探索ACS抗血小板治疗的新前景(1)

1、探索探索ACS抗血小板抗血小板 治疗的新前景治疗的新前景 1整理ppt 内内 容容 抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1 ACS患者抗血小板治疗的新趋势4 新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向 3 当前抗血小板治疗存在的问题2 2整理ppt 中国的冠心病死亡患者数位列全球第二中国的冠心病死亡患者数位列全球第二 Avoiding Heart Attacks and Strokes. /cardiovascular_diseases/resources/avoid_heart_attack_report/en/index.html * 2002年的冠

2、心病死亡人数 702925 印度印度中国中国俄罗斯俄罗斯 674881 1531534 3整理ppt 中国冠心病死亡率中国冠心病死亡率 将以每将以每10年约年约30%的增幅持续上升的增幅持续上升 Moran A, et al. BMC Public Health. 2008; 8:394-408. 1200000 - 1000000 - 800000 - 600000 - 400000 - 200000 - 0 - 冠心病死亡率冠心病死亡率 2000 2010 2020 2030 年年 32% 68% 35% 65% 31% 69% 29% 71% 65-84岁岁 35-64岁岁 32% 26

3、% 30% 4整理ppt 目前目前ACS患者的患者的5年死亡率仍超过年死亡率仍超过20% Fox KA, et al. Eur Heart J. 2010 Nov;31(22):2755-64. 5整理ppt 抗血小板治疗是抗血小板治疗是ACS的主要治疗目标的主要治疗目标 血小板激活并聚集在血小板激活并聚集在 动脉血栓进展中起主动脉血栓进展中起主 要作用，因此在急性要作用，因此在急性 冠脉综合征治疗中是冠脉综合征治疗中是 主要治疗目标。主要治疗目标。 Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011;32(23):2999-3054. 6整理ppt Meta分析：分析： 抗血

4、小板治疗显著改善抗血小板治疗显著改善ACS患者的预后患者的预后 Antithrombotic Trialists Collaboration.BMJ. 2002;324(7329):71-86. 急性心肌梗死患者（平均疗程：急性心肌梗死患者（平均疗程：1个月）个月） 15项研究，项研究，19288例患者例患者 7整理ppt 内内 容容 抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1 ACS患者抗血小板治疗的新趋势4 新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向 3 当前抗血小板治疗存在的问题2 8整理ppt 抗血小板药物作用机制比较抗血小板药物作用机制比较 Jennings LK, et al.

5、Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308 凝血酶凝血酶 血栓素血栓素A2 5HT P2Y12 ADPADPADP 5HT 血小板血小板 活化活化 P2Y1 5HT2A PAR1 PAR4 致密致密 颗粒颗粒 产生凝血酶产生凝血酶 变形变形 a aIIbb b3 a aIIbb b3 纤维蛋白原纤维蛋白原 a aIIbb b3 聚集聚集 颗粒颗粒 凝血因子凝血因子 炎症介质炎症介质 TPa 凝血凝血 GPVI 胶原胶原 ATPATP P2X1 阿司匹林阿司匹林 x 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 活性代谢物活性代谢物 x 替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛

6、坎格雷洛 GP IIb/IIIa拮抗剂拮抗剂 x x 9整理ppt 氯吡格雷和普拉格雷均是前体药物，氯吡格雷和普拉格雷均是前体药物， 需代谢为活性代谢产物后起效需代谢为活性代谢产物后起效 Sem Vasc Med 3:113, 2003 活性代谢产物活性代谢产物 Sankyo Ann Report 51:1,1999 活性代谢产物活性代谢产物 HOOC * HS N O F 普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 母药母药 肝脏代谢肝脏代谢 Cytochrome P450 N S O F O 肝脏前肝脏前 代谢代谢 血液酯酶血液酯酶 (? 小肠小肠) N S O CH3 C O F O 85% 非

7、活性代谢非活性代谢 产物产物 血液酯酶血液酯酶 N S O Cl OCH3 C HOOC * HS N O Cl OCH3 O N S O Cl OCH3 C 10整理ppt 氯吡格雷反应存在变异性氯吡格雷反应存在变异性 Gurbel PA. J Am Coll Cardiol. 2005;45:1392-96. （n = 190） 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 -30 (-30,-20 (-20,-10 (-10,0 (0,10 (10,20 (20,30 (30,40 (40,50 (50,60 (60,70 70 氯吡格雷氯吡格雷300 mg D 血小板

8、聚集血小板聚集 (5 M ADP介导介导) 24小时小时 患者比例患者比例(%) 抵抗抵抗 300 mg = 28% 氯吡格雷氯吡格雷600 mg 无反应无反应 抵抗抵抗 600 mg = 8% 300 mg vs. 600 mg 11整理ppt 氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关 Matetzky S et al. Circulation. 2004;109:3171-5. 40 35 25 15 10 0 1st n = 15 6个月个月 CV事件复发事件复发 30 20 5 % 2nd n = 15 3rd n = 15 4th n = 15 四分位

9、区间四分位区间 40 6.7 00 P = 0.007 120 100 80 60 40 20 0 ADP介导的血小板聚集介导的血小板聚集 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 123456 天数天数 4th Q 3rd Q 2nd Q % 1st Q 12整理ppt 普拉格雷普拉格雷 60 mg LD/10mg MD 相比相比 氯吡格雷氯吡格雷 300 mg LD/ 75 mg MD 普拉格雷疗效优于氯吡格雷普拉格雷疗效优于氯吡格雷 但增加出血风险但增加出血风险 Wiviott SD et al, N Engl J Med 2007; 357:2001-2015 TRITON-TIMI 38 普拉格雷需

10、进一步平衡新型抗血小板药物的获益与出血风险普拉格雷需进一步平衡新型抗血小板药物的获益与出血风险 主要疗效终点：主要疗效终点： 心血管死亡心血管死亡/非致死性非致死性 心梗心梗/非致死性卒中非致死性卒中 0 5 10 15 090180270360450 HR 0.81 (0.73-0.90) P0.001 普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 随机化后时间（天）随机化后时间（天） 终点事件终点事件 (%) 12.1 9.9 HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 普拉格雷普拉格雷 氯吡格雷氯吡格雷 1.8 2.4 138事件事件 35事件事件主要安全性终点：主要安全性终点： 大出血

11、大出血 0 13整理ppt 内内 容容 抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1 ACS患者抗血小板治疗的新趋势4 新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向 3 当前抗血小板治疗存在的问题2 14整理ppt 口服抗血小板药物的发展口服抗血小板药物的发展 2011 2009 1961 1998 1988 1991 1997 Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm 双嘧达莫双嘧达莫

12、 阿司匹林阿司匹林 噻氯匹定噻氯匹定 氯吡格雷氯吡格雷 西洛他唑西洛他唑 普拉格雷普拉格雷 替格瑞洛替格瑞洛 FDA批准的批准的 口服抗血小板药物口服抗血小板药物 15整理ppt 比较不同的比较不同的P2Y12 受体抑制剂受体抑制剂 替格瑞洛：替格瑞洛： 一种新型的口服P2Y12 血小板抑制剂，可逆性结合于P2Y12 受体 P2Y12 抑制水平决定于血浆替格瑞洛水平，受其活性代谢产物的影 响程度较小 与氯吡格雷相比，起效更迅速且持久，此外失效也较快，所以，血 小板功能恢复较快 Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. 201

13、1年年ESC非持续性非持续性ST段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南段抬高急性冠状动脉综合征治疗指南 * 血小板抑制程度为50%。 氯吡格氯吡格雷雷普拉格普拉格雷雷替格瑞洛替格瑞洛 分类噻吩并吡啶噻吩并吡啶P2Y12 受体抑制剂 可逆性不可逆不可逆可逆 激活 药物前体， 受代谢 限制 前体， 不受代谢限制 活性药物 起效时间 *2 4 小时30min30min 作用持续时间3 10 天5 10 天3 4 天 大手术前停药时间5 天7 天5 天 16整理ppt 噻吩并吡啶的作用是通过与噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，受体的共价结合， 导致结构改变，并使受体永久失活。导致结构改变，并

14、使受体永久失活。 噻吩并吡啶与噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合受体不可逆性结合 Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274. 17整理ppt 噻吩并吡啶的作用是通过与噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，受体的共价结合， 导致结构改变，并使受体永久失活。导致结构改变，并使受体永久失活。 噻吩并吡啶与噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合受体不可逆性结合 Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274. 18整理ppt 替格瑞洛替格瑞洛作用机制的特点作用机制的特点 直接发挥作用 非前体药;

15、不需要经代谢活化 对P2Y12 受体快速产生抑制效应 与氯吡格雷相比，更强效抑制血小板聚集 可逆性结合 抑制度反映血浆浓度 较氯吡格雷更快失去效应 循环中的所有血小板均可恢复功能 Expert Opin. Investig. Drugs (2007) 16(2):225-229 替格瑞洛是一种替格瑞洛是一种 环环-戊基戊基-三唑嘧啶三唑嘧啶 (CPTP) OH OH O OH N F S N H N N N N F 替格瑞洛在中国尚未获得批准上市，详细试验资料备索。替格瑞洛在中国尚未获得批准上市，详细试验资料备索。 非前体药物、直接作用非前体药物、直接作用 起效更快起效更快 更强更强IPA抑制

16、作用抑制作用 可逆性结合可逆性结合 迅速恢复血小板功能迅速恢复血小板功能 19整理ppt Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585. 末次维持剂量末次维持剂量 负荷剂量负荷剂量 时间（小时）时间（小时） 起效起效 维持维持 失效失效 10 0 9 0 8 0 7 0 6 0 5 0 4 0 3 0 2 0 1 0 0 IPA % 替格瑞洛替格瑞洛 (n=54) 氯吡格雷氯吡格雷(n=50) 安慰剂安慰剂 (n=12) 0 .5 1 2 4 8 24 6 weeks 0 2 4 8 24 48 72 120 168 240 * * * * *

17、* * * * Onset首要分析终点首要分析终点 IPA 初剂后初剂后2小时小时 (负荷量负荷量) (20 mol/L ADP, final extent): 88% 替格瑞洛替格瑞洛 vs. 38% 氯吡格雷氯吡格雷, p0.0001 替格瑞洛比氯吡格雷显著降低替格瑞洛比氯吡格雷显著降低IPA ONSET/OFFSET研究研究 20整理ppt 负荷剂量后负荷剂量后2小时，替格瑞洛较氯吡格雷小时，替格瑞洛较氯吡格雷 使更多的患者达到使更多的患者达到50%和和70%IPA Gurbel PA et al. Circulation 2009;120:25772585 IPA=血小板聚集的抑制作用

18、血小板聚集的抑制作用 ONSET/OFFSET研究研究 21整理ppt 与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷有 效者中具有更强力的血小板抑制作用效者中具有更强力的血小板抑制作用 Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:11881199 RESPOND试验试验 患者在交叉之前和之后患者在交叉之前和之后 继续使用同一药物的患者继续使用同一药物的患者 *P0.0001, P0.001, P0.05. IPA=血小板聚集抑制血小板聚集抑制 22整理ppt 内内 容容 抗血小板治疗在ACS治疗中的重要性1 ACS患者抗血小板治疗的

19、新趋势4 新型抗血小板药物: ACS患者抗血小板治疗的新方向 3 当前抗血小板治疗存在的问题2 23整理ppt 新发表的新发表的ACS相关指南相关指南 2011年年ESC非持续性非持续性ST段段 抬高急性冠状动脉综合征抬高急性冠状动脉综合征 治疗指南治疗指南 2011年年AHA/ACCF冠脉和冠脉和 其他动脉粥样硬化疾病的其他动脉粥样硬化疾病的 二级预防和风险降低指南二级预防和风险降低指南 2011年年ACCF/AHA/SCAI 经皮冠脉介入指南经皮冠脉介入指南 24整理ppt 替格瑞洛替格瑞洛 指南推荐的抗血小板治疗新力量指南推荐的抗血小板治疗新力量 Bassand JP, et al. E

20、ur Heart J 2007;28:15981660. Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2011 Nov 29;124(22):2458-73. Smith SC Jr, et al. Circulation. 2006;113:23632372. King SBI, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:172209. Levine GN, et al. J Am Coll Cardiol. 2011 Dec 6;5

21、8(24):e44-122. 指南指南旧版指南旧版指南 推荐的抗血小板药物推荐的抗血小板药物 新版指南新版指南 推荐的抗血小板药物推荐的抗血小板药物 ESC非非ST段抬高急段抬高急 性冠状动脉综合征治性冠状动脉综合征治 疗指南疗指南 2007版：版： 阿司匹林阿司匹林 P2Y12受体抑制剂：氯吡格雷受体抑制剂：氯吡格雷 2011版：版： 阿司匹林阿司匹林 P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂：替格瑞洛替格瑞洛和和 普拉格雷普拉格雷(首选首选)，氯吡格雷，氯吡格雷 AHA/ACCF冠脉和其冠脉和其 他动脉粥样硬化疾病他动脉粥样硬化疾病 的二级预防和风险降的二级预防和风险降 低指南低指南 2006版：

22、版： 阿司匹林阿司匹林 P2Y12受体抑制剂：氯吡格雷受体抑制剂：氯吡格雷 2011版：版： 阿司匹林阿司匹林 P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂：替格瑞洛替格瑞洛、 普拉格雷和氯吡格雷普拉格雷和氯吡格雷 ACCF/AHA/SCAI经经 皮冠脉介入指南皮冠脉介入指南 2007版：版：2011版：版： 阿司匹林阿司匹林 P2Y12受体抑制剂：受体抑制剂：替格瑞洛替格瑞洛、 普拉格雷和氯吡格雷普拉格雷和氯吡格雷 25整理ppt ESC指南对指南对P2Y12 受体抑制剂的建议受体抑制剂的建议 药物药物建议建议推荐等级推荐等级证据级别证据级别 替格瑞洛替格瑞洛 建议所有处于中度至高度缺血事件风险（如肌钙

23、蛋白建议所有处于中度至高度缺血事件风险（如肌钙蛋白 升高）的患者应用替格瑞洛（升高）的患者应用替格瑞洛（180mg 负荷量，然后负荷量，然后 90mg 2 次次/ 日维持），日维持），而不考虑起始治疗策略，包而不考虑起始治疗策略，包 括已经接受过氯吡格雷括已经接受过氯吡格雷（替格瑞洛开始应用时应停用）（替格瑞洛开始应用时应停用） 治疗的患者治疗的患者 IB (PLATO研研 究究) 普拉格雷普拉格雷建议已知冠脉解剖并计划行建议已知冠脉解剖并计划行PCI 的的P2Y12 受体抑制受体抑制 剂患者应用普拉格雷（剂患者应用普拉格雷（60mg 负荷量，负荷量，10mg日维持日维持 量），尤其是糖尿病患

24、者，除非有发生危及生命的出量），尤其是糖尿病患者，除非有发生危及生命的出 血风险或有其它禁忌症。血风险或有其它禁忌症。 IB 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 若安全，替格瑞洛或氯吡格雷应当在若安全，替格瑞洛或氯吡格雷应当在CABG 后尽早后尽早 （重新）开始。（重新）开始。 IIaB (PLATO- CABG亚组亚组) 氯吡格雷氯吡格雷 建议不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者应用氯建议不能接受替格瑞洛或普拉格雷治疗的患者应用氯 吡格雷（吡格雷（300mg 负荷量，负荷量，75mg 日维持量）。日维持量）。 IA 若替格瑞洛或普拉格雷不能作为选择时，建议对计划若替格瑞洛或普拉格雷不能作为选

25、择时，建议对计划 行有创治疗策略的患者应用行有创治疗策略的患者应用600mg 负荷量氯吡格雷负荷量氯吡格雷 （或起始（或起始300mg 负荷量，负荷量，PCI 时追加时追加300mg）。）。 IB Hamm CW, et al. Eur Heart J. 2011 Dec;32(23):2999-3054. 26整理ppt PLATO研究设计研究设计 Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. 612个月治疗 PCI = 经皮冠脉介入治疗; CV = 心血管; PI = 主要研究者 UA/NSTEMI (中至高度危

26、险中至高度危险) STEMI (如进行如进行直接直接PCI) 已接受或未接受氯吡格雷治疗已接受或未接受氯吡格雷治疗; 指示事件发生的指示事件发生的24 小时内随机化小时内随机化 (N=18,624) 主要主要终点终点: CV死亡死亡 + MI + 脑卒中脑卒中 主要主要安全终点安全终点: 全部严重出血全部严重出血 氯吡格雷氯吡格雷 如之前已服用则不需额外的负荷剂量如之前已服用则不需额外的负荷剂量; 如初次服用如初次服用,标准标准 300 mg负荷剂量负荷剂量, 再予再予 75 mg qd 维持剂量维持剂量; ( PCI术前可给予额外术前可给予额外300 mg ) 替格瑞洛替格瑞洛 180 mg

27、 负荷剂量负荷剂量, 再予再予 90 mg bid 维持维持; (PCI术前可给予额外术前可给予额外 90 mg） 27整理ppt 替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者的的 主要终点事件主要终点事件 Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. K-M = Kaplan-Meier; HR =危害比; CI =可信区间 风险患者数风险患者数 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 9,291 9,333 8,521 8,628 8,362 8,460 8,124 随机化后的随机化后的月月数数

28、 6,743 6,743 5,096 5,161 4,047 4,147 024681012 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 13 累积发病率累积发病率 (%) 9.8 11.7 8,219 HR 0.84 (95% CI 0.77-0.92), P=0.0003 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 PLATO 研究研究 28整理ppt 心肌梗死心血管事件死亡 替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者的的 次要疗效次要疗效终点终点事件事件 Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11)

29、:1045-57. 风险患者数风险患者数 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 9,291 9,333 8,560 8,678 8,405 8,520 8,177 随机化后的天数随机化后的天数 6,703 6,796 5,136 5,210 4,109 4,191 024681012 6 5 4 3 2 1 0 7 累积发病率累积发病率 (%) 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 5.8 6.9 8,279 HR 0.84 (95% CI 0.750.95), P=0.005 024681012 6 4 3 2 1 0 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 4.0 5.1 HR 0.79 (95%

30、 CI 0.690.91), P=0.001 7 5 9,291 9,333 8,865 8,294 8,780 8,822 8,589 随机化后的天数随机化后的天数 7079 7119 5,441 5,482 4,364 4,4198,626 累积发病率累积发病率 (%) PLATO 研究研究 29整理ppt 替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者 支架内支架内血栓血栓发生的风险发生的风险 Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. 替格瑞洛替格瑞洛 (n=564) 氯吡格雷氯吡格雷

31、(n=5649) 替格瑞洛替格瑞洛 风险风险比比 (95% CI)p 值值* 支架内支架内血栓血栓, % 明确明确病例病例 很可能或明确很可能或明确病例病例 有有可能可能，很可能或明确，很可能或明确病例病例 1.3 2.2 2.9 1.9 2.9 3.8 0.67 (0.500.91) 0.75 (0.590.95) 0.77 (0.620.95) 0.009 0.02 0.01 PLATO研究研究 包括研究过程中植入的任何冠脉支架 风险出现时间从研究过程中植入第一个支架或随机化分组的日期开始计算 * 应用单变量Cox模型 30整理ppt 替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加替格瑞洛与氯吡格雷相比不增

32、加ACS患者患者 的的严重出血严重出血* Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 11.2 11.6 K-M 估计发生率估计发生率 (%每年每年) * PLATO研究定义 研究定义 风险患者数风险患者数 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 9,186 9,235 7,305 7,246 6,930 6,826 6,6705,209 5,129 3,841 3,783 3,479 3,433 060120180240300360 10 5 0 15 6,545 HR 1.04

33、(95% CI 0.951.13), p=0.434 随机化分组后天数随机化分组后天数 PLATO 研究研究 31整理ppt 替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加替格瑞洛与氯吡格雷相比不增加ACS患者患者 的的全部严重出血事件全部严重出血事件 Wallentin L,et al. N Engl J Med. 2009 Sep 10;361(11):1045-57. 严重出血或轻微出血参考TIMI标准，是对事件依据Wiviott SD等人定义的统计程序分析后获得的. NEJM 2007;357:200115; NS = 无显著性差异 NS NS NS NS NS 0 K-M 估计发生率估计发生率 (%每

34、年每年) PLATO严重出血严重出血 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 11 13 TIMI严重出血严重出血需输血治疗需输血治疗PLATO威胁威胁生生命命/ 致命性出血致命性出血 致命性出血致命性出血 11.6 11.2 7.97.7 8.98.9 5.8 5.8 0.3 0.3 替格瑞洛替格瑞洛 氯吡格雷氯吡格雷 PLATO研究研究 32整理ppt 替格瑞洛较氯吡格雷显著降低替格瑞洛较氯吡格雷显著降低ACS患者患者 主要终点事件的优势在主要终点事件的优势在30天就显现天就显现 Wallentin L et al. the PLATO trial. As presented at

35、 ESC 2009. 8,688 8,763 0102030 8 6 4 2 0 累计发生率累计发生率(%) 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 4.77 5.43 HR 0.88 (95% CI 0.771.00), p=0.045 风险患者数风险患者数 氯吡格雷氯吡格雷 替格瑞洛替格瑞洛 9,291 9,333 8,875 8,942 8,763 8,827 随机化分组后天数随机化分组后天数 PLATO 研究研究 3190150210270330 8 6 4 2 0 5.28 6.60 8,688 8,673 8,286 8,397 6,379 6,480 HR 0.80 (95% CI

36、0.700.91), p75% 致死性的缺血致死性的缺血 钙化结节突进管腔、钙化结节突进管腔、 纤维帽破裂纤维帽破裂 44整理ppt 血栓形成过程中血小板的作用血栓形成过程中血小板的作用 Yeghiazarians Y, et al. N Engl J Med. 2000; 342:101-114 45整理ppt 血小板的粘附与聚集血小板的粘附与聚集 Freedman JE. Circulation. 2005;112:2725-34. ADP =二磷酸腺苷；NO =一氧化氮；R = 血小板受体；TXA2血栓素A2；vWf = von willebrand因子 破损的内皮破损的内皮 GPIb-

37、IX-V 活化的活化的 GP IIb/IIIa 纤维蛋白原纤维蛋白原 TXA2 ADP 失活的失活的 GP IIb/IIIa 未活化的未活化的 血小板血小板 NO 内皮下基质内皮下基质 R R vWf 46整理ppt 心血管死亡、心梗或卒中心血管死亡、心梗或卒中 1年内年内 心血管死亡、心梗或卒中心血管死亡、心梗或卒中 30天内天内 无事件概率无事件概率 0 .90 0 .92 0 .94 0 .96 0 .98 1.00 时间（周）时间（周） 01234 RRR: 21% 95% CI 0.670.92 P=0.003 氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂 患者数患者数 59815481 4742

38、 4004 3180 2418 59545390 4639 3929 3159 2388 氯吡格雷氯吡格雷62596145 60706026 5990 安慰剂安慰剂63036159 60485993 5965 抗血小板治疗显著降低抗血小板治疗显著降低ACS患者患者 的复合心血管事件风险的复合心血管事件风险 Yusuf S, et al. Circulation. 2003;107:966-972. RRR = 相对风险降低. 无事件概率无事件概率 RRR: 18% 95% CI 0.700.95 P=0.009 时间（月）时间（月） 14681012 0 .90 0.92 0.94 0 .96

39、 0 .98 1.00 氯吡格雷氯吡格雷 安慰剂安慰剂 CURE研究研究 47整理ppt 抗血小板治疗显著降低接受抗血小板治疗显著降低接受PCI治疗患者治疗患者 的复合心血管事件风险的复合心血管事件风险 Mehta SR, et al. Lancet. 2001;358:527-533. PCI-CURE 研究研究 心血管死亡、心梗或急诊目标血管血运重建心血管死亡、心梗或急诊目标血管血运重建 随访后时间（天）随访后时间（天） 051015202530 0.00 0.02 0.04 0.06 0.08 累积风险率累积风险率 相对风险降低相对风险降低 30% (050097) P=0.03 安慰剂

40、安慰剂 (n=1345) 氯吡格雷氯吡格雷 (n=1313) 48整理ppt 阿司匹林预防心血管事件的疗效阿司匹林预防心血管事件的疗效 不如氯吡格雷不如氯吡格雷 CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996;348:1329-1339. 心肌梗死心肌梗死/缺血性卒中或血管性死亡缺血性卒中或血管性死亡 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 随访时间（月）随访时间（月） 累积事件发生率累积事件发生率(%) 16 12 8 4 0 氯吡格雷氯吡格雷325mg/d 阿司匹林阿司匹林 75mg/d 相对风险相对风险 下降下降8.7% P=

41、0.043 意向治疗人群分析意向治疗人群分析 CAPRIE研究（研究（n=19185） 49整理ppt 任意的阿司匹林任意的阿司匹林 65 23 （P.0001） 增加阿司匹林剂量不能进一步增加疗效，增加阿司匹林剂量不能进一步增加疗效， 反而增加出血风险反而增加出血风险 Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 0.51.01.52.0 500-1500 mg 34 19 160-325 mg 19 26 75-150 mg 12 32 75 mg 3 13 抗血小板更好抗血小板更好抗血小板更差抗血小板更差 阿司匹

42、林剂量阿司匹林剂量 研究数研究数 OR*(%)Odds Ratio 0 出血发生率出血发生率 200mg 3.7% 200mg 2.8% 100mg 1.9% 50整理ppt 氯吡格雷反应变异性的机理氯吡格雷反应变异性的机理 ODonoghue M, Wiviott SD. Circulation. 2006;114:e600-e606. GP IIb/IIIa 受体受体 表达表达 肝脏代谢肝脏代谢 细胞色素细胞色素 P450 通路通路 依从性差依从性差 给药不足给药不足 吸收变异性吸收变异性 药物相互作用药物相互作用 肠道吸收肠道吸收 P2Y12 受体受体 (可逆性抑制可逆性抑制) 活性代谢

43、产物活性代谢产物 CYP酶遗传多态性酶遗传多态性 (CYP3A4/5, CYP2C19, CYP1A2) 药物相互作用药物相互作用 P2Y12 受体遗传多态性受体遗传多态性 血小板活化旁路血小板活化旁路 - 循环循环ADP释放释放 高血小板活性高血小板活性 遗传多态性遗传多态性 51整理ppt 当前抗血小板治疗存在的问题当前抗血小板治疗存在的问题 预防心血管事件疗效不如氯吡格雷 增加剂量不进一步增加疗效，反而增加出血风险 阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷氯吡格雷 普拉格雷普拉格雷 是前体药物，需代谢为活性代谢产物后起效 氯吡格雷反应存在变异性 氯吡格雷抵抗与心血管事件风险上升相关 是前体药物，需代谢

44、为活性代谢产物后起效 普拉格雷疗效优于氯吡格雷但增加出血风险 52整理ppt P2Y12 关键的血小板受体关键的血小板受体 Storey RF, et al. Platelets. 2001; 12, 197209. GPIIb/IIIa 激活激活 血小板聚集血小板聚集 ADP TxA2 膜膜 磷酸化磷酸化 颗粒颗粒 释放释放 持续激活持续激活 胶元胶元 凝血酶凝血酶 P2Y12 受体受体 激活激活 ADP 促凝血促凝血 表面表面 凝血凝血 TxA2 放大放大 放大放大 53整理ppt 噻吩并吡啶的作用是通过与噻吩并吡啶的作用是通过与P2Y12受体的共价结合，受体的共价结合， 导致结构改变，并

45、使受体永久失活。导致结构改变，并使受体永久失活。 噻吩并吡啶与噻吩并吡啶与P2Y12受体不可逆性结合受体不可逆性结合 Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274. 54整理ppt 替格瑞洛与不同于替格瑞洛与不同于ADP受体结合部位的区域可逆结合受体结合部位的区域可逆结合 ADP结合但不激活受体结合但不激活受体 解离后留下完整受体解离后留下完整受体 替格瑞洛替格瑞洛: 一种可逆的口服一种可逆的口服 P2Y12受体拮抗剂受体拮抗剂 可逆结合可逆结合 抑制水平反映血浆浓度 比氯吡格雷更快失效 所有循环血小板的功能恢复 Cardiovascular Therapeutics 27 (2009) 259274 55整理ppt 与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无与氯吡格雷相比，替格瑞洛在氯吡格雷无 反应者中具有更强力的血小板抑制作用反应者中具有更强力的血小板抑制作用 Gurbel PA, et al. Circulation. 2010;121:11881199 *P0.0001, P0.001, P0.05. IPA=血小板聚集抑制血小板聚集抑制 RESPOND试验试验 56整理ppt 起效起效 (末次剂量后末次剂量后4-72 h)