血贫血 Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745 克罗恩病的诊断克罗恩病的诊断 WHO标准标准 包括包括: :非连续性或区域性肠道病变非连续性或区域性肠道病变; ;肠粘膜呈肠粘膜呈 铺路卵石样表现或有纵行溃疡铺路卵石样表现或有纵行溃疡; ;全层性炎症性肠道全层性炎症性肠道 病变病变, ,伴有肿块或狭窄伴有肿块或狭窄; ;结节病样非干酪肉芽肿结节病样非

5、干酪肉芽肿; ; 裂沟或瘘管裂沟或瘘管; ;肛门病变肛门病变: :难治性溃疡、肛瘘或肛裂。难治性溃疡、肛瘘或肛裂。 疑诊：具备疑诊：具备 确诊：确诊：A.A.具备具备+ +中任一项中任一项 B. B. 具备具备+ +中任何二项中任何二项 变数变数 天数天数 总总 数数 倍增因子倍增因子 得分数得分数 2)2) 1 2 3 4 5 6 7 1 2 3 4 5 6 7 1. 1. 水样或稀便次数水样或稀便次数 2 2 2. 2. 腹痛腹痛(0=(0=无无,1=,1=轻轻,2=,2=中中,3=,3=重重) ) 5 5 3. 3. 全身情况全身情况(0=(0=好好,1=,1=较差较差,2=,2=很差很

6、差,3=,3=极差极差) ) 7 7 4. 4. 其它情况其它情况( (有一项加有一项加1)1)3 3） ） 2020 5. 5. 腹泻要服苯乙哌啶腹泻要服苯乙哌啶/ /鸦片类鸦片类(0=(0=无无,1=,1=有有) ) 30 30 6. 6. 腹部肿块腹部肿块(0=(0=无无,2=,2=可疑可疑,5=,5=有有) ) 10 10 7. 7. 血球压积血球压积 男男:47-HCT,:47-HCT,女女: 42-HCT: 42-HCT 6 6 8. 8. 体重体重( (低于或高于标准体重百分数低于或高于标准体重百分数) ) 1 1 CDAI CDAI总记分总记分 克罗恩病活动性指数克罗恩病活动性

7、指数1) Crohns disease activity index,CDAI 1) Best WR, et al . Gastroenterol 1976;70:439-444。2)计算方法：每个变量所得分数乘以倍增因子,然后将8个变 量乘积相加得总分。总分150为活动,450为重症患者。体重=100(1-体重/标准体重)。低于标准 体重为正值,超过标准体重为负值。3)其它情况指：关节炎/关节痛、虹膜炎/色素膜炎、结节红斑/坏疽性脓皮病、 鹅口疮性溃疡/肛裂/肛瘘、脓肿/其它与肠道有关瘘管、过去一周体温(37.8C)。 鉴别诊断鉴别诊断(differential diagnosis) n急性

8、发作急性发作 阑尾炎阑尾炎 雅尔森肠炎雅尔森肠炎 弯曲菌弯曲菌 回盲部回盲部TB、 回肠集合淋巴结增生回肠集合淋巴结增生 n慢性化慢性化 小肠淋巴瘤小肠淋巴瘤 嗜酸细胞胃肠炎嗜酸细胞胃肠炎 放射性肠炎放射性肠炎 消化性溃疡消化性溃疡 倒灌性回肠炎倒灌性回肠炎 Rosenberg IH. Cecil Textbook of Medicine 1988. P.745 CD的危险性 n极高的手术需求 n手术后病情继续进展，容易多次复发 n多种并发症：瘘管，梗阻，穿孔，肠道外表 现 n生活质量低下 n失业率和致残率较高 治疗目的治疗目的 n 诱导缓解诱导缓解 n 维持缓解维持缓解 n 减少并发症减少并

9、发症 n 改善生活质量改善生活质量 n 心理鼓励心理鼓励 克罗恩病(CD)传统治疗 传统治疗手段包括： n氨基水杨酸(柳氮磺吡啶;美沙拉秦;奥沙拉秦) n糖皮质激素(泼尼松;甲泼尼松龙;氢化可的松; 布地奈德) n免疫抑制剂(硫唑嘌呤;6-巯基嘌呤;甲氨蝶呤) n营养治疗 n手术治疗 内科治疗原则内科治疗原则 区分不同病情区分不同病情 轻的可用口服药轻的可用口服药,重的应静脉给药。重的应静脉给药。 治疗应按顺序进行治疗应按顺序进行 确诊后确诊后,先控制症状先控制症状,使病情稳定使病情稳定, 然后维持缓解然后维持缓解,防止复发。防止复发。 参照以往用药的疗效与耐受性参照以往用药的疗效与耐受性 根

10、据不同病变部位根据不同病变部位,区别对待区别对待 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39 内科治疗内科治疗 Hanauer SB. N Engl J Med 1996;334(13):841-48 n药物治疗药物治疗 Drug therapy n营养治疗营养治疗 Nutritional therapy n支持治疗支持治疗 Supportive therapies n新疗法新疗法 Future therapy 皮质类固醇皮质类固醇 l轻者用氨基水杨酸盐轻者用氨基水杨酸盐 无效无效 l泼尼松泼尼松 prednisone l中度

11、以上患者中度以上患者 l开始时开始时4060mg/天天,直至症状完全消失递减剂量直至症状完全消失递减剂量, 强调个体化强调个体化,每每710天减天减5mg l 减到减到20mg/天时天时,每周减每周减2.5mg,直至完全撤药直至完全撤药 减药中减药中,如症状复发如症状复发,迅速恢复前一次用药量迅速恢复前一次用药量,控制控制 症状后症状后,以更慢速度递减。以更慢速度递减。 Hanauer SB, Peppereorn MA. In: Kirsner JB (ed.) Inflammatory Bowel Disease 2000; P.557-577 Lang KA, Peppercom MA.

12、 In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79 递减速度往往与症状改善快慢有关递减速度往往与症状改善快慢有关 n对类固醇起反应快的患者对类固醇起反应快的患者,递减也可较快递减也可较快 n需要类固醇治疗的患者需要类固醇治疗的患者,以氨基水杨酸维以氨基水杨酸维 持治疗一般无效持治疗一般无效 n类固醇递减失败者类固醇递减失败者,无论是否续用氨基水无论是否续用氨基水 杨酸盐杨酸盐,均应视为均应视为“难治性难治性”病例病例 Lang KA, Peppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammator

13、y bowel disease 2000;P557-79 克罗恩病克罗恩病: : 激素治疗长期预后不激素治疗长期预后不 佳佳 *30 d after initiating corticosteroid therapy 短期预后短期预后* * (n=74)(n=74) 1 1年后预后年后预后 (n=74)(n=74) 激素依赖激素依赖 30%30% (n=22)(n=22) 持续有效持续有效 32%32% (n=24)(n=24) 手术手术 38%38% (n=28)(n=28) Faubion W. Gastroenterology. 2001;121:255. 完全缓解完全缓解 58%58%

14、 (n=43)(n=43) 部分缓解部分缓解 26%26% (n=19)(n=19) 无反应无反应 16%16% (n=12)(n=12) 激素不宜长期使用。慢性活动性激素不宜长期使用。慢性活动性 激素依赖性激素依赖性CD(或或UC)应予以应予以AZA (2.0-3.0 mg kg-1 d-1)或或6-MP(1.0- 1.5 mg kg-1 d-1)治疗治疗,可使激素停用可使激素停用 或减少激素用量，或者与英夫利昔联或减少激素用量，或者与英夫利昔联 合应用合应用(A级级)。 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39 如果传统

15、的一线疗法未能获得完全缓解，如果传统的一线疗法未能获得完全缓解， 则应加用则应加用6-MP或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤或硫唑嘌呤，或甲氨喋呤 /英夫利西注射疗法。英夫利西注射疗法。 Egan LJ, Sandborn WJ. Gastroenterol 2004;126(6):1574-1521 AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效维持缓解有效,鉴于鉴于 其可能的毒性作用其可能的毒性作用,保留为二线疗法保留为二线疗法(A 级级)。 Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16 l治疗治疗

16、6个月个月 l药效产生药效产生(3-4月月)后后,持续持续0.5-2年年 l用药量减一半用药量减一半 -白细胞总数白细胞总数4.0 109/L 及中性白细胞及中性白细胞1.5/ 109/L -轻度转氨酶轻度转氨酶 （正常值上限正常值上限2倍）倍） -血小板计数血小板计数120 109/L l停药停药 -重大副作用重大副作用 -白细胞总数白细胞总数3.0 109/L -血小板计数血小板计数正常值正常值5倍倍 -其它重大不良反应其它重大不良反应 硫唑嘌呤硫唑嘌呤(Azathioprine,Aza) 监测 l全血细胞计数全血细胞计数 第第1月月 每周每周1次次 第第2月月 每每2周周1次次 第第3月

17、起，每月起，每1-2月月1次次 l血沉、血沉、C-RP l肝功肝功 第第1年年 每每3-4月月1次次 第第2年起年起 每每4-6月月1次次 l淀粉酶淀粉酶 免疫抑制剂的应用逐年增加 Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 免疫抑制剂治疗未能降低CD手术 率 p=NS Cosnes J, et al. Gut. 2005; 54: 237-241. 原因之一: 内镜复发和症状复发的分 离现象 McLeod RS et al. Gastroenterology. 1997;113:1823. 20 40 80 100 0 60 复发率复发率 术后时间（年）

18、术后时间（年） 0123456 影像学影像学/ /内镜检查复发内镜检查复发 症状复发症状复发 目前临床上, 治疗炎症性肠病存在的问题 l诱导缓解不完全诱导缓解不完全: 症状控制不彻底症状控制不彻底,炎症反复活炎症反复活 动动,反复发作反复发作,产生严重并发症产生严重并发症 l缺乏制订合适的维持治疗方案缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够维持治疗时间不够 l医患双方对临床依从性认识有待提高医患双方对临床依从性认识有待提高 n 夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3 炎症性肠病为何要进行维持治疗 药物治疗药物治疗 迄今尚不能彻底治愈炎症迄今尚不能彻底

19、治愈炎症 手术治疗手术治疗 全直结肠切除术全直结肠切除术后后,可能使可能使溃结溃结不再复发不再复发 即使即使切除病变切除病变后后,克罗恩病克罗恩病也会复发也会复发 Hanauer SB. Cecil Textbook of Medicine 20th ed.1996;P.707,712 克罗恩病患者复发率 进行维持缓解的临床试验表明进行维持缓解的临床试验表明, 1年年复复 发率介于发率介于30-60;2年年复发率为复发率为 40- 70。 Travis SPL, et al. Gut 2006;55 (Suppl 1):i16-i35 Malchow H et al. Gastroentero

20、l 1984;86:249-66 Summers RW, et al. Gastroenterol 1979;77:847-69 克罗恩病第1次复发后就诊的患者 如果药物治疗已获缓解如果药物治疗已获缓解,第第1次复发就诊时次复发就诊时,美美 沙拉秦是治疗的选择之一沙拉秦是治疗的选择之一,但疗效不肯定但疗效不肯定; 如用全身作用的激素取得缓解患者如用全身作用的激素取得缓解患者,应考虑应考虑 AZA治疗复发治疗复发; 使用小剂量使用小剂量5-ASA(2克克/天天,巴柳氮或奥沙拉巴柳氮或奥沙拉 秦秦)无效无效; 英夫利昔维持治疗英夫利昔维持治疗 Travis SPL, et al. Gut 2006

21、;55 (Suppl 1):i28 生物学制剂生物学制剂 Biological agents l英夫利西英夫利西 (infliximab) 人鼠嵌合性单克隆抗体人鼠嵌合性单克隆抗体,可与可与TNF的可溶形式的可溶形式 和透膜形式以高亲和力结合和透膜形式以高亲和力结合,抑制抑制TNF与受体结合与受体结合, 从而使从而使TNF失去生物活性失去生物活性.在克罗恩病患者的相关在克罗恩病患者的相关 组织和体液中可测出高浓度的组织和体液中可测出高浓度的TNF,经治疗后经治疗后,血清血清 中白介素中白介素6和和C反应蛋白的水平降低反应蛋白的水平降低 Hanauer SB. Gastroenterol 200

22、4;126(6):1582-1592 30 TNF-抗体中和的机制 van Deventer S. Gut. 1997; 40:44348. Scallon BJ. Cytokine. 1995; 7:25159. Feldman M. et al. Advances in Immunology. 1997; 64:283350. 巨噬细胞巨噬细胞 或活化的或活化的T T细胞细胞 TNFTNF受体受体 靶细胞靶细胞 类克（英夫利昔单抗） 英夫利西单抗的其它作用机制英夫利西单抗的其它作用机制 1.通过激活补体溶解产生TNF-的细胞 2.抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) Fc受体 吞噬细

23、胞 T Cell 1.激活补体 C 2.ADCC 炎症性肠病好发于青年 青少年应用类克有高达88%的反应 率(10周) 临床反应的病例临床反应的病例(%)(%) Data on File. Centocor, Inc. 99/112128/192 Data on File. Centocor, Inc. 11/244/12 11/242/12 临床反应的病例临床反应的病例(%)(%) 青少年应用类克有良好的缓解率(54 周) 病例病例 n16岁，男患，学生 n主诉：发热40余天 n现病史：患者无诱因出现发热，多于午后5时 体温上升，最高约39，夜间8时下降至37- 37.5，伴咳嗽，咳白痰、咽

24、痛，经多种抗生 素治疗后咳嗽咳痰好转，发热无变化，遂停药， 其后咳嗽咳痰复发。病来觉乏力，腹部不适， 排便由2次/日增加到4次/日，为黄色稀便，带 鲜血，伴脐周痛，排便后腹痛缓解不明显，近 3年有反复口腔溃疡，无关节痛等肠外表现 肠镜：回盲瓣散在斑点状充血，回盲瓣对侧可见2处糜烂灶， 基本方向为纵行，大小1.5X2.5cm，覆白苔，升结肠纵性溃疡 1.5X3.5cm，横结肠中段、乙状结肠、直肠粘膜散在口疮样糜 烂，大小0.3X0.3cm，病变之间肠段粘膜正常 小肠胶囊镜：空 肠中末段及回肠 粘膜散在多处糜 烂及浅溃疡，部 分呈线状，呈纵 行，大小约0.2 0.6cm，表面覆白 苔，周围粘膜充

25、血水肿，回肠末 段尚可见淋巴滤 泡增生 n予类克300mg静点，当天晚上体温最高至37.3 ，腹痛腹泻消失，第二天体温降至正常，其 后未再出现发热，至2周后复查未再出现发热 、 腹痛、腹泻、便血，患者又进行第2次英夫利 昔注射，注射后无明显不适，出院。现已经注 射5次，于30周时行小肠胶囊镜及肠镜均提示 小肠粘膜已修复，升结肠可见到溃疡瘢痕 入院时 入院时入院时 治疗治疗2周后周后 Hb(g/L) 109 116 HCT(L/L) 0.32 0.36 Alb(g/L) 37.6 39 ESR(mmH2O ) 70 9 1(%) 5.7 3.9 2 (%) 13.8 10.1 CRP(mg/dl

26、) 4.98 0.2 CDAI 评分 282 136 病例2 n女，37岁，反复腹痛、发热15年，间断出现肠梗阻症 状，已经确诊克罗恩病，在北京曾因肠梗阻结肠狭窄 下2次支架，后脱落，近半年症状加重，口服激素、 雷公藤等及静点激素无明显疗效。查体;左下腹包块 6*7cm，B超提示左下腹肠管渗出、粘连，注意穿孔 可能。入院时，CRP：96，ESR：45，给予英夫利 昔单抗治疗，第二天患者腹痛完全缓解，体温降至正 常，CRP下降至50，注射5天出院时CRP下降至15， 两周后注射第二次英夫利昔时CRP及ESR均正常，体 重增加3Kg，腹部偶有疼痛，未再发热， 英夫利昔快速缓解症状 (单次给药， 第

27、4周) Targan SR, et al. N Engl J Med. 1997;337:1029-1035. Data on File, Centocor, Inc. P0.001 P220） 逐步升级逐步升级逐步降级逐步降级 布地奈德布地奈德9mg/d或或 泼尼松泼尼松40mg/d 0, 2, 6周时使用周时使用IFX AZA 2-2.5mg/kg-1d-1 AZA(激素依赖性患者激素依赖性患者); 免疫调节剂失败免疫调节剂失败, 改用改用IFX 有复发时有复发时,重复使用重复使用IFX; 如如IFX无效无效, 改用激素改用激素 SD方案 优点优点:起效快起效快 生活质量改善快生活质量改善

28、快 适合于重症患者适合于重症患者 缺点缺点:花费高花费高 部分患者毋需部分患者毋需SD方案方案 (过度治疗？过度治疗？) Katz JA. Guidelines for the management of CD and UC 2006; Guangzhou 迄今进入迄今进入21世纪，克罗恩病仍是一世纪，克罗恩病仍是一 种无法治愈，但可予治疗的疾病。种无法治愈，但可予治疗的疾病。 As we approach the twenty-first century, Crohns disease remains a treatment but incurable disease Lang KA, Pe

29、ppercom MA. In: Kirsuer JB (ed) Inflammatory bowel disease 2000;P557-79 结论一结论一. 1.Is the diagnosis correct 2.Not all symptoms are due to IBD 3.5-ASA works well for UC, but not Crohns 4.Steroids are good and bad 5.Dont be afraid to use immunomodulators 6.Use chronic maintenance medical therapy 7.Infl

30、iximab helps a lot 8.Recognize the importance of surgery 9.Use post-operative medical therapy to maintain remission 10.Should we be using “Top Down” therapy? 结论二结论二. 54 关注病人的生活质量关注病人的生活质量 生命之花生命之花更加更加鲜艳鲜艳 激素不宜长期使用。慢性活动性激素不宜长期使用。慢性活动性 激素依赖性激素依赖性CD(或或UC)应予以应予以AZA (2.0-3.0 mg kg-1 d-1)或或6-MP(1.0- 1.5 m

31、g kg-1 d-1)治疗治疗,可使激素停用可使激素停用 或减少激素用量，或者与英夫利昔联或减少激素用量，或者与英夫利昔联 合应用合应用(A级级)。 Lichtenstein GR, et al. Gastroentrol 2006;130(3):935-39 AZA (1.5-2.5 mg/kg/d),或或6-MP (0.75-1.5mg/kg/d)维持缓解有效维持缓解有效,鉴于鉴于 其可能的毒性作用其可能的毒性作用,保留为二线疗法保留为二线疗法(A 级级)。 Carter MJ, et al. Gut 2004;53(Suppl 5):v1-v16 目前临床上, 治疗炎症性肠病存在的问题 l诱导缓解不完全诱导缓解不完全: 症状控制不彻底症状控制不彻底,炎症反复活炎症反复活 动动,反复发作反复发作,产生严重并发症产生严重并发症 l缺乏制订合适的维持治疗方案缺乏制订合适的维持治疗方案 维持治疗剂量不足维持治疗剂量不足 维持治疗时间不够维持治疗时间不够 l医患双方对临床依从性认识有待提高医患双方对临床依从性认识有待提高 n 夏冰.临床消化病杂志2007;19(1):3 青少年应用类克有高达88%的反应 率(10周) 临床反应的病例临床反应的病例(%)(%) Data on File. Centocor, Inc. 99/1121