药物的分子设计影响策略

1、第五章第五章 药物的分子设计策略药物的分子设计策略(1) 药物的分子设计影响策略 一、药物研发的现状一、药物研发的现状 39%39% 36%36% 11%11% 7.30%7.30% 6.70%6.70% 美国美国 欧洲欧洲 日本日本 中国中国 其他其他 国内外医药产业发展状况国内外医药产业发展状况 进入进入21世纪以来，全世界医药产业年增速高达世纪以来，全世界医药产业年增速高达12%-15%， 是全球是全球GDP增长率的增长率的34倍。倍。2006年医药总产值达年医药总产值达7000亿美元亿美元 药物的分子设计影响策略 产产 品品 格格 局局 化学药是主体，生物药和天然药物增长迅速化学药是主

2、体，生物药和天然药物增长迅速, , 成为医成为医 药产业新的增长点药产业新的增长点 药物的分子设计影响策略 20052005年世界前年世界前1010强制药公司畅销品种分布强制药公司畅销品种分布 抗肿瘤药物抗肿瘤药物 17%17% 抗精神系统疾抗精神系统疾 病药物 27%病药物 27% 抗呼吸系统疾抗呼吸系统疾 病药物 10%病药物 10% 抗骨质增生药抗骨质增生药 物3%物3% 抗消化道疾病抗消化道疾病 药物 7%药物 7%抗心脑血管病抗心脑血管病 药物36%药物36% 药物的分子设计影响策略 国产畅销药国产畅销药1010强销售额分布强销售额分布 抗抗 感感 染染 药药 4 46 6% % 血

3、血 液液 和和 造造 血血 系系 统统 用用 药药 2 28 8% % 免免 疫疫 调调 节节 剂剂 1 10 0% % 消消 化化 系系 统统 用用 药药 9 9% % 抗抗 肿肿 瘤瘤 药药 7 7% % 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 问问 题题： a.a.盲目性大，活性不能被预测。盲目性大，活性不能被预测。 b.b.寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。寻找比现有药物更优秀的药物己日渐困难。 c.c.疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本疾病种类不断增多，而对新出现的疾病的本 质认识不足。质认识不足。 d.d.对新药的有效性和安全性的要求越来越高。对新药的有效性和安全性

4、的要求越来越高。 药物的分子设计影响策略 二、药物分子设计二、药物分子设计 理想的药物理想的药物 * * 特异的药效学特异的药效学 * *良好的物化性质、合理的良好的物化性质、合理的 药代动力学药代动力学 * * 尽可能低的不良反应尽可能低的不良反应 有效性有效性 可控性可控性 安全性安全性 这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学这些取决于药物的化学结构，诸多属性凝集于化学 结构之中结构之中 药物的分子设计影响策略 创制新药的四要素创制新药的四要素 靶点的确定靶点的确定 模型的建立模型的建立 先导物的发现先导物的发现 先导物的优化先导物的优化 生物科学生物科学(药理学药理学) 药物化学药

5、物化学 生物技术生物技术 相互配合相互配合 药物的分子设计影响策略 药物分子设计药物分子设计 以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理以理性的策略和科学的规划，构建具有预期药理 活性的新化学实体活性的新化学实体 方法：天然产物、虚拟筛选、方法：天然产物、虚拟筛选、QSAR等等 分子结构的多样性、互补性和相似性，是药物分分子结构的多样性、互补性和相似性，是药物分 子设计的策略基础子设计的策略基础 药物的分子设计影响策略 1. 分子的多样性分子的多样性 分子的多样性是发现先导化合物的物质基础分子的多样性是发现先导化合物的物质基础 天然活性物质天然活性物质: : 次级代谢产物结构的新颖性次级代谢产

6、物结构的新颖性 组合化学合成组合化学合成: : 多组份反应和骨架的多样性多组份反应和骨架的多样性 组合生物合成组合生物合成: : 用基因克隆方法合成非天然的用基因克隆方法合成非天然的 天然产物天然产物 组合生物催化组合生物催化: : 在温和条件下对天然产物的多在温和条件下对天然产物的多 元衍生化功能基转化元衍生化功能基转化 随机筛选随机筛选: : 法人化合物库的高通量筛选法人化合物库的高通量筛选 药物的分子设计影响策略 1).1).天天 然然 活活 性性 物物 质质 动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决动物、植物、微生物和海洋生物的多样性，决 定了天然产物的结构多样性定了天然产物的结构多样

7、性 生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次生活在极端条件下的生物，产生独特结构的次 生代谢产物生代谢产物 天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的天然活性物质作为次级代谢产物，是为自身的 防御和种群繁衍而产生的防御和种群繁衍而产生的 天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是天然活性产物是良好的先导物，但本身未必是 药物药物 药物的分子设计影响策略 Small Molecule New Chemical Entities 01/1981-10/2008, By Source (N =1024) an unmodified natural product a modified natural p

8、roduct a synthetic compound with a natural product pharmacophore showing competitive inhibition of the natural product substrate a synthetic compound with a natural product pharmacophore a synthetic compound showing competitive inhibition of the natural product substrate a synthetic compound with no

9、 natural product conception J. Nat. Prod. 2007, 70, 461 Chem. Rew. 2009 in press (updated) Nature as a source not only of potential chemotherapeutic agents but also of lead compounds that have provided the basis and inspiration for the semisynthesis or total synthesis of effective new drugs. 药物的分子设计

10、影响策略 天然产物的结构改造天然产物的结构改造 以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活以天然活性成分为先导物，作结构改造以优化活 性和（或）药代，是非常活跃的领域性和（或）药代，是非常活跃的领域 紫杉醇紫杉醇喜树碱喜树碱 大环内酯大环内酯青蒿素青蒿素 CombretastatinA1(4)烯二炔类烯二炔类 FK506（免疫抑制剂和促神经生长，简化物）（免疫抑制剂和促神经生长，简化物） 头孢类头孢类 药物的分子设计影响策略 OH O OH O H OAc O OCOC6H5 N H C6H5 OOC6H5 OH 1 2 3 4 5 67 8 9 10 11 12 13 14 AcO taxo

11、l OH O OH O H OAc O OCOC6H5 N H OOC6H5 OH HO H3C H3C CH3 Docetaxel 药物的分子设计影响策略 N N OH N CH3OOC CH3O H CH3 N OCOCH3 COOCH3 长春碱长春碱 N OCOCH3 COOCH3 N N N CH3OOC CH3O CH3 H长春瑞宾长春瑞宾 5失碳失碳15,20-失水长春碱失水长春碱 药物的分子设计影响策略 O H3C HO CH3 CH3 C2H5 O CH3 O CH3 O CH3 OH 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 O OH N（CH3）2 CH3

12、 O CH3 OCH3 OH CH3 X OR X R O H 红红霉霉素素 NOCH2O（CH2）2OCH3 H罗罗红红霉霉素素 O CH3克克拉拉红红霉霉素素 药物的分子设计影响策略 N N O O O OH H3C N N O ON O OOH H3C O NCH3 N N O HO N CH3 CH3 O OOH H3C N N O O OOH H3C NO2 喜树碱喜树碱 依利替康依利替康 拓扑替康拓扑替康硝基喜树碱硝基喜树碱 药物的分子设计影响策略 微生物来源微生物来源-桔青霉菌的代谢产物桔青霉菌的代谢产物 H3C CH3 O O HO H CH3 HH H3C O O H3C C

13、H3 O O HO H CH3 HH H3C O O H3C 洛伐他汀洛伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 药物的分子设计影响策略 动物来源动物来源-九肽替普罗肽（九肽替普罗肽（TeprotideTeprotide）从巴）从巴 西毒蛇的毒液中分离得到西毒蛇的毒液中分离得到 H N N N H O O O H N N O O N H H N O O N O N O OH O NH N H NH2 NH NH2O CH3 CH3 口服活性差，没有良好的临床价值口服活性差，没有良好的临床价值。 HSN O COOH CH3 卡托普利（卡托普利（CaptoprilCaptopril） 血管紧张素转换酶（血管紧张素

14、转换酶（ACEACE）抑制剂）抑制剂 药物的分子设计影响策略 2)2)经典方法经典方法 a.a.分子生物学途径分子生物学途径 N HN CH2CH2NH2 N H N H3C S N H N H H3C N CN 西咪替丁西咪替丁 组胺组胺 药物的分子设计影响策略 b.代谢产物中发现代谢产物中发现 N N O Cl CH3 N N O Cl CH3 OH 地西泮替地西泮替 马西泮马西泮 药物的分子设计影响策略 c. 临床药物的副作用临床药物的副作用 S N H H2N O O S N N CH3 CH3 H3C S N H O O N H CH3 O 磺胺异丙噻哒唑磺胺异丙噻哒唑甲磺丁脲甲磺丁

15、脲 药物的分子设计影响策略 2) 2) 组组 合合 化化 学学 组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速组合化学，突破了传统的逐一合成和评价的研究模式，快速 产生具有结构多样性的化合物库。产生具有结构多样性的化合物库。 该新型合成策略和高通量筛选技术相整合该新型合成策略和高通量筛选技术相整合 有机小分子化合物库为研究的主导方向有机小分子化合物库为研究的主导方向 从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效从过去随机制备组合化合物库转为目标化合物库，提高了效 率和多样性率和多样性 与基于受体结构的药物设计相结合的模式。与基于受体结构的药物设计相结合的模式。 与虚拟筛选（与虚拟

16、筛选（virtualscreening）接轨。提高入围化合物）接轨。提高入围化合物 （hits)的质量的质量 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 3)3)组组 合合 生生 物物 合合 成成 原理：基因重组并克隆到不同生物体内原理：基因重组并克隆到不同生物体内新酶系新酶系 新代谢产物新代谢产物 整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级整合了基因重组技术与组合化学策略，将产生次级 代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中，代谢产物的酶系编码的基因克隆到微生物细胞中， 使产生多样的非天然的天然物质，实现分子的多样使产生多样的非天然的天

17、然物质，实现分子的多样 性。性。 药物的分子设计影响策略 聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌聚酮是一大类生物活性物质，大多是由放线菌 或真菌产生的代谢产物。或真菌产生的代谢产物。 在结构上分：大环内酯、多环芳香酮在结构上分：大环内酯、多环芳香酮 由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶由小分子脂肪酸如乙酸、丙酸和丙二酸等经酶 促促Claisen缩合、还原、脱水、环合等反应而生缩合、还原、脱水、环合等反应而生 成。成。 通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组通过遗传操作，将聚酮合酶编码的基因，以组 合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物合的方式（混合、匹配或交换）克隆到微生物 细胞中。

18、细胞中。 药物的分子设计影响策略 KS AT KR ACP KS AT KR ACP TE KS AT ACP KS AT DH ER KR ACPAT ACP KS AT KR ACP KS AT KR ACP S O S O HO S O HO HO S O HO HO O S O HO O HO S O HO HO HO O S O HO HO O HO HO O OH OH HO O O OH 13 13 13 13 13 13 13 13 9 9 9 9 9 9 1 5 5 5 9 1 513 功能单元1 功能单元2 功能单元3 功能单元4 功能单元5 功能单元6 DEBS1 DEB

19、S2 DEBS3 9 1 513 O CH3 OH CH3 OCH3 O O HO O O OH O HO N(CH3)2 CH3O OH Deoxyerythronolide B 6 红霉素A 药物的分子设计影响策略 用组合方式，将红霉素用组合方式，将红霉素A A的基因发生多处变的基因发生多处变 异，重组到微生物中，得到上百个异，重组到微生物中，得到上百个6-6- deoxuerythronolide Bdeoxuerythronolide B类似物，超过了天类似物，超过了天 然存在的大环内酯数目然存在的大环内酯数目(McDaniel RM, Thamchaipenet (McDaniel

20、RM, Thamchaipenet A, Gustafsson C et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: 1846-A, Gustafsson C et al. Proc Nat Acad Sci USA 1999, 96: 1846- 1851)1851)。 药物的分子设计影响策略 4)4)组组 合合 生生 物物 催催 化化 酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定；酶催化优点：对热敏感的先导物或产物保持稳定； 高度区域选择性和立体特异性高度区域选择性和立体特异性 酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能基酶既可以识别先导物的结构特征，也能识别功能

21、基 的性质，故可以催化结构不同的化合物的性质，故可以催化结构不同的化合物 大多结构骨架和功能基都可采用该法大多结构骨架和功能基都可采用该法 药物的分子设计影响策略 5)5)组组 合合 生生 物物 催催 化化 cDNA 表达表达 酶酶 先导物先导物 组合生物催化组合生物催化 衍生物衍生物 生物功能生物功能 药效药效 利用天然催化剂（酶，细利用天然催化剂（酶，细 胞）以及重组酶的多样性胞）以及重组酶的多样性, 对重要的天然活性物质直接对重要的天然活性物质直接 衍生化。与组合生物合成之衍生化。与组合生物合成之 区别区别 在温和的条件下，用组合在温和的条件下，用组合 化学策略，将天然产物衍生化学策略，

22、将天然产物衍生 出众多化合物出众多化合物 药物的分子设计影响策略 O OOH HO CH3O OH OH OH O O OOH HO CH3O OCOR1 OCOR2 OCOR3 O O OOH HO CH3O OH OH OH OOH O OOH HO CH3O OH OH OH OCl O OH OH OH HO O O OOH HO CH3O OH OH O 脂肪酶 酰化 糖苷化 糖苷酶 氧化 卤过氧化酶 氯代 首轮衍生物20个 酰化： 酯，酰胺 碳酸酯 氨甲酸酯 糖苷化： 糖苷 氨基糖苷 糖酸苷 氧化还原： 羟基化 氧化 脱甲基化 卤化： 氯代 溴代 碘代 氧化酶 对黄嘌呤氧化酶对黄嘌

23、呤氧化酶 和尿激酶的抑制和尿激酶的抑制 作用作用 600个衍生物个衍生物 药物的分子设计影响策略 2. 分子的互补性分子的互补性 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，分子识别是生物体实现特定功能的基本过程， 在生命现象和药物作用中起中心作用在生命现象和药物作用中起中心作用 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性 结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平结合并产生特定功能的过程，是在超分子水平 上进行信息处理的基础上进行信息处理的基础 分子识别是受体配体结合的原动力，分子间分子识别是受体配体结合的原动力，分子间 互补性是识别之基础。互补性包括立体形状

24、、互补性是识别之基础。互补性包括立体形状、 静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结静电作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结 合导致系统能量的下降合导致系统能量的下降 药物的分子设计影响策略 1).计算机辅助药物筛选寻找先导化合物计算机辅助药物筛选寻找先导化合物 基于受体结构的药物分子设计基于受体结构的药物分子设计 * * 数据库搜寻数据库搜寻: : 分子对接分子对接 * * 全新分子设计全新分子设计: : 原子生成和片断组原子生成和片断组 装装 药物的分子设计影响策略 描述符 计 算 机 数 据 库 类 药 筛 选 药 代 性 质 筛 选 毒 性 筛 选 结 构 新 颖 性 筛 选 与 受

25、体 对 接 目 标 物 药物的分子设计影响策略 基于数据库搜寻的分子设计基于数据库搜寻的分子设计 在基于受体结构的分子设计中，用数据库在基于受体结构的分子设计中，用数据库 搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术，搜寻方法发现先导化合物是最常用的技术， 其中分子对接（其中分子对接（DOCKDOCK）是一种重要的方法。）是一种重要的方法。 分子对接是通过模拟药物分子与受体结合分子对接是通过模拟药物分子与受体结合 部位相互作用并评价结合的优劣来进行药部位相互作用并评价结合的优劣来进行药 物分子设计的。物分子设计的。 药物的分子设计影响策略 分子对接分子对接 药物或配体分子与受体的结合是个复杂过药物或配

26、体分子与受体的结合是个复杂过 程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的程，包括受体与配体分子的去溶剂化，构象的 变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的变化和两者之间的相互作用等。药物与受体的 结合强度取决于结合的自由能变化（结合强度取决于结合的自由能变化（G G结合 结合）， ）， 结合的自由能变化与药物结合的自由能变化与药物- -受体复合物的离解受体复合物的离解 常数的对数成线性关系：常数的对数成线性关系： G G结合 结合 -2.303-2.303 R T R T log log K Ki i 药物的分子设计影响策略 全新药物分子设计全新药物分子设计 基本原理：以配体与受体活性中心的表面

27、及它基本原理：以配体与受体活性中心的表面及它 们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子们之间重要基团的相互作用作为产生配体分子 的根据。的根据。 配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或配体分子在受体活性部位的定位，是其原子或 基团与受体的重要基团相结合。基团与受体的重要基团相结合。 配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原配体的结合点一旦确定后，设计产生结构的原 子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体子或基团应对应于受体的结合点，并且与受体 活性部位的形状和功能基分布呈互补性。活性部位的形状和功能基分布呈互补性。 药物的分子设计影响策略 由于产生的分子不限于已存在化合物，也不限于由于产生的

28、分子不限于已存在化合物，也不限于 配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构配体的类似物，因而会有新型和完全新颖的结构 此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导此外，根据限制的程度，可产生数量不同的先导 结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都结构。这样，凡是能够与受体部位结合的分子都 可能生成，因而可满足分子多样性的要求可能生成，因而可满足分子多样性的要求 药物的分子设计影响策略 全新分子设计的程式全新分子设计的程式 确定相互作用位点；确定相互作用位点； 产生新结构；产生新结构； 对产生的结构打分、分级和分类。对产生的结构打分、分级和分类。 实际操作中结构随着生成，随着打分，并只保留实际

29、操作中结构随着生成，随着打分，并只保留 高分值的结构。高分值的结构。 药物的分子设计影响策略 基于受体结构的分子设计基于受体结构的分子设计 O O N H H O O O H O O N H H O O O H O O N H H O O O H O O N H H 氢键接受体 或盐键 氢键给体 或盐键 疏水区 受体三维结构 确定结合位点 分子对接 全新设计 片断连接 评 价 相 互 作 用 药物的分子设计影响策略 2) 2) 反义寡核苷酸反义寡核苷酸 （antisense oligonucleotideantisense oligonucleotide） DNA DNA 的功能：按照碱基的互

30、补规则，复制自身和转录成的功能：按照碱基的互补规则，复制自身和转录成 mRNAmRNA DNA DNA复制 细 胞 分 裂 mRNA 蛋白质 DNA DNA 双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤双螺旋的互补性结合是通过核酸碱基腺嘌呤(A)(A)与胸腺嘧啶与胸腺嘧啶(T)(T)、鸟、鸟 嘌呤嘌呤(G)(G)与胞嘧啶与胞嘧啶(C)(C)之间的氢键所维持。之间的氢键所维持。 基于与疾病相关的基于与疾病相关的 DNA DNA 或或 mRNAmRNA 的结构，设计与之呈互补的寡核苷酸链，的结构，设计与之呈互补的寡核苷酸链， 即反义寡核苷酸，即反义寡核苷酸， 是药物分子设计的另一途径。是药物分子设计的另

31、一途径。 反义寡核苷酸作为治疗药物，应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译反义寡核苷酸作为治疗药物，应认为是从遗传信息的复制、转录或翻译 的根本上干预病理过程，理论上应是的根本上干预病理过程，理论上应是“治本”的药物“治本”的药物 G T T C T A G G T A C A T G A C G A TAC C A T G T A C T G 信使RNA 反义核酸 药物的分子设计影响策略 反义寡核苷酸反义寡核苷酸 吸收性：能够进入并停留在靶组织处吸收性：能够进入并停留在靶组织处 特异性：能够与靶标特异性：能够与靶标DNADNA或或mRNAmRNA片段片段 发生特异性结合，而不与其它发生特异性结

32、合，而不与其它 核酸结合核酸结合 稳定性：能够耐受核酸酶的水解稳定性：能够耐受核酸酶的水解 易得性：容易合成并大量制备易得性：容易合成并大量制备 药物的分子设计影响策略 O O B O O P O O O B O O P O O O OB O P O S O O P O CH3 O O P O RHN O O P O S S O P O H3B O O CH2 O 各种芳杂环置换 各种碳环或呋喃吡喃环 药物的分子设计影响策略 肽核苷酸（肽核苷酸（PNAPNA） N O B HN O N O B RHN N O O B HN O 含有碱基的取代乙酸 乙二胺 取代的甘氨酸 以非天然氨基酸构成肽链骨

33、架，连以非天然氨基酸构成肽链骨架，连 接碱基，碱基之间在空间的配置与接碱基，碱基之间在空间的配置与 核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷核酸的碱基相匹配。肽核苷酸无磷 酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和酸和戊糖，易过胞膜，对核酸酶和 肽酶亦稳定肽酶亦稳定 药物的分子设计影响策略 反义寡核苷酸药物反义寡核苷酸药物 Fomivirsen, FDAFomivirsen, FDA已经批准已经批准(1998-08-24)(1998-08-24)抗艾滋病药抗艾滋病药 物物, , 是是2121链节的硫代寡核苷酸：链节的硫代寡核苷酸： 5 5-GCGTTTGCTCTTCTTCTTGCG-3-GCGTTTGCTCTTCT

34、TCTTGCG-3 Alicaforsan, 20 Alicaforsan, 20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸, III, III期临床，期临床， 抗炎药：抗炎药： 5 5-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3-GCCCAAGCTGGCATCCGTCA-3 Afovirsen, 20 Afovirsen, 20链节硫代寡核苷酸链节硫代寡核苷酸, II, II期临床，抗期临床，抗 病毒药：病毒药： 5 5-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3-CTGCTCCTTCTACCTTCGTT-3 Trecovirsen, 25 Trecovirsen, 25链节硫代寡核苷酸，链节硫代

35、寡核苷酸，IIII期临床期临床, ,抗抗 HIV-1,HIV-1,结合于结合于mRNAmRNA的起始子：的起始子： 5 5-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3-CTCTCGCACCCATCTCTCTCCTTCT-3 Zitevir,17Zitevir,17链节硫代寡核苷酸，链节硫代寡核苷酸，IIII期临床，为期临床，为HIVHIV整整 合酶抑制剂：合酶抑制剂： 5 5GTGGTGGGTGGGTGGGT-3GTGGTGGGTGGGTGGGT-3 药物的分子设计影响策略 3. 3. 分分 子子 的的 相相 似似 性性 相似的分子结构具有相同、相近或相反的相似的分子结构具有相同、

36、相近或相反的 药理活性药理活性 分子的相似性在不同的层次上有不同的含义分子的相似性在不同的层次上有不同的含义 ， 考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子考察分子间是否有相似性可有多种内涵：分子 量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结量，原子类型，分子骨架，二维图形，三维结 构，范德华表面，分子场构，范德华表面，分子场, , 药效团分布等。药效团分布等。 药物的分子设计影响策略 电子等排电子等排(isosterism)(isosterism) 等效构象等效构象(conformational equivalence)(conformational equivalence) 基于药效团的设计基于

37、药效团的设计(pharmacophore)(pharmacophore) 肽模拟物肽模拟物(peptidomimetics)(peptidomimetics) 过渡态类似物过渡态类似物(transition state analogs)(transition state analogs) 基于配体结构的设计（基于配体结构的设计（LBDDLBDD） 定量构效关系定量构效关系(QSAR)(QSAR) 前药前药(prodrug)(prodrug) 药物的分子设计影响策略 1) 生物电子等排法生物电子等排法 电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的电子等排的定义：简单地讲，具有相等价电子的 原子或基

38、团互为电子等排体。原子或基团互为电子等排体。 例：例： 一价电子等排体：一价电子等排体：H- X- -CHH- X- -CH3 3 二价电子等排体：二价电子等排体：-S- -O- -CH-S- -O- -CH2 2- - 三价电子等排体：三价电子等排体：-N= -CH= -P=-N= -CH= -P= 药物的分子设计影响策略 生物电子等排体：凡具有相似的理化性质，生物电子等排体：凡具有相似的理化性质， 又能产生相似或相反的生物活性的原子或又能产生相似或相反的生物活性的原子或 基团。基团。 分类：分类： 经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体 非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体 药物

39、的分子设计影响策略 a.a.经典的生物电子等排体经典的生物电子等排体 a).a).一价电子等排体一价电子等排体 N H HN O O H N H HN O O F 药物的分子设计影响策略 H2NSO2NHCONHC4H9 H3CSO2NHCONHC4H9 ClSO2NHCONHC3H7 氨磺丁脲 甲磺丁脲 氯磺丙脲 N N N N CH2NHCONHCHCH2CH2COOH COOHH2N R R: OH NH2 叶酸 氨基喋呤（叶酸拮抗剂） 药物的分子设计影响策略 b).b).二价电子等排体二价电子等排体 -S- -O- -NH- -CH-S- -O- -NH- -CH2 2- - 特点：特

40、点： 疏水性差别大；疏水性差别大； 键角相似，空间排布类似键角相似，空间排布类似 H2NCOOCH2CH2(C2H5)2 H2NCONHCH2CH2N(C2H5)2 药物的分子设计影响策略 N S CH2CH2CH2N(CH3)2 Cl N CH2CH2CH2N(CH3)2 C CHCH2CH2N(CH3)2 C O CHCH2CH2N(CH3)2 氯丙嗪 丙咪嗪 阿米替林 多塞平 药物的分子设计影响策略 S CH2CONH N X CH2OCOCH3 COOH O X: S CH2 碳头孢噻吩（稳定性增强） N H CH3 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 S N H CH3 CH2SC

41、H2CH2NHCNHCH3 NCN 甲咪硫胺西咪替丁 药物的分子设计影响策略 c). 三价电子等排体三价电子等排体 CH3 CH2COOH C F CH3 CH2COOHCH3O CH3 CH2COOH N CClO CH3O CH3 CH2COOH N CClO CH3O CH3 CH2COOH N CClO CH3O CH3 CH2COOH N CClOCSH O CH3 吲哚美辛 舒林酸 （活性增强） 药物的分子设计影响策略 b.b.非经典的生物电子等排体非经典的生物电子等排体 结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应结构差别较大，但疏水性、电性、空间效应 等重要参数类似，能产生相似或相反

42、的生理等重要参数类似，能产生相似或相反的生理 活性。活性。 西咪替丁 O (CH3)2NCH2CH2SCH2CH2NHCNHCH3 CNO2H N H CH3 CH2SCH2CH2NHCNHCH3 NCN 雷尼替丁 药物的分子设计影响策略 2) 肽拟似物肽拟似物 近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、近年来，发现许多天然的活性肽具有激素样、 生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调生长促进剂、酶抑制剂、神经递质和免疫调 节等多种生理活性，它们对正常的生理和病节等多种生理活性，它们对正常的生理和病 理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有理过程，对疾病的发生、发展或治疗过程有 十分重要的意义。十分

43、重要的意义。 药物的分子设计影响策略 通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特通过与相应受体结合呈现某种生物活性，调节特 殊的生理行为殊的生理行为 开发为药物开发为药物 生物活性肽在临床应用中存在：生物活性肽在临床应用中存在： A.A.不稳定、易水解不稳定、易水解 B.B.选择性差、副反应多选择性差、副反应多 药物的分子设计影响策略 生物活性肽经结构修饰获得的化合物。生物活性肽经结构修饰获得的化合物。 特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。特点：基本上不具有肽的理化性质，但具生物肽的活性。 具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。具耐酶、作用时间长、稳定性好等优点。 a. a. 环化

44、活性肽环化活性肽 b. b. 限制性氨基酸的取代限制性氨基酸的取代 c. c. 肽类二级结构的分子拟似物肽类二级结构的分子拟似物 d. d. 假肽假肽 e. e. 类肽类肽 药物的分子设计影响策略 设计原理与方法设计原理与方法 a. a. 生物活性肽的环化生物活性肽的环化构象限制构象限制 由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可由于柔性肽类分子的性质决定了生物活性肽不可 能以特定的构象与受体结合能以特定的构象与受体结合 目的：降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二级目的：降低母体线性分子的柔性，稳定肽的二级 结构，从而增强功效和提高选择性。结构，从而增强功效和提高选择性。 药物的分子设计影响策略

45、 药物的分子设计影响策略 药物的分子设计影响策略 TyrGlyGlyPheMet甲硫啡肽甲硫啡肽(ME) TyrGlyGlyPheLeu亮啡肽亮啡肽(LE) 呈现二种不同构象：呈现二种不同构象： 反向平行反向平行折叠折叠U型构象型构象 完全伸展的构象完全伸展的构象 为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生为了提高选择性，设计构象限制拟似物，以了解生 物多肽分子的生物活性构象物多肽分子的生物活性构象 药物的分子设计影响策略 环合线性多肽的途径：环合线性多肽的途径： -连接连接N端和端和C端端 -N端和侧链端和侧链 -侧链与侧链与C端端 -一个侧链与另一个侧链一个侧链与另一个侧链 药物的分子设

46、计影响策略 A系列：系列：-受体选择性拟似物受体选择性拟似物 B系列：系列：-和和-受体选择性拟似物，受体选择性拟似物， -受体选择性拟似物受体选择性拟似物 C系列：系列：-和和-受体选择性拟似物受体选择性拟似物 药物的分子设计影响策略 b.b.酰胺键拟似物酰胺键拟似物假肽设计假肽设计 酰胺键酰胺键电子等排体取代电子等排体取代 假肽假肽 特点：立体形状、电性分布、亲脂性、特点：立体形状、电性分布、亲脂性、pKa,pKa,氢键氢键 等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以及药等变化，稳定性提高，受体亚型的选择性以及药 动学性质改变。动学性质改变。 药物的分子设计影响策略 a). a). 酰胺键的逆

47、转修饰酰胺键的逆转修饰-NH-C(O)-NH-C(O)- 药物的分子设计影响策略 b). b). 酰胺键还原酰胺键还原 -CH-CH2 2-NH-NH-（亚甲氨基）（亚甲氨基） 特点：不具双键性质，特点：不具双键性质，C-NC-N键能自由旋转；键能自由旋转；N N质子质子 化化( (生理生理pHpH条件下条件下) )，不能成为氢键受体。保持，不能成为氢键受体。保持- 折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。折叠倾向的构象形式。表现出激动或拮抗活性。 药物的分子设计影响策略 c).c). 亚甲基硫醚和亚砜亚甲基硫醚和亚砜-CH-CH2 2-S-,-CH-S-,-CH2 2-S(O)-S(O)-

48、 亚甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性、柔韧甲基硫醚被认为是一种能提供分子极性、柔韧 性和代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线性和代谢稳定性的酰胺电子等排体。在用其修饰的线 性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验性脑啡肽拟似物中检验亚甲基硫醚修饰的稳定性试验 时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的时，证实该拟似物的半衰期为亮啡肽的21倍。引入该倍。引入该 修饰类型发展了高活性拟似物，如修饰类型发展了高活性拟似物，如TyrDAlaGly PheCH2-SLeu-NH2和和TyrcDLysGlyPheCH2 SLeu比它们相应的全酰胺母体对于比它们相应的全酰胺母体对于和和阿片受阿片受 体

49、具有体具有更高的活性更高的活性 药物的分子设计影响策略 分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的分子模型研究表明亚甲基硫醚与肽和蛋白质的 二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍二级结构相一致。酰胺键被亚甲基硫醚代替后，仍 保留对肽骨架立体限制性。保留对肽骨架立体限制性。 硫醚易被氧化为硫醚易被氧化为R-R-或或S-S-构型的亚砜，得到的亚甲基构型的亚砜，得到的亚甲基 亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手亚砜也是一种有用的酰胺电子等排体，它可产生手 性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接性中心，为一种高限制性结构，具有较强的氢键接 受体能力。受体能力。 药物的分子设计影响策略

50、 d). d). 亚甲基醚亚甲基醚-CH-CH2 2-O-O- CH2OC O O 该修饰优于亚甲基硫醚该修饰优于亚甲基硫醚 1).1).与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化与硫原子相比，氧原子亲核性低，不易氧化 2).2).极性较大，易成较强的氢键极性较大，易成较强的氢键 3).3).与酰胺键在几何形状上十分相近与酰胺键在几何形状上十分相近 药物的分子设计影响策略 e). e). 亚乙基亚乙基-CH-CH2 2-CH-CH2 2- 无极性无极性 不成分子内氢键不成分子内氢键 可塑性提高可塑性提高 药物的分子设计影响策略 3).3).类肽设计和其他类肽设计和其他 定义：将定义：将C C 上的

51、侧链接到上的侧链接到N N 上，得到上，得到N N - -取代取代 的甘氨酸多聚体，称类肽。的甘氨酸多聚体，称类肽。 特点：构象变化大、不能形成分子间氢特点：构象变化大、不能形成分子间氢 键、键、 对酶的稳定性提高、无手性、易制备。对酶的稳定性提高、无手性、易制备。 药物的分子设计影响策略 4.前药原理前药原理 基本概念基本概念 1788年，德国化学家年，德国化学家Hoffman把水杨酸经乙酰化制把水杨酸经乙酰化制 成其前药成其前药阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激阿司匹林，以降低对胃肠道的刺激 性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。性，后者在体内转化为水杨酸后发挥作用。 药物的分子设计影响策略

52、目前临床上应用的药物，其中不少药物存目前临床上应用的药物，其中不少药物存 在着各种各样的问题在着各种各样的问题: : - -有的口服吸收不完全，因而影响血药浓有的口服吸收不完全，因而影响血药浓 度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副 作用；作用； -有的因水溶性小，不便制成注射剂，或有的因水溶性小，不便制成注射剂，或 在注射部位析出而导致疼痛；在注射部位析出而导致疼痛； -有些药物还由于首过效应被代谢破坏，有些药物还由于首过效应被代谢破坏， 或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解， 使半衰期缩短等等。使半衰期缩短等等。 药物的分子设计影响策略 在某些场合，运用制剂技术可解决一些问在某些场合，运用制剂技术可解决一些问 题，但有时亦不一定令人满意。题，但有时亦不一定令人满意。 分析上述情况的原因，无不与药物的化学分析上述情况的原因，无不与药物的化学 结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受 体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及体结合、发挥疗效的关键。为此，人们对涉及 药效