年版药品GMP厂房与车间设计专题

1、2010年版药品GMP厂房与车间设计专题由 ppt 转过来的1、正压走廊与负压走廊分别在什么情况采用更合适？同级别区域内不同功能间 之间的：适当的压差梯度”，如何把握？有梯度是否必须要压差表？意见：（ 1）一般情况下，建议使用正压走廊。特殊情况，如功能间为核心为生 产量大的房间，可以增设负压“前室”造成隔断。（2）同级别不同功能间压差梯度可以由企业自己结合实际情况而定。（3）压差表不一定要全部装，结合工艺，产品风险选择关键部位装。2、是否一定要有“单独的取样室”来完成取样工作？取样车行不行？意见：（1）无菌药品取样要在取样间进行，取样车不行。（2）取样间建设单独的取样室，若在车间现场，且应规定

2、有效措施防止与在产 品种发生混淆和污染。（3）口服产品取样建议有取样室，或者取样车存放和使用的周围的环境应有多 控制。3、进入洁净室所配套的更衣室的洁净级别问题，如 B 级的更衣设施有：换鞋 存衣一一洗手一一穿无菌外衣一一气锁一一B级走廊一一A/B级操作间，每个 房间的洁净级别如何定？压差如何设定？条款中“应当按照气锁方式设计更衣 室”，是在更衣的最后一间做气锁还是在更衣不同阶段都设计气锁？意见：（1）：“穿无菌内衣”至少 C 级。（2）“穿无菌外衣”至少B级送风（静态达到B级）。（ 3）“ B 级走廊”药品前的气锁可以设为手消，也可以不设此室，也可将无菌 外衣与气锁设在一起。（ 4）无菌内衣

3、与无菌外衣建议加气锁。4、无菌生产洁净级别相关问题（1）冻干工艺中，人员在 A 级下短时间操作（半压塞西林瓶转运到层流小车， 再到冻干机）是否允许？ （ 2）“ A级送风环境”静态时必须符合 A级要求，动 态是否不需要任何监测？（ 3）铝盖清洗、干燥、灭菌操作环境的洁净度是什么 级别？意见：（ 1）冻干工艺中，人员干预可以接受，关键是要看怎么干预，一定要采用防止 污染的措施。尤其是人员的更衣，衣着尽量避免暴露。（ 2）动态要监测，不需要连续监测。（3）铝盖清洗设D级，干燥设D级，灭菌后的操作环境至少为 C级。或与轧盖 级别相一致。5、非最终灭菌产品的轧盖中， （1）为完成轧盖视为“未密封”状态

4、，一般要求 是B+A但可以根据产品密封性、铝盖特性、轧盖设备设计，可以设在C+A或D+A 具体要做到哪些才可以？（ 2）轧盖是否需要配置单独的人物流系统或者空调系 统？如果只配套单独人物流系统， 轧盖间空调回风作高效过滤处理， 是否可达到 要求？意见：（1）一般设在C+A比较易接受，要带自动剔除装置，一般建议选择“前剔除” 的方式。（ 2）不一定要求，轧盖工序要有隔离，不一定要有单独房间。6、非最终灭菌产品的轧盖中，直接接触药品的包装材料，器具的最终清洗、装 配或包装、灭菌的操作区域建议为D级洁净级别，如果把此区域提升为C级洁净 级别，是能更好地控制风险， 还是说提升级别后， 造成部分功能间难

5、达到相应的 级别控制？如配液区（比如有活性炭）与器具清洗区同时设计在C级区，如何防 止交叉污染？意见：（1）提升级别可以接受。（ 2）浓配与稀配分开。7、关于微生物检验室， （1）目前一般要求阳性对照室与微生物限度检验室空调 系统分开设置， 是否必须全部独立， 还是更衣室与缓冲室仍可以共用， 只是将缓 冲间后面功能间独立设置？（因为现在对于一般的口服固体制剂生产企业来说， 阳性对照室与微生物限度检验室的更衣与缓冲室一个，只是在房间上分开两个 室，阳性对照室是直排。 实际上对于药品来讲可能不存在药品安全上的风险， 只 是存在成本上的增加或浪费。）（2）新版GMP寸微生物检验、阳性菌检测操作 室要

6、求，是在B级环境还是在C级环境？其环境监测是否沉降菌与浮游菌都需要 检测？其对外传递窗是否要设置送风自净系统？传递窗是否要设置压差装置？意见：（ 1）人、物，空调全部分开，法规不能突破。（ 2）生物安全柜背景为 B 级，生物安全柜不具有尘粒的净化，侧重对人的职业 危害。（3）对应环境的验证工作全做，可做浮游不做沉降。（ 4）有级别差异的传递窗设自净系统，传递窗所在房间有压差表即可。8、若B级区域设置为包含在C级区内，B级区工作人员经过C级去后可否经过 换鞋、直接穿无菌外衣后进入 B 级洁净区？意见：不建议采用这种方式，B级内衣要求无菌，这种方式难以达到。9、鉴于医药工业洁净厂房设计规范里说明只

7、有传递进无菌生产区的传递窗 需要自净功能。 对于无菌药品生产的物料应通过气锁间进入洁净区的要求， 如果 物料缓冲间或准备间设计成气锁式的， 物料缓冲间通向物料使用房间的传递窗能 否只互锁但不带有自净功能。意见：进入 B 级区物料要自净。10、洁净室是否必须要有专门的洁具清洗间和洁具储存间？如果用集中配送方 式。如建立洁具集中清洗和灭菌中心。建议：不建议采用。11、附录 5 中药制剂第 11条：“中药提取、浓缩、收膏工序采用敞口方式进行 生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应， ”若浓缩为多 级方式，前浓缩为敞口方式的，是否也必须按此要求设置？意见：提取不允许敞口操作。12、附

8、录 5 中药制剂第 15条：非创伤面外用中药制剂及其它特殊制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。a、对“其它特殊的中药制剂”不理解，煎煮茶是否属于“其他特殊的重要制剂的范畴？b、煎煮茶的制茶、内包工序是否可在非洁净厂房内生产。意见：煎煮茶的制茶，内包工序可以在非洁净区生产。13、第四十八条：口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，应当参照“无菌 药品“附录中 D 级洁净区的要求设置， 企业可根据产品的标准和特性对该区域采 取适当的微生物监控措施。 问题：是否意味着企业可自行制定 D 级洁净区微生物 监控措施级控制标准？意见：静态达到 D 级标准。动态微生物可以做，但做验证时应尽

9、量全部做。14、如何理解“浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等敞口操作工序，其操作环境应 当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应“？意见：应当与制剂生产的洁净要求一致具体指标有企业定。15、是否中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，则粉碎、过筛、混合等敞 口工序，只要求厂房密闭、有良好的通风、除尘等设施，没有洁净级别的要求？ 人员、物料进出及生产操作参照洁净区管理？意见：粉碎等区域至少应当配有中效以上的空调过滤系统， 送洁净风， 并对生产 环境的温、湿度进行控制。目前大多企业采用辐照灭菌，属于行业性问题。16、“GMP规范“中B级区静态和动态的悬浮粒子标准相差 100倍，静态与动态 哪个标准更难达

10、到？设计确认是，是以哪一个标准计算换气次数？意见：一般是动态难达到， 但设计的参考可以参照静态标准， 哪一个更难达到与 工艺、人员、设备等因素相关，并无简单的对应关系。17 、无菌药品生产过程中“因故停机“再次开启空调系统时，不同停机时间对生 产的影响不同， 生产现场如何处理？停机过程能否在模拟分装中通过” 人为停机 “进行验证模拟，而从确定可以接受的停机时间？意见：（1）采用双回路，减少发电机响应时间。（2）可以通过验证模拟。1 8 、理论上讲，空气中的细菌可以通过过滤尘埃去除， 没必要另外进行空气消毒。 但目前国内药厂很多采用气体熏蒸方式。 目前为止， 洁净区空间消毒方式仍然公 认是甲醛效

11、果最好， 但其职业危害也众所周知。 表面擦拭、 喷雾等实际使用效果 如何，或者有无其他的合理、有效的替代方法？意见：业界仍公认甲醛效果好， 但产品外销审计肯定被否。 可以采用雾化过氧化 氢发生器来进行。19 、空调系统加湿，是否必须纯蒸气，工业蒸汽是否可行？ 意见：工业蒸气加过滤后可以，或者采用电极板加热器。20、A级区是否一定要求风速达到 0.36 -0.54m/s ?若是，是离出风口 300mn还是操作面？（一般操作下没有出风口，层流会改变风向，难以达到0.36-0.54m/s ） .A/B区工具灭菌后出口处如何达到局部 A级（灭菌柜门较大， 人工开门取物时达不到 A 级）?意见：（ 1）

12、根据流型，在层流的末端测。（2）过滤面下方30cm处测。（3）工作面上30cm处测，但不一定要 0.36-0.54m/s 。21、 空调能否停机问题?（ 1）独立无菌原料取样间较长时间不用时。（ 2）微生 物检测室较长时间不用时。（ 3）口服固体制剂车间夜班不生产时。意见：（ 1）无菌药品相关的空调是要连续运转的，关闭后重新开启须要加强监测，必 要时重新验证。（ 2）口服产品夜班可以停机， 但生产前必须有足够的自净时间且得到验证支持。22、口服头孢车间排风净化处理有何具体要求?空调排风口做“去污染处理”， 是否指用过滤器截留，具体什么标准?还有无其他办法?过滤器如何选择?意见：至少中效，其他有

13、吸收塔，也有中效 +高效方式。国外要求有吸收塔。23、空调设计中的二次回风设计，有何利弊? 意见：二次回风可以节能，对于高湿的房间不建议二次回风。24、粉针剂分装生产线“一拖N的做法中，是采用“传送带穿越”模式还是“人 员穿越”模式，哪一种实际风险较小?意见：都不好，属于具有中国特色的设计，均有风险，要慎重。25、A 级区倒瓶后进行人工手动理瓶是否可被接受，目前在国外明确要有自动整 列装置。意见：倒瓶尽量采用自动剔除方式解决。26、隧道烘箱、 热风循环烘箱的高效过滤器受热时会脱落纤维， 采用常温检漏结 果能否代表高温也正常?意见：高温无法检漏，常温检漏结果不能代表。可以通过使用前与使用后检，判

14、 断过滤器使用情况。27、洁净压缩空气、 氮气的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要 拆洗和灭菌？并进行完整性测试？意见：要定期灭菌，可以用杀孢子剂。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后 的风险。28、洁净室内的排水管能否使用非不锈钢管（使用镀锌管）？意见：可以，但没必要，省不了钱。29、某滴眼剂属无菌制剂（非最终灭菌产品，灌装前除菌过滤），目前的生产环 境是生产车间整体达到C级要求，按2010版GMP规定，显然是不符合要求的， 如何进行厂房改造，企业设想如下，请教是否正确可行：（1）生产车间洗瓶间、灌封间整体按 B级要求进行改造，并能在线监测悬浮粒 子。（2） 灌封间灌装区域（包括

15、灌装、压滴嘴、轧外盖）按 A级要求进行改造，并 能在线监测悬浮粒子。（ 3）生产车间的其他功能间如：更衣间、称量间、配液间、工衣清洗间及灭菌间均按 C 级要求设置。（4）C级房间到B级房间按需设置更衣间，更衣间设为 B级。意见：（1）洗瓶间设B级较难做。（ 2）其他设想可行。30、无菌原料药非密闭生产中， 无菌对接是厂房设计和设备选型的难点， 如灭菌 好的铝听与混料器（或三合一）对接，铝听加胶圈与内盖，内盖与胶圈连接靠什 么实现（目前小规模选择了层流车），人去操作就有人对物的污染可能，靠机械 手或其他手段，有无现成经验供参考？意见：可以用a、B阀对接，但建议企业结合实际情况摸索出符合法规又切实

16、可 行的方法。实施2010版GMPS惑的思考 2012.03.26.广东省食品药品监督管理局审评认证中心 顾问 国家食品药品监督管理局高级研修院 客座教授丁德海1、“第 21 条：企业负责人是药品质量的主要责任人， 全面负责企业日常管理。 可否理解为：“企业负责人可以与兼任质量受权人或质量管理负责人？”思考：a、质量管理负责人和生产管理负责人不得互相兼任。b、质量管理负责人和质量受权人可以兼任。c、应当制定操作规程确保质量受权人独立履行职责，不受企业负责人和其他人 员的干扰。d、企业负责人不应与兼任质量受权人或质量管理负责人。（应当制定操作规程 确保质量受权人独立履行职责， 不受企业负责人和其

17、他人员的干扰。 第二十 条）2、“第四十六条：1）、生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡 介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的厂房”，对 独立的厂房如何理解？意见：（ 1）“独立厂房”至少应有以下几点：a. 生产车间本身要独立建筑（与其它建筑有间距）。b. 检验、饭堂、仓库建筑也最好分开，如无法分开，检验、仓库应有专区，并有 防止污染的措施。进入饭堂的人员应更衣、洗手洗脸等。c. 仓库的取样要有专门的场所、专用的工具。2）、细胞毒性和非细胞毒性（如免疫增强剂）的抗肿瘤原料药及制剂，能否共 用设施设备？ （ 如空气净化系统 ）思考：（ 2）因为

18、细胞毒性抗肿瘤药物具有致畸、致癌作用，非细胞毒性抗肿瘤药可能 会用到非肿瘤病人身上，故不建议共用。对已建成的车间存在细胞毒性和非细胞毒性抗肿瘤药物制剂共线生产的， 应严格 执行阶段性生产方式，绝不能同时生产。新车间建议分开。3）、性激素类和非性激素类避孕药、避孕药与人流药能否共用设施设备，如空 气净化系统？思考：（3）避孕药与人流药作用机理相反的激素，生产、包装一定要分开。4）、 细胞毒类、激素类、高活性化学药品类的产品，是否需要专用外包装区， 能否只设隔断？思考：（4）除性激素类、除B -内酰胺结构类药品，不可共用外包装区，生产某些激素 类、细胞毒性类、 高活性化学药品药品制剂则可通过阶段性

19、生产方式共用同一生 产设施和设备，包括外包装区。采取隔离措施，同时包装业不可取。3、“第 43 条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。 应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、 产品造成污染。”此条款的疑问为：1）当采取的物理措施不足以有效防止昆虫或其它动物进入时，是否可以适当使 用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等措施来达到有效防止昆虫或其它动物进入？思考：不可2）荧光灭蚊灯应如何安装才能起到杀蚊和防蚊进入洁净区？思考：在洁净区的参观走廊。4、“第 49 条 洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、 接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘

20、，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。” 此条款的疑问为：1）D级洁净区的地面能否采用水磨石地板，还是一定要采用环氧树脂？思考：不宜采用水磨石地面。2）D级洁净区是否允许有防护栏，如果有是否一定要对防护栏与地面接触的部 位进行密封处理？思考：D级洁净区通常允许有防护栏，与地面接触的部位进行密封处理3）D级洁净区墙与地面接触的部位是否可以不用圆弧条？思考：D级区墙与地面接触的部位应成圆弧型。4）是否允许在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关？思考：在D级洁净区内设置电闸或照明灯开关应有防止污染的措施，防爆车间应有防爆照明灯开关。5、“第 50 条 各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当

21、避 免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。”此条款的疑问为：对D级洁净区，是否要求灯罩与洁净区内表面密封，灯管的更换应设计从洁净区 外表面更换？思考：基本原则是确保洁净区与非洁净区之间不应有缝隙。 内外均可， 最好在技 术夹层进行。6、“第 53条 产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操 作间）应当保持相对负压或采取专门的措施， 防止粉尘扩散、 避免交叉污染并便 于清洁。”此条款的疑问为：1）中间产品的取样是否要求将物料移到有捕尘设施的房间内进行，如颗粒存放 间、凉片间、片芯存放间是否要求增加捕尘设施？思考：没必要。2）D级洁净区捕尘罩能否采用顶面抽风或侧

22、面抽风，还是采用其它的方式？思考：D级洁净区捕尘罩采用采用顶面抽风或侧面抽风均可，根据具体工艺确 定，最好设备自带除尘或设备本身能防止粉尘的产生，防尘为主，扑尘作补充。7、是否一定要有“单独的取样室”来完成取样工作？取样车行不行？思考：（1）无菌药品取样应建设单独的取样室，取样车不行。特殊情况下，若在车间 取样，应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。（3）非无菌药品取样最好是建设单独的取样室；如采用取样车取样，取样车存 放和使用的周围的环境应有所控制， 有专门的房间； 特殊情况下，若在车间取样， 应规定有效措施，防止与物料、产品发生混淆或交叉污染。8、洁净区环境监测中“沉降菌”和

23、“浮游菌”项目， 2010年版GM哄有动态标 准，无静态标准，日常监测若需监测静态的，不知是否可以按国标执行（国标先 于本规范发布）？思考：日常监测通常不需监测静态，在验证时，应监测静态。可以参考国标执行，也可 以参照 C 级的静态执行。9、粉针分装工序安装在线尘埃粒子数监控仪，但指标经常超标，应怎样处理为 好？思考：第十条 应当按以下要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测：（二）在关键操作的全过程中，包括设备组装操作，应当对A级洁净区进行悬浮 粒子监测。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0 卩m的悬浮粒子出现不符合标准的情况。企业应通过验证确定超标的范围，出现异常情况再做偏

24、差处理。10、水批量的概念，如何理解？如何实施？思考：通常情况下，工艺用水不应分批号。11、洁净压缩空气、N2的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要 折洗和灭菌？并进行完整性测试？思考：要定期灭菌，可以用杀孢子剂，有的企业六个月一次。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。过滤器后至使用点这一段的清洁应和生产清洁一样，并进行完整性测试。12、生产同品种、同规格转换不同批号时，其清洁工作的范围是如何考虑的？思考：连续生产同品种、 同规格转换不同批号时可分为大清场和小清场。 大清场为全面 彻底清场，如八批或三天至五天。小清场是换批时，必须对环境、设备、物料及 产品、文件、容器具等进行

25、清洁和清理，设备不必拆开清洁。小清场的频次必须 经过验证特别是已知和未知和杂质的变化情况，必须有验证数据证明。间歇生产必须每批彻底清场。13、轧盖是否必须采用独立的空调系统？思考：视具体情况而定，最好独立的空调系统。14、轧盖人流可否利用原有进入 D 级系统增加二次更衣进入 C 级轧盖间？ 思考：视具体情况而定。15、 进入洁净室所配套的更衣室的洁净级别问题， 如B级的更衣设施有：换鞋一 脱外衣f洗手f穿无菌内衣f穿无菌外衣f气锁f B级走廊f A/B级操作间，每 个房间的洁净级别如何定？压差如何设定？条款中 “应当按照气锁方式设计更衣 室”，是在更衣的最后一间做气锁还是在更衣不同阶段都设计气

26、锁？思考：(1)“穿无菌内衣”至少C级。( 2)“穿无菌外衣” 达到 B 级。(3)气锁间为B级，手消可设在气锁间。(另一种意见：也可以不设此室，也可将无菌外衣与气锁设在一起。)16、无菌生产洁净级别相关问题(1) 冻干工艺中，人员在 A级下短时间操作(半压塞西林瓶转运到层流小车， 再到冻干机)是否允许？(2) 轧盖“ A级送风环境”静态时必须符合 A级要求，动态是否不需要任何监 测？( 3)铝盖清洗、干燥、灭菌操作环境的洁净度是什么级别？思考：( 1 )冻干工艺中，人员干预可以接受，关键是要看怎么干预，一定要采用防止 污染的措施， 通过隔离系统的手套操作。 带手套直接操作， 必须有检测数据证

27、明， 实际上是不可能的。( 2)动态要监测，不需要连续监测。(3) 首先看是B+A还是C+A轧盖。铝盖清洗设D级，干燥设D级，灭菌后的操 作环境在C级或B级，与轧盖环境级别相一致。17、非最终灭菌产品的轧盖中，(1)未完成轧盖视为“未密封”状态，一般要求是 B+A但可以根据产品密封 性、铝盖特性、轧盖设备设计，可以设在 C+A或 D+A具体要做到哪些才可以？( 2)轧盖是否需要配置单独的人物流系统或者空调系统？如果只配套单独人物 流系统，轧盖间空调回风作高效过滤处理，是否可达到要求？思考：(1)一般设在C+A比较易接受，要带自动剔除装置，一般建议选择“前剔除” 的方式，“后剔除”也可以。还应有

28、除铝屑措施，防止对前工序的污染。( 2)轧盖需要独立的房间及相应的人物流系统，通常空气净化系统也应独立。18、直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌的操作区域为D级洁净级别，如果把此区域提升为C级洁净级别，能更好地控制风险，还是 说提升级别后， 造成部分功能间难达到相应的级别控制？如配液区 (比如有活性 炭)与器具清洗区同时设计在 C级区,如何防止交叉污染？思考：(1)提升级别可以。( 2)浓配与稀配分开，最好不在一个洁净区域。提升级别不一定能能更好地控 制风险。19、 新版GMP寸微生物检验、无菌检验操作室要求，是在B级环境还是在C级环 境？其环境监测是否沉降菌与浮游菌都需

29、要检测？其对外传递窗是否要设置送 风自净系统？传递窗是否要设置压差装置？思考：( 1 )、微生物检验、无菌检验操作室按药典万级环境、局部百级即可。无菌检 验操作室按B+A也可。( 2)微生物检验、无菌检验操作室人，物，空调全部分开。( 3)寸应环境的验证工作全做，可做浮游不做沉降。(4) D级区进入B级区的传递窗设自净系统，一般区进入 D级不用设自净系统， 一般区进入C级最好设自净系统。5）、传递窗所在房间有压差表即可。20、若B级区域设置在C级区内，B级区工作人员经过C级区后可否经过换鞋、 直接穿无菌外衣后进入 B 级洁净区？思考：不建议采用这种方式，进B级，应穿无菌内衣，这种方式难以达到。

30、21、如何对不需要验证的检验方法作确认？思考：检验方法作确认可以理解为简要的检验方法验证， 已含量为例， 一般应确认准确 度、系统重复性、分析重复性、专属性。22、同一生产操作间有两条塑瓶包装线， 同时生产同一品种规格的产品时是否不 用隔离措施？若两条生产线中间有隔离措施，是否可生产不同品种规格产品？23、洁净室是否必须要有专门的洁具清洗间和洁具储存间？如采用集中配送方 式。如建立洁具集中清洗和灭菌中心。思考：不建议采用。24、附录 5 中药制剂第 11 条：“中药提取、浓缩、收膏工序采用敞口方式进行 生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应， ”若浓缩为多 级方式，前浓缩为敞

31、口方式的，是否也必须按此要求设置？思考：提取不允许敞口操作，当然包括前浓缩。25、附录 5 中药制剂第 15 条：非创伤面外用中药制剂及其它特殊的中药制剂可 在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。a、对“其它物殊的中药制剂”不理解，煎煮茶是否属于“其他物殊的中药制剂” 的范畴？b、煎煮茶的制茶、内包工序是否可在非洁净厂房内生产。思考：a. 其它物殊的中药制剂 b. 煎煮茶的制茶，内包工序可以在非洁净区生产。26、第四十八条：口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，应当参照“无菌 药品”附录中 D 级洁净区的要求设置， 企业可根据产品的标准和特性对该区域采 取适当的微生物监控措施。 问

32、题：是否意味着企业可自行制定 D 级洁净区微生物 监控措施及控制标准？思考：微粒静态达到 D 级标准，做验证时微生物应动静全部做。日常监控应做动态微生物。 企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微 生物指标和频次。27、如何理解“浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等敞口操作工序，其操作环境应 当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应”？思考：应当与制剂生产的洁净要求一致，微生物指标由企业定。28、是否中药饮片经粉碎、过筛、混和后直接入药的，则粉碎、过筛、混合等敞 口工序，只要求厂房密闭、有良好的通风、除尘等设施，没有洁净级别的要求？ 人员、物料进出及生产操作参照洁净区管理？思考：粉碎等区域至少应

33、当配有中效以上的空调过滤系统， 送洁净风， 并对生产环境的 温、湿度进行控制。日前大多企业采用辐照灭菌，属于行业性问题。29、“GMP规范”中B级区静态和动态的悬浮粒子标准相差 100倍，静态与动态 哪个标准更难达到？设计确认时，是以哪一个标准计算换气次数？思考：一般是动态难达到，设计可以按照静态标准，但也必须考虑动态的要求，哪一个更难达到与工艺，人员，设备等因素相关，并无简单的对应关系。30、无菌药品生产过程中“因故停机”再次开启空调系统时，不同停机时间对生 产的影响不同，生产现场如何处理？停机过程能否在模拟分装中通过 “人为停机” 进行验证模拟，从而确定可以接受的停机时间？思考： （1）备

34、用电机；采用双回路，减少发电机响应时间。（2）可以通过模拟验证。敞口产品一定报废。32、理论上讲，空气中的细菌可以通过过滤尘埃去除， 没必要另外进行空气消毒。 但目前国内药厂很多采用气体熏蒸方式。 目前为止， 洁净区空间消毒方式仍然公 认是甲醛效果最好， 但其职业危害也众所周知。 表面擦拭、 喷雾等实际使用效果 如何，或者有无其它的合理、有效的替代方法？思考：业界仍公认甲醛效果好， 但产品外销审计可能被否。 可以采用雾化过氧化氢发生 器来进行。32、空调系统加湿，是否必须纯蒸汽，工业蒸汽是否可行？思考：工业蒸汽加过滤后可以，或采用电极板式加热器。33、A级区是否一定要求风速达到 0.36-.5

35、4m/s?若是，是离出风口 300mm还是 操作面？（一般操作面下没有出风口， 层流会改变风向，难以达到 0.36-.54m/s ） A/B区工具灭菌后出口处如何达到局部 A级（灭菌柜门较大，人工开门取物时达 不到 A 级）？思考：（1）层流过滤面下方30cm处测。（2）工作面上30cm处测，但不一定要 0.36-0.54m/s 。34、空调能否停机问题？（ 1）独立无菌原料取样间较长时间不用时（ 2）微生物检测室较长时间不用时（ 3）口服固体制剂车间夜班不生产时思考：（ 1 ）无菌药品相关的空调是要连续运转的，关闭后重新开启须要加强监测。必 要时重新验证。（2）口服产品夜班可以停机，中间站不

36、能停机，但生产前必须有足够的自净时 间且得到验证支持。35、口服头孢车间排风净化处理有何具体要求？空调排风口做“去污染处理”， 是否指用用过滤器截留，具体什么标准？还有无其它办法？过滤器如何选择？思考：至少中效，其它有吸收塔，也有中效 +高效方式。国外要求有吸收塔。36、空调设计中的二次回风设计，有何利弊？思考：二次回风可以节能，对于高湿的房间不建议二次回风。36、粉针剂分装生产线“一拖n”的做法中，是采用“传送带穿越”模式还是“人 员穿越”模式，哪一种实际风险较小？思考：都不好，属于具有中国特色的设计，均有风险，要慎重。37、A 级区倒瓶后进行人工手动理瓶是否可被接受，目前在国外明确要有自动

37、整 列装置。思考：1）、倒瓶尽量采用自动剔除方式解决。2）、可通过手套进行人工手动理瓶。38、 隧道烘箱、 热风循环烘箱的高效过滤器受热时会脱落纤维，采用常温检漏结 果能否代表高温也正常？思考：高温无法检漏， 常温检漏结果不能代表。 可以通过使用前与使用后检， 判断过滤 器使用情况。39、洁净压缩空气、 氮气的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要 拆洗和灭菌？并进行完整性测试？ 意见： 要定期灭菌，可以用杀孢子剂（如六个月）。建议加两级过滤，降低单一过滤器 破损后的风险。过滤器后的管道的清洁与生产周期一致。完整性测试两个月或有堵的现象时。40、洁净室内的排水管能否使用非不锈钢管（使用

38、镀锌管）？思考：可以，但没必要，省不了钱。41、某滴眼剂属无菌制剂（非最终灭菌产品，灌装前除菌过滤），目前的生产环 境是生产车间整体达到C级要求，按2010版GMP规定，显然是不符合要求的， 如何进行厂房改造，企业设想如下，请教是否正确可行：（1）生产车间洗瓶间、灌封间整体按 B级要求进行改造，并能在线监测悬浮粒 子。（2） 灌封间灌装区域（包括灌装、压滴嘴、轧外盖）按A级要求进行改造，并 能在线监测悬浮粒子。（ 3）生产车间的其他功能间如：更衣间、称量间、配液间、工衣清洗间及灭菌间均按 C 级要求设置。（4）C级房间到B级房间按需要设置更衣间，更衣间设为 B级。思考：（1）洗瓶间设B级较难做

39、。（ 2）其它设想可行。43、无菌原料药非密闭生产中， 无菌对接是厂房设计和设备选型的难点， 如灭菌 好的铝听与混料器（或三合一）对接，铝听加胶圈与内盖，内盖与胶圈连接靠什 么实现（目前小规模选择了层流车），人去操作就有人对物的污染可能，靠机械 手或其他手段，有无现成经验供参考？思考：可以用 阀对接，但建议企业结合实际情况摸索出符合法规又切实可行的方法。44、如何理解GMP13条“确认或验证的范围和程度应当经过风险评估来确定”45、产品验证前， 通过回顾很容易找到存在的风险和风险源， 采取措施后即能消 除风险，在这种情况下， 产品验证前的风险评估采用报告的形式： 即只列出存在 风险，采用的措施

40、，措施实施的效果以及结论。报告附在验证文件上。这种形式 可以吗？46、能否详细介绍一下，偏差管理、风险管理、变更管理、纠正与预防措施这几 项工作，在企业实施的时候，推荐采用“集中型”还是“分散型”的模式？47、如果是中成药产品验证，在厂房、设备、设施、工艺参数等均没有改变，且 是生产多年的老产品，质量稳定，按本公司规定，产品验证周期未满，其验证文 件是否适用于本次认证？48、中间产品和待包装品的长期稳定性考察， 应按药典规定的恒温恒湿条件， 还 是按企业实行条件进行考察？49、原药材是否一定要按药典全检？因为饮片投料前已经全检， 原药材是否有全 检的必要。50、现在洁净生产区内的容器清洗后，我

41、司是通过晾干和压缩空气吹干的方法， 请问有更好的方法介绍吗？51、按照新GM要求：中药饮片厂厂房要独立，不能与其他生产企业或经营企业 共同使用。请问，能否将原药材仓库、 中药饮片成品仓库和中药饮片加工厂设在同一栋厂房 内？还是中药饮片厂房所在的楼房不得他用？举例说明：一楼为饮片加工厂房， 二楼为原药材仓库、 三楼为中药饮片成品仓库， 这样是否符合新的GMP规定52、车间称量备料工序， 称量时如果采用台称自动打印称量数据， 是否可以不需 第二人独立复核（再称一次？）。53、 颗粒剂尾料问题。 是否可以采用多批尾料总混成一个尾料批号， 集中加入到 （回收）正常生产某批次产品中？（通过工艺验证 +稳

42、定性考察来确定尾料加入 的数量）。54、中药饮片执行新版GMP的，是进行炮制方法认证好还是按炮制工艺认证好？GMP 认证过程中的常见问题、从检查的角度看文件1 文件编写1）满足规范基本要求，至少应包括所必须的内容。2）符合生产实际。2 文件实际如何作的1）现行版本文件是否在存放部门，现行版本是否得到批准2）具体内容是否可操作，是否按文件去做了。3）QA监控是形式还是实质。QA是文件执行中的警察。4）自检情况。3. 记录1）内容项目设定要合理2）记录填写：准确（帐/物/卡相符），及时，修改方式。4. 档案保存情况1）档案要有目录。2）收集汇总要符合文件要求、文件常有的错误1）审核和批准授权不清楚

43、，不科学，不合情理2）分发部门和颁发部门设定不对3）文件修订要提出先决意见。4）撤消要有先决意见。5）注意编制中对一切的理解。各级机构和人员职责要包括一切设备要包括公用工程，检验仪器定期要有具体日期。分项写，不要怕多。6）新老版本交替，要有批准和回收。7）内容不具体，可操作性差，语言不落实。8）用词不规范。9）格式不统一，不规范。统一的文头和格式，不要缺项。10）文件题目的准确性。建议：就用六个词：质量标准，工艺规程，验证方案，管理规程，操作规程，职11）表格的实用性。12）生效时间和批准日期的关系，矛盾13）审核人签名。三.编制方法、主要内容的问题 1 .人员和结构: 组织机构三个图，确定人

44、员表三个表，工作标准 - 各级机构和人员职责，管理标 准一个，培训管理规程，至少应包括1) 培训计划的制定：含主持，对象，内容，时间，老师的聘任，考核方式。2) 培训教材3) 培训和考核4) 造册登记5) 培训的评价和总结6) 考核不合格人员的处理7) 上岗证的发放8) 如何建立培训档案。2厂房设施 设计，施工，验收，维护保养，竣工 要有厂区布局区，工艺布局图，净化分布图，人 / 物流图，送回风分布图，仓储 / 质检布局图 , 给排水, 电力,设备图纸存档。注意压差计。3设备 包括 4 类-公用，辅助，工艺，质检；问题包括：1) 缺公用设备设施的SOP和清洁SOP2) 忽略动力部门的文件纳入文

45、件体系。3) 状态标志 - 设备状态 - 完好，检修，待修。 运行状态 - 运行及停用。，品名，规格，批号。 计量状态清洁状态-清洁/未清洁，灭菌 /未灭菌4) 管线标志不全。5) 预确认资料不全。6) 应作的监测周期不出报告。7) 定期维修保养没有专人管理。4物料1) 供应商审计，质量评价，特殊审批。购入，储存 ( 特殊储存条件，特殊药品储存。 ) 保管，养护，发放等。2) 成品合格/不合格，待验的管理。最好用拉线和换牌。3) 标签说明书的管理，文字内容不同，数量不符，无销毁纪录，无指令发放。4) 货位卡登记，合箱存放，仓储五防 (不许用鼠药 ) ，零头管理。问题：1) 供货商审计资料不全，

46、深度不够。2) 供货的合法性，用了非规定供应商无特殊批准。3) 应特殊储存物料的储存条件。4) 不经判定就发货。 (非质量退货 )。5) 取样件数不合要求 /取样后不封存 /取样证发放不合理5卫生问题1) 缺项，应有各项卫生制度，应有专人负责 2)工服洗涤的记录不完全。3) 清洁规程不具体，没有方法，不好操作。4) 洁具处理不科学，分别设规程。5) 存放和码放位置不科学，交叉污染。6) 洁具的材质，发霉。6验证问题1) 第 57，58 条规定不全。2) 方案要科学。3) 验证报告，数据的统计资料不全 评价和建议没有支持的依据。4) 对审核批准力度不够，只有签字。5) 验证文件内容不全。6) 没

47、有再验证的规定或没有时间规定 7文件(前面已讲 ) 8生产管理 - 扣分较多的地方1) S0P不执行回答不一。2) 裸手接触药品，百级裸手作业。3) 筛网裸地放置。4) 状态标志不全。5) 进入洁净区人数规定不执行或无人数规定。6) 压差计不灵敏 / 不达标。7) 管道漏水，厂房接缝裂。8) 现场无使用文件。9) 清洁方法 / 清洁不彻底。10) 净化区温湿度超标。11) 称量间衡器不合格。不捕尘。12) 生产周期不安规定。13) 批生产纪录，内容和存档。14) 清场合格证不使用。9质量管理问题1) 检验标准必须是国家标准。2)玻璃仪器量具破损有碍质量。3) 仪器用完要及时清洗。4) 所有仪器

48、要有使用保养记录。5) 毒品复称要带手套。6) 关于滴定液存放，标定，发放要有记录7) 关于菌种传代记录。8) 检定菌的保存。9）冰箱的管理，应有温度计和记录。10）留样及留样条件。11）天平和仪器的防震。12）阳性对照的传代。13）取样的件数。14）工艺用水和洁净级别，定期，档案。10销售1）非质量退货的处理。2）管理规程中要有质量条款。3）收回和退货按待判定划分（黄）。11 不良反应1）要有专机构专人负责。2）向政府报告要及时。规定时间。12自检1）了解自检目的，有效实施。2）不可流于形式，应有总结，整改且应有回检表1药典对纯化水的要求中国药塢美国药典电导率从# cm1.3重金属卩討L0/

49、3/TOC P L500细苗总数CFlf/ 1COCFU纯化水系统安装与使用注意占八、撰稿人：田耀华摘编 发布时间：2009年5月7日阅读次数：29041药典对纯化水的要求药典对纯化水的要求如表1所示。2纯化水输送分配系统的要点（1）纯化水作为一种卫生洁净的物料其贮存、分配、输送系统的设计与施工均应 按卫生级产品的标准进行。（2）在整个贮存、输送系统中所使用的泵、阀、管道、管接件均应选择卫生型，连接方式也应为卡式快开型。系统中不应存在死角、积水区，与纯化水接触的部 件的内表面平均粗糙度 RaK 0.4卩m（3）纯化水应循环使用，回路中不宜设置中间贮罐，防止微生物滋生。在使用过 程中若需对纯化水

50、加热或冷却时，宜采用双管板换热器，尽量安装在靠近使用点 处。（4）为了防止纯化水贮罐、管道及过滤器膜表面微生物的滋生，在输送分配系统中应设置臭氧发生器及紫外线消毒装置，对纯化水消毒，并进行监测，确保纯化水在分配输送过程中符合 GMP规范要求。（5）在纯化水分配输送系统里增设气水混合器，把由臭氧（O）发生器产生的臭氧经混合器与纯化水混合均匀，在分配系统中循环运行，依靠臭氧（Q）对纯化 水进行消毒，同时溶于纯化水中的微量臭氧(Q)在循环运行中又对管路的内壁、 阀、管接件等进行消毒，有效地阻止系统内部微生物的滋长。3 纯化水在使用输送分配系统存在污染源的分析在贮存使用纯化水过程中， 产生污染源有二个

51、部分， 即外界带入的与内部滋生的。3.1 外界污染分析(1) 原水中的杂质对纯化水产生的污染，按我国生活用水标准原水中细菌总数 100个/L,大肠杆菌总数V 3个/L ,若不除尽将会给整个系统带来污染；(2) 贮存罐排气口没有安装呼吸器，外界空气进入贮罐引起的污染；(3) 制水过程中使用的压缩气体(空气或 N2 )未经处理而带入的污染；(4) 使用系统中的积液点,水的倒流,工作室内不合格的地漏带来的污染；(5) 制水过程中设备尤其是动态设备,在运动时散发出来的微粒会产生污染。3.2 内部滋生分析贮罐、管道、 管接件若使用的材料或焊接不佳产生局部腐蚀后, 该处也易滋长微 生物。活性炭、树脂、膜片

52、、管道、阀、垫片的表面长期不清洗、不消毒灭菌, 内壁表面会形成低营养环境, 逐渐形成生物膜, 而这种生物膜会不断地有微生物 剥落下来,随纯化水的流动而污染整个系统。4 纯化水制备输送系统的消毒灭菌 消毒是一种控制水系统微生物污染的重要手段, 较常见的有热力消毒法、 紫外消 毒法以及化学消毒法等。4.1 热力消毒法热力消毒包括纯蒸汽灭菌、 巴氏消毒和过热水消毒等。 纯化水系统的离子交换树 脂、反渗透、电渗析、电法去离子等装置一般不宜采用高温消毒,否则会产生老 化、破碎或损坏。4.2 紫外消毒法用于消毒的紫外光波长分别为 254nm及185nm,常用波长地254卩m左右区段的 紫外线对纯化水消毒，

53、 它能降低水系统新菌落的生成速度， 但对于浮游生物来说， 它仅是部分有效，通过照射，它杀灭水中微生物的量不超过90。因此，它的穿透力较差，故其石英管应定期清洁。4.3 化学消毒法化学方法消毒的材料种类很多， 较常见的有氧类和氯类。 氯类氧化剂有液氯、 次 氯酸钠、次氯酸钙、二氧化氯等；氧类氧化剂有臭氧、过氧化氢和高锰酸钾等。 臭氧是一种强氧化剂，在水处理系统中对除臭、脱色、杀菌，除酚、氰、铁、锰 等都有明显效果。 考虑到化学方法消毒对纯化水系统的残留问题， 目前臭氧消毒 在国内药厂的纯化水装置中有较多的应用。卤化物是有效的消毒剂， 但使用后难以从水处理系统中清洗掉， 况且只有在较高 浓度时，如

54、达到百万分子 300时，才能对生物膜发生作用。 但过高浓度的消毒剂 往往会对设备产生腐蚀，使用时必须权衡二者的利弊。参考文献：1 周立法. 制药工业纯化水制备的模块化与流程组合应用 .中国制药装备杂志 .总 36 期.2008(6)2董文良. 对纯化水制备的综合性探讨 . 中国制药装备杂志 . 总 25期.2007(2)浙食药监安函 20113 号关于征求冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则 修改意见的函各市食品药品监督管理局：为加强注射剂等无菌药品的监督管理，我局制定了冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则（征求意见稿）（附件一），现发给你们。请你们组织辖区内相关生产企业及有关单

55、位进行认真讨论，提出修改意见，并于2011年4月11日前反馈 我局药品安全监管处。联系人：高素英、王清舟 电话：（0571） 88903351、3348电子邮件址：gsy1218 ;wangqingzhou潼浙江省食品药品监督管理局药品安全监管处二O一一年四月二日 附件一冻干粉针剂（化学制剂）生产质量技术指导原则（征求意见稿）为提咼冻干粉针剂（化学制剂）风险排查的有效性和针对性，在 严格执行GMP勺基础上，指导企业排查生产质量风险和开展生产质量 研究，建立完善企业内部质量管理制度，制定本指导原则。冻干粉针剂（化学制剂）的生产必须严格按精心设计并经验证的 方案及规程进行，产品的无菌或其它质量特性

56、绝不能只依赖与任何形 式的最终处理或成品检验。1. 人员培训管理1.1 称量 、配制、洗灌封、过滤、冻干、无菌和内毒素检验等关 键岗位新进人员经GMP知识、岗位操作（特别是进、出无菌区的更衣、 无菌操作技术） 等专业培训， 并经考核合格和质量管理部门确认后才 能上岗。1.2企业应定期对上述关键岗位操作人员，组织岗位操作SOP及相关管理制度再培训、再考核。1.3 冻干粉针剂灌装生产线的员工，应定期参加培养基模拟灌装 试验。灌装生产线的新员工经岗位培训后正式生产第一年 , 至少有一 次参加成功的培养基模拟灌装试验。2. 厂房、设备与设施2.1 厂房、设备与设施管理2.1.1 厂房和设备设施应在采用经过验证的工艺和规程进行生产 操作时，保持持续的