S临床研究进展

1、 主要内容主要内容 S-1 介绍介绍 S-1 在胃癌中的应用在胃癌中的应用 姑息治疗姑息治疗 一线：一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？联合化疗是否可提高疗效？ 二线：二线：5-Fu 失败后失败后 S-1 是否有效？是否有效？ 个体化个体化: 哪些人群更适于哪些人群更适于 S-1 治疗？治疗？ 辅助治疗辅助治疗 S-1在其它肿瘤中的应用在其它肿瘤中的应用 S-1组成组成 摩尔比摩尔比 替加氟替加氟 (FT) 5-Fu前体药物前体药物, 具有优良口服具有优良口服 生物利用度生物利用度,在在 肝微粒体细胞肝微粒体细胞 色素色素P450代谢代谢 酶系酶系CYP2A6作

2、作 用下转变为用下转变为5- Fu,发挥抗肿瘤发挥抗肿瘤 作用作用 吉美嘧啶吉美嘧啶(CDHP) 强效竞争性强效竞争性 抑制抑制DPD对对 5-Fu的分解，的分解， 提高血液和提高血液和 肿瘤组织中肿瘤组织中 5-Fu的浓度的浓度 和作用时间和作用时间 奥替拉西钾奥替拉西钾(OXO) 奥替拉西钾经奥替拉西钾经 口服吸收后可口服吸收后可 在胃肠道内选在胃肠道内选 择性地作用于择性地作用于 OPRT(乳清酸乳清酸 磷酸核糖转移磷酸核糖转移 酶酶)，阻断，阻断5-Fu 磷酸化磷酸化,减轻减轻5- Fu引起的胃肠引起的胃肠 道毒副作用道毒副作用 10.41 S-1作用机制作用机制 分解代谢分解代谢 合

3、成代谢合成代谢 Oxo O O H COOK N HNN OXO 1 O O H COOK N HNN CDHPOH HO Cl N 0.4 OH HO Cl N DPD CDHP F-Ala 手足综合征手足综合征 神经毒性神经毒性 心脏毒性心脏毒性 肝微粒体肝微粒体P450代谢酶代谢酶 (CYP2A6) 5-FU OXO 胃肠道胃肠道 FdUMP 胃肠毒性 (腹泻,口腔炎) 肿瘤肿瘤 FdUMP 抗肿瘤活性 骨髓骨髓 FdUMP 骨髓毒性骨髓毒性 OPRT 1 Tegafur O O F ON HN O O F ON HN Ueno H, et al. Oncology 2005; 69:4

4、21-7. 半衰期延长至半衰期延长至13h， 更适合口服给药更适合口服给药 CDHP 齐鲁制药苏立齐鲁制药苏立( (S-1) )生物等效性试验生物等效性试验 及中国癌症患者药代动力学特性及中国癌症患者药代动力学特性 试验医院试验医院 中国人民解放军济南军区总医院中国人民解放军济南军区总医院 南京医科大学第一附属医院南京医科大学第一附属医院 山东大学齐鲁医院山东大学齐鲁医院 青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院 邹卉瑜邹卉瑜,等等. 替吉奥胶囊替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志

5、2010；26(5): 349-353. 苏立苏立50mg5天天 爱斯万爱斯万50mg5天天 药代动力学和药代动力学和 生物等效性试验生物等效性试验 N=21癌症患者癌症患者 R 苏立苏立50mg5天天 爱斯万爱斯万50mg5天天 LC-MS/MS法测定法测定 血浆血浆FT/5-Fu/ CDHP/OXO浓度浓度 平均体表面积平均体表面积1.85m2，相当于，相当于27mg/m2 替加氟替加氟吉美嘧啶吉美嘧啶 奥替拉西钾奥替拉西钾5-FU 苏立苏立 vs 爱斯万具有生物等效性爱斯万具有生物等效性 苏立或爱斯万平均血药浓度苏立或爱斯万平均血药浓度-时间曲线时间曲线 (n=21) 邹卉瑜邹卉瑜,等等

6、. 替吉奥胶囊替吉奥胶囊(S-1)在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性在中国癌症患者体内的药代动力学和生物等效性. 中国临床药理学杂志中国临床药理学杂志 2010；26(5): 349-353. S-1 在胃癌中的应用在胃癌中的应用 姑息治疗 辅助治疗 S-1是否可替代 5-Fu civ? 晚期胃癌的一线治疗晚期胃癌的一线治疗 日本JCOG9912研究更新分析结果 5-Fu CIV vs S-1 vs IP Randomized Phase III Study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan

7、and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 1 Updated results of randomized phase III study of 5-fluorouracil (5-FU) Alone Versus Combination of Irinotecan and Cisplatin (CP) Versus S-1 Alone In Advanced Gastric Cancer (JCOG9912) 2 1 Boku,et al. Lancet Oncol 2009;10(11)

8、: 1063-1069. 2 J Clin Oncol 2009;27:15s (suppl;abstr 4514) 无法手术无法手术/复发胃癌复发胃癌/ 初治患者初治患者 (n=704) (2000.11-2006.1) 5-Fu CIV (n=234) 5-Fu 800mg/m2/day, CIV, d1-5 , q 4 weeks 不合格不合格0例，未治疗例，未治疗2例例 CPT-11+DDP (n=236) CPT-11 70 mg/m2, iv, d1,15 DDP 80 mg/m2, iv, d1,q 4 weeks 不合格不合格0例，未治疗例，未治疗2例例 S-1 (n=234)

9、 S-1 40 mg/m2, po, bid, d1-28,q 6 weeks 不合格不合格1例例 R 非劣效性研究非劣效性研究 优效性研究优效性研究 主要终点主要终点：总生存总生存 (OS) 次要终点次要终点：到治疗失败的时间到治疗失败的时间 (TTF) 非住院生存时间非住院生存时间 (NHS) 不良事件不良事件 (AE) 客观缓解率客观缓解率(ORR) Stratified by (minimization) 研究中心研究中心 PS 0/1/2 不可切除不可切除 复发复发 vs 辅助化疗辅助化疗 复发复发 vs 无辅助化疗无辅助化疗 Boku N ,et al.Lancet Oncol.

10、2009 Nov;10(11):1063-9. RR(%) PFS (m) p value OS (m) p value 5-Fu 9 2.9 10.8 S-1 28 4.2 0.0027 11.4 0.0005 (non-inferiority) IP 38 4.8 0.0001 12.3 0.0552 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. 疗效比较疗效比较 PFS OS 2007年年2月首次分析证实月首次分析证实 S-1总生存期非劣于总生存期非劣于 5-Fu CIV (P0.001) IRI+DD

11、P 总生存率的有效性验证未见明显差异总生存率的有效性验证未见明显差异 (P=0.055) 更新分析更新分析 2008年年4月更新分析证实月更新分析证实 S-1 2年总生存率优效于年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.023) IRI+DDP 2年总生存率优效于年总生存率优效于5-Fu CIV (P=0.019) 2-year Survival(%) p value 5-Fu 14 S-1 21 0.0002(non-inferiority) 0.0233 (superiority) IP 18 0.0194 (superiority) Boku N ,et al.Lancet Oncol

12、. 2009 Nov;10(11):1063-9. 不良反应比较 6个月以内3-4级不良反应发生率(%) Boku N ,et al.Lancet Oncol. 2009 Nov;10(11):1063-9. JCOG 9912 研究结论研究结论 在总生存期方面，更新分析显示在总生存期方面，更新分析显示 2 年总生存率年总生存率 S-1 优于优于5-Fu CIV (21% vs 14%), , IP优于优于5-Fu CIV (18% vs 14%); ; 在在 RR, PFS 方面，方面，S-1 优于优于 5-Fu； 不良反应不良反应 S-1与与 5-Fu 均较轻，均较轻，IP 较重；较重；

13、中国中国 SC-101 试验试验 S-1 vs SP vs FP 初治初治晚期或转移性晚期或转移性 胃癌胃癌( (n=230) ) S-15-FU+CDDPS-1+CDDP 治疗失败后可转至治疗失败后可转至 S-1 随机分组随机分组 主要指标: ORR 次要指标: TTF、OS、安全性 Jin M, et al. ASCO 2008 ORR 比较比较 分组分组 n CR PR SD PD NE RR(%) p 值值 S-1 77 1 18 15 25 8 24.7 0.062 SP 74 1 27 31 10 5 37.8 - FP 73 0 14 28 18 13 19.2 0.021 S-

14、1 二线治疗二线治疗 nCRPRSDORR 41151114.6%(6/41） FP组73 例患者中有 41例治疗失败后 转到 S-1 单药治疗 Jin M, et al. ASCO 2008 OS *截止2007年 1 月 15日,随访 224 例, 死亡 94 例 (42%),存活 115 例,失访 15 例. *: Logrank test 治疗组治疗组n死亡死亡MST (day)95%CIP-值值* S-17741267202323 5-Fu 小小 结结 联合化疗是否可提高疗效？联合化疗是否可提高疗效？ SPIRITS 研究研究 SP vs. S-1 Koizumi W, et al.

15、 Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21. SPIRITS 研究研究 随机随机 主要终点主要终点 : 总生存期总生存期 次要终点次要终点 : PFS / TTF / ORR / 安全性安全性 S-1 40mg-60mg/m2,po, bid, days 1-28 q6wks S-1 40mg-60mg/m2, po, bid, days 1-21 CDDP 60mg/m2, day 8 q5wks Koizumi W, et al. Lancet Oncol. 2008 Mar;9(3):215-21. 241806123036424854 4.06.0 Mont

16、hs HR=0.57 (95% CI: 0.440.73) Log-rank, p5-Fu civ DPD 酶低表达者酶低表达者S-15-Fu civ DPD酶高表达者，酶高表达者，S-1的的PFS优于优于IP DPD酶低表达者，酶低表达者，S-1的的PFS劣于劣于IP % 存活率存活率 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 随机后时间（月） 0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 Log-rank Test: p=0.1983 相对危险度相对危险度: 0.92 (95% CI: 0.80, 1.05) 中位总生存时间

17、中位总生存时间: CS: 8.6 months CF: 7.9 months CS（顺铂（顺铂/S1） CF（顺铂（顺铂/5-Fu） N at risk S-1: 5-FU: 521 479 402 341 276 212172 1249069483624146400 508 452 385 326 250 199156 1167956352619128310 欧美欧美 FLAGS 研究：研究：CS vs. CF 总生存期相近总生存期相近 Ajani, et al. J Clin Oncol. 2010 Mar 20;28(9):1547-53. S1+DOC S-1 40mg/m2 po b

18、id d1-14 多西他赛多西他赛 35mg/m2 iv d1,8 3周为一个周期周为一个周期 注：注：S-1组分替加氟主要经肝脏组分替加氟主要经肝脏P450酶中的酶中的 CYP2A6代谢为代谢为5-Fu W/W(野生型野生型/野生型野生型) n=14, 28% W/V(野生型野生型/突变型突变型) n=26, 52% V/V(突变型突变型/突变型突变型) n=10, 20% W野生型野生型 (CYP2A6*1) V 突变型突变型 (CYP2A6*4,*7,*9,*10) n=50例初治转移性胃癌例初治转移性胃癌 根据根据CYP2A6基因分型基因分型 (Kong,et al. Pharmaco

19、genomics 2009;10(7): 1147-1155) 韩国韩国II期：期：S-1+多西他赛治疗转移性胃癌多西他赛治疗转移性胃癌 CYP2A6基因突变率越高预后越差基因突变率越高预后越差 CYP2A6基因基因 型型 RR多变量多变量P 值值 mPFS(月月)HR多变量多变量P 值值 W/W (n=14)79%8.11 W/V (n=26)65%0.216.91.0 6 0.39 V/V (n=10)30%0.043.14.50.0009 野生型/野生型 野生型/突变型 突变型/突变型 (Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155

20、) 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 人群发生率人群发生率% 北美裔非洲人北美裔非洲人 高加索人高加索人中国人中国人韩国人韩国人日本人日本人 正常正常 75% 50% 无无 CYP2A6活性活性 亚裔人种和欧美人种亚裔人种和欧美人种CYP2A6酶活性比较酶活性比较 (Kong,et al. Pharmacogenomics 2009;10(7): 1147-1155) 小结小结 弥漫型胃癌的弥漫型胃癌的 DPD mRNA 水平明显高于肠型胃癌水平明显高于肠型胃癌; 对弥漫型胃癌、对弥漫型胃癌、DPD 高表达者高表达者 S-1 更有优势；更有优势； S-1 疗效还与疗效还

21、与 CYP2A6 基因突变有关；基因突变有关； CYP2A6活性存在人种差异。活性存在人种差异。 S-1 用于胃癌的术后辅助治疗用于胃癌的术后辅助治疗 ACTS-GC - S-1 vs. 单纯手术 - Study Design Surgery alone n=529 n=530) S Sakuramoto : N Engl J Med 357, 1810-20, 2007 D2根治术根治术 D2(94%), D3(6%) N=1059 R 分组分组 3年年 RFS (%)* 5年年 RFS (%)* 3年年OS (%) * 5年年OS (%)* Surgery 59.6 53.1 70.1 6

22、1.1 Surgery + S1 72.2 65.4 80.1 71.7 P 值值 0.001 - 0.003 - * Sakuramoto S, et al. N Engl J Med, 2007, 357: 1810-20 * 2010 ESMO 2010年年ESMO 5年结果证实：年结果证实： S-1明显提高明显提高5年生存率年生存率, 降低复发率降低复发率 Site S-1 (n=529) 单纯手术单纯手术 (n=530) 复发患者数目复发患者数目162 (30.6%)221 (41.7%) 局部局部11 (2.1%)17 (3.2%) 淋巴结淋巴结30 (5.7%)54 (10.2%

23、) 腹膜腹膜77 (14.6%)100 (18.9%) 血行转移血行转移61 (11.5%)71 (13.4%) ACTS-GC 5年更新结果年更新结果 复发部位复发部位 S-1似乎主要减少淋巴结和腹膜复发似乎主要减少淋巴结和腹膜复发 ACTC-GC结论结论 End the argument that “better surgery” negates a benefit of adjuvant therapy S-1单药与欧洲MAGIC (ECF)和美国INT-0116 (5-FU/LV+RT)生存获益相似(10%) 胃癌患者术后采用S-1进行辅助化疗是安全有效 的，少见3-4度毒性。 S-1

24、 用于其它肿瘤用于其它肿瘤 肺癌肺癌 肠癌肠癌 胰腺癌胰腺癌 胆道肿瘤胆道肿瘤 S-1 用于非小细胞肺癌用于非小细胞肺癌 对照组对照组 Carboplatin: AUC6 d1 Paclitaxel : 200mg/m2 d1 repeated every 3 weeks 试验组试验组 Carboplatin: AUC5 d1 S-1: 80-120mg*/body d1-14 repeated every 3 weeks Stage IIIB/ 非小細胞肺癌非小細胞肺癌 年龄年龄 20-74歳歳,PS 0-1, 未接受过未接受过化疗化疗 H. Yoshioka, et al. J Clin

25、Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 主要终点主要终点:OS（非劣性）（非劣性） 次要终点次要终点:PFS、RR、safety、QOL 随机随机 PC vs. SC: LETS 研究研究 0 20 40 60 80 100 （ （%） ） 051015202530 观察期间（月）观察期间（月） Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 所有病例所有病例 282 281 事件事件数数 134 134 mOS (m) 15.3 13.3 Hazard比比(99.2% CI)=0.928(0.671-1.283) 非劣效性的单

26、侧非劣效性的单侧p值值: 0.002 生存率生存率 OS 相近相近 H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 0 20 40 60 80 100 051015202530 Carboplatin/S-1 Carboplatin/Paclitaxel 所有病例所有病例 282 281 事件数事件数 248 251 Hazard Ratio(95% CI) = 0.998 (0.837-1.190) PFS中位值中位值 4.1个月个月 4.7个月个月 （%） 无进展生存率无进展生存率 观察期间（月）观察期间（月

27、） PFS 相近相近 H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 血液学毒性（血液学毒性（Grade3/4） (CTCAE Ver.3.0) Carboplatin/S-1 (n = 279) Carboplatin/Paclitaxel (n = 279) 例数例数 % 例数例数 %P 白细胞减少白细胞减少 155.49132.6 .001 嗜中性粒细胞嗜中性粒细胞减少减少 5921.121476.7 .001 贫血贫血 5319.04716.8.68 血小板减少血小板减少 9132.6269.3 .001

28、 H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 非血液学毒性（全非血液学毒性（全Grade） Carboplatin/S-1 (n = 279) Carboplatin/Paclitaxe l (n = 279) 例数例数%例数例数%P 发热性中性粒细胞发热性中性粒细胞减少减少 （Grade3/4) 31.1207.2 .001 恶心恶心17462.413749.1.002 呕吐呕吐9534.16623.7.007 腹泻腹泻9132.65820.8.002 神经系统障碍神经系统障碍（感觉性感觉性）4415.82

29、2681.0 .001 关节痛关节痛227.918867.4 .001 脱发脱发269.321476.7 .001 (CTCAE Ver.3.0) H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) 肺癌二线以上肺癌二线以上 n RR(%) DCR(%) PFS OS 1.二线二线 50 12.5 39.6 2.5m 8.2m 2. 三三/四线四线 35 5.7 40.0 208d 1. Totani Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2009 Nov;64(6):1181-

30、5. 2. Ono A, et al. Int J Clin Oncol. 2010 Apr;15(2):161-5. 研究结论研究结论 CBPS-1 方案方案与与 CBPPTX 方案方案疗效相当，毒疗效相当，毒 副反应有所差异副反应有所差异。 CBPS-1 在便利性在便利性和依从性和依从性方面有优势方面有优势。 H. Yoshioka, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 7530) S-1 用于肠癌用于肠癌 Regimen n RR(%) PFS(m) OS(m) p value 一线：一线： 1. S-1+LV 56 57.0 6.

31、7 24.3 2. S-1+Oxa 52 47.1 6.4 3. S-1+ Iri 38 63.2 10.0 29.1 二线二线: FIRIS III期期 4. IRIS 213 5.8 19.5 P=0.039 FOLFIRI 213 5.1 18.2 (non-inferiority) 1.Koizumi W ,et al. Ann Oncol. 2010 Apr;21(4):766-71. 2. Hong J, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Aug 24. 3.Shiozawa M, et al. Cancer Chemother Pha

32、rmacol. 2010 Oct;66(5):987-92 4. Muro K, et al. Lancet Oncol. 2010 Sep;11(9):853-60. S-1 用于晚期肠癌一、二线治疗的研究用于晚期肠癌一、二线治疗的研究 5-Fu 失败后失败后 S-1 是否还有效？是否还有效？ - S-1 单药用于二、三线单药用于二、三线 过去化疗过去化疗 n RR(%) DCR PFS(m) OS(m) 1. 5-Fu/Iri 27 7 2.8 10.5 5-Fu/Iri/Oxa 23 0 2.7 4.7 2. 5-Fu based 19 13.3 60 5.4 13.9 (12 二线，7

33、三线） 1.Yasui H, Jpn J Clin Oncol. 2009 May;39(5):315-20. 2. Yokoyama T, Gan To Kagaku Ryoho. 2009 Oct;36(10):1667-70. 胰腺癌胰腺癌 Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m) 一线一线 1. Gem+S-1 38 32.0 5.4 8.4 2. Gem+S-1 16 31.3 10.0 20.4 二线二线 3. S-1 52 4.0 2.1 5.8 4. S-1 21 9.5 4.1 6.3 1.Oh DY, et al. Cancer Chemother Phar

34、macol. 2010 Feb;65(3):527-36. 2. Nakai Y, et al. Oncology. 2009;77(5):300-3. Epub 2009 Nov 17. 3. Todaka A, et al. Jpn J Clin Oncol. 2010 Jun;40(6):567-72. 4. Sudo K Sudo K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Mar 30. Regimen n RR(%) TTP(m) OS(m) 1. S-1 一线一线 29 17.2 4.2 8.7 二线二线 16 18.8 5.5 8.0

35、2. Gem+S-1 一线一线 35 34.3 5.9 11.6 3. Gem+S-1 一线一线 25 30.4 12.7 1. Sasaki T, et al. Oncology. 2009;77(1):71-4. Epub 2009 Jun 26. 2.Sasaki T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 May;65(6):1101-7. 3. Kanai M, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2010 Sep 2. Epub ahead of print 胆道肿瘤胆道肿瘤 总结总结 在胃癌一线治疗中单药

36、在胃癌一线治疗中单药S-1和和S-1联合联合DDP或者或者CPT-11或或 者者OXA较含较含5-Fu方案均有较好的疗效方案均有较好的疗效,毒性较含毒性较含5-Fu方方 案低，具有较好的治疗便利性，而且在案低，具有较好的治疗便利性，而且在5-Fu治疗失败的治疗失败的 患者中使用患者中使用S-1仍有一定疗效。仍有一定疗效。 S-1在在II期或期或IIIa期胃癌期胃癌D2术后辅助化疗中可以显著提高术后辅助化疗中可以显著提高 患者的患者的OS和和PFS。 S-1疗效与可能与疗效与可能与DPD酶表达及酶表达及CYP2A6 基因突变有关，基因突变有关， 在在DPD酶高表达者酶高表达者S-1 疗效较疗效较5-Fu好；好； S-1在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中在其它肿瘤包括肺癌、肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌中 均有一定疗效。均有一定疗效。 主要内容主要内容 S-1 介绍介绍 S-1 在胃癌中的应用在胃癌中的应用 姑息治疗姑息治疗 一线：一线： S-1 vs. 5-Fu civ? 联合化疗是否可提高疗效？联合化疗是否可提高疗效？ 二线：二线：5-Fu 失败后失败后 S-1 是否有效？是