L―脯氨酰胺的合成新工艺

1、L脯氨酰胺的合成新工艺摘要：L-脯氨酰胺（L-Prolinamide）,是合成多肽和手性 药物的一个重要中间体，也作为不对称催化合成反应的手性 配体，用于 Robinson 环化反应和 Aldol 反应等，同时也是一 种保健品原料。L-脯氨酰胺是合成治疗2型糖尿病维他列汀和抗癌药 Leuprolide Acetate 的原料。 近年来对其衍生物作为 催化不对称合成的手性配体报道较多，其反应条件温和、不 含金属、低毒、原子经济、类似酶催化等特点，成为近年来 备受关注且发展迅速的一种不对称合成方法，因此，L-脯氨酰胺的工业化合成研究开发具有重要的现实意义。关键词：L-脯氨酰胺；合成；制备DOI：

2、10.16640/ki.37-1222/t.2016.09.0531关于L-脯氨酰胺的合成方法文献多有报道，主要有以 下两条（1）以L-脯氨酸为起始原料与氯化亚砜反应得中间体L-脯氨酸甲酯盐酸盐，再通入氨气或氨溶液得到 L-脯氨酰胺。 此方法近几年报道较多，如 US20050182262、US6271394、Indian Pat 2010CH00225、河北科技大学学报 V29（ 4）， 325-327 （ 2008）等均介绍了这个方法，其反应方程式如图 1 所示。在上述反应中，L-脯氨酸首先生成甲酯盐酸盐，在氨作 用下常压或者高压进行氨解 50 小时以上，得到目标产物(1)。 在生产中要使用

3、氯化亚砜，反应过程中释放出大量氯化氢及 二氧化硫气体，吸收后的酸性溶液无法继续使用，给环境带 来极大危害。酰胺化过程中要用大大过量的氨水，且反应时 间很长，给后续的废气和废水治理带来了极大的困难。由于 反应时间过长，导致整个反应过程中生成过多副产物，需要 通过多次结晶， 才能得到高纯度的产品， 工业化总收率不高。 这是目前主要采用的工业化生产方法。(2)将得到的L-脯胺酸甲酯的氨基进行保护，然后进 行酰胺化， 最后再水解或还原脱除保护基， 得到目标产品 ( 1)， 此方法也被工业化采用。如美国专利US2005182262、US20110092415、EP176005、Letters in Dr

4、ug Design & Discovery V6( 4)，258-267( 2009)。如下反应方程式中，采用此方法得到的中间产物( 4)可以进行纯化，中间产物( 5)的收 率和纯度均很高。但是，最后一步的脱保护基反应，则因反 应条件的限制，使得最终产物的分离困难，收率较低。采用 加氢还原的方法，生产成本相对过高，产品的纯化和重结晶 也导致总收率不高。我们设计了首先脯氨酸和三光气反应制的 L-脯氨酸-N- 羧基-环内酸酐然后氨解得到 L-脯氨酰胺。利用这个方法周期 短，反应后处理和结晶步骤少，提高了反应的总收率，降低了三废排放，易于实现工业化生产反应方程式如图 3 所示。2 实验部分2.1 主

5、要仪器与试剂Bruker 400MHZ 核磁共振波谱仪； Hanon MP430 全自动 熔点仪；申光 WZZ-1 全自动指示旋光仪等。所用试剂均为市售工业品。2.2 L-脯氨酰胺的制备2.2.1 L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的合成在干燥的 250ml 三口瓶中，加入搅拌磁子、温度计、氮气保护装置和恒压滴液漏斗。15g L-脯氨酸加入到反应瓶中，再加入90ml四氢呋喃，得到悬浮液。将此悬浮液冷却至10 C, 然后将13.5g三光气在50ml四氢呋喃的溶液加入到恒压滴液 漏斗中，慢慢滴加入， 40min 加完。滴加过程中温度始终保 持在1015C。滴加完毕，温度缓慢升至 3040 C,并继 续

6、保持40min。直至反应液成为透明的溶液，将反应液冷却 至05C。滴加入29g三乙胺，30min滴加完毕。反应物在 05C下继续搅拌30min。氮气保护下过滤，固体（三乙胺 盐酸盐）用10ml干燥的四氢呋喃洗涤，得到L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的四氢呋喃溶液。2.2.2 L-脯氨酰胺的制备将上步所得L-脯氨酸-N-羧基-环内酸酐的四氢呋喃溶液降温至-15C,保持-15-10C缓慢通入氨气3.5g，完毕后2025C下搅拌30分钟，HPLC中控表明反应完全。减压除去溶剂得粗品， 向粗品种加入 75ml 乙酸乙酯搅拌回流 0.5 小 时，得到微黄色透明溶液。 缓慢降温到 5C,抽滤，滤饼50 C

7、真空干燥4小时，得白色固体L-脯氨酰胺13.9g,收率为93.6%mp 9798.5 C,纯度99.3%( HPLC面积归一法，色谱柱 Si-C18 柱(4.6mm x 250mm , 5卩m),光学纯度 99.94% (色谱柱 大赛璐 人丫-日柱(4.6mm x 250mm , 5卩m)o= -106(C=2 ， C2H5OH)o1H NMR (CDC13): 8 1.72 (m , 2H, C4-H2), 1.93 (m , 1H， C3-H)， 2.13( m， 1H， C3-H)， 2.22( s， 1H， N1-H)， 2.95( m， 1H， C5-H)， 3.01( m， 1H， C5-H)， 3.72( m， 1H， C2-H)，6.11( br s， 1H， N-H)， 7.43(br s， 1H， N-H)o2.3 结果与讨论我们采用首先合成环内酸酐然后