外周T细胞淋巴瘤诊疗规范

1、外周T细胞淋巴瘤(非特指型)诊疗规范(征求意见稿)苏州大学附属第一医院血液科1.概述外周T细胞淋巴瘤(Peripheral T-cell lymphoma, PTCL )是一组起源于胸腺后成熟T淋巴细胞的淋巴系统恶性肿瘤。NCCN201版明确指出PTCL包括4类亚型：外周T细胞淋巴瘤-非特指型 (Peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified, PTCL-NOS，血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)，间变大细胞淋巴瘤(an aplastic large cel

2、l lymphoma, ALCL)和肠病相关 T细胞淋巴瘤(Enteropathy associated T-cell lymphoma, EATL )。外周T细胞淋巴瘤，非特指型(PTCL-NOS是PTCL中最常见的亚型。所谓“非特指型”， 是强调这一亚型与已明确的各种独立的成熟T细胞淋巴瘤均不符合，即PTCL-NOS其实是一大组不属于已明确的任何一类独特亚型的成熟T细胞淋巴瘤。PTCL-NOS是一类异质性疾病，在细胞形态学、遗传学、分子生物学和临床表现等方面均无特异性。本病属于 排除性诊断，即只有在排除其它独立分型的T细胞淋巴瘤后，方能做出PTCL-NOS的诊断。本病临床表现为侵袭性病程，

3、对化疗不敏感，易复发，5年生存率仅为2545%2.流行病学PTCL-NOS!最常见的 T细胞淋巴瘤亚型。在西方国家，PTCL-NOS所有NHL的7%- 10% 占PTCL发病的30%而亚洲国家发病率更明显高于欧美，占所有 NHL的15%- 22%占PTCL发病的50%发病常见于中老年人，中位年龄55岁，儿童少见。男性多见，男女比例约为2:1 o3.病因及发病机制本病病因尚未明确，可能与EBV感染有一定关系，也可能与自身免疫功能降低或周围环境影响有关。发病机制有待进一步研究。4临床表现最常见的症状是无痛性浅表淋巴结肿大，常伴有 B 症状。淋巴结肿大以颈部和颌下淋巴 结最常见，其次是腋窝和腹股沟。

4、超过半数的患者可累及全身其他部位，如骨髓、肝脾 和结外组织，结外受累以皮肤和胃肠道多见，其次肺、唾液腺和中枢神经系统也容易受 累。部分患者可出现明显的皮肤瘙痒高和嗜酸性粒细胞增多。外周血象的改变相对较轻 而少。少部分患者会伴有嗜血细胞综合征，预后极差，中位生存时间仅 40 天，绝大多 数患者在一年内死亡。多数患者在诊断时多为川-W期，病程具有侵袭性。5. 病理PTCL-NO创能起源于成熟（外周）T细胞发育的各个分化阶段。病理组织学显示，多数 发生在淋巴结，少数在结外器官或组织。瘤细胞呈弥漫分布，淋巴结结构破坏，常伴有 炎性多形性背景。瘤细胞种类多样且变化大，可以由小、中等或大细胞组成，多数为中

5、 到大细胞，胞核多形性，不规则，染色质多或泡状，核仁明显，核分裂像多见。PTCL-NOSE种形态学变异亚型：淋巴上皮样细胞淋巴瘤（又称Lennert淋巴瘤）、T区变异型淋巴瘤和滤泡样型淋巴瘤。免疫表型检测常表达一种或多种T细胞相关抗原，如 CD3 CD45RO CD2 CD5等。部分病例丢失的一种或多种成熟 T细胞抗原（CD5或 CD7） ； CD4+常见，少数病例CD4阴性、 CD8阳性，两者同时阳性的病例罕见。 Ki-67阳性细胞超过70%与预后差相关；大部分大 细胞型肿瘤细胞CD30阳性，但颗粒酶B、穿孔素及TIA-1多为阴性，据此与间变大细胞 淋巴瘤鉴别。部分结外病变病例CD56阳性，

6、并常伴细胞毒性 T细胞表型，但EBV阴性。细胞和分子遗传学检查： 原位杂交检测显示 EBV大多数情况下为阴性。 基因重排检测多 数病例为TCFa卩阳性、TCFY 3阴性。遗传学异常较常见，如 +7q、+8q、+17q、+22q、 5q-、10q-、12q-、13q-等，3号染色体三倍体在 Lennert淋巴瘤多见。6. 诊断与分期PTCL-NOS在细胞形态学、免疫学、细胞核分子遗传学以及临床表现上无特异性，所以只有在排除其它独立分型的 T细胞淋巴瘤后，方能做出 PTCL-NOS勺诊断。疾病分期采用Ann Arbor/Cotswords 分期系统（详见DLBCL部分）。7. 预后评估 PTCL-

7、NOS、体预后比侵袭性 B细胞淋巴瘤患者更差，5年生存率仅25%- 45%临床预后 因素包括 IPI/aalPI （详见 DLBCL部分）和 PTCL-NOS 预后指数（prog no Stic in dex for PTCL-NOS PIT ）。PIT预后指数：预后因素定义分值年龄大于等于60岁1血清LDH水平高于正常1PS（般状态）评分2-41骨髓是否受累骨髓侵犯1危险度分组：0分 低危；1分 中低危；2分 中高危，3或4分 高危8.治疗8.1 治疗前评估治疗前必须进行以下检查项目（1）病史包括B症状。（2）体格检查：包括一般状况、 全身皮肤、浅表淋巴结（特别是韦氏环）、肝脾和腹部肿块。（

8、3）体能状态。（4）实验室检查：血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图（EKG , LDH卩2-微球蛋白（卩2-MG。（5）除常规检查外，患者治疗前都应该接受骨髓穿刺和活检，以明确是否存在骨髓受侵犯。骨髓活检样本至少应在 1.0 cm以上。（6）检测HBV表面抗原/抗体和核心抗原/ 抗体、HBVDNA拷贝数以及HIV,对丙型肝炎指标的检测只要求在高危个体中进行。（7）影像学检查：所有患者应行颈部、胸部、腹部、盆腔CT检查；PET-CT已经在国际上广泛地应用于淋巴瘤患者的精确诊断和疗效评价，建议进行；心脏超声影像；胃 肠道受侵时行胃肠内镜检查；中枢神经系统（CNS受侵时行腰椎穿刺以及磁共振成像（MR

9、）检查。8.2总体治疗策略PTCL-NOS身是一组异质性的疾病，临床表现复杂多变、诊断困难、缺乏随机对照研究 等原因，其最佳治疗方案和治疗策略尚存在争议。目前治疗主要借鉴于 DLBCL即以CHOP为基础的化疗方案。但采用CHOP治疗的长期生存率仅为 20%而一些临床研究显示高强 度联合化疗可能有生存优势，故 NCCNt荐本病患者选择临床试验或大剂量化疗。NCCNt荐的总体治疗原则：对经年龄调整的IPI (age adjust IPI , aalPI )低危或低中危的I、期患者推荐临床 试验(首选)或68个周期的联合化疗加受累野 3040 Gy的放疗.对于aaIPI高危或高中危的I、期及川、W期

10、患者首先推荐临床试验，或者68个周期的联合化疗加或不加局部放疗。对于复发难治的PTCL-NOS患者，则推荐临床试验、二线治疗方案或姑息性放疗。8.2 NCCN 推荐的具体化疗方案可供选择的一线治疗方案包括 CHOP CHOE、EPOC和 HyperCVAD/MTX-AraC 适合大剂量化疗患者的二线方案： DHAP、 ESHAP、 GDP、 GemO、x ICE 和 MINE。不适合大剂量化疗患者的二线方案：阿仑单抗(抗 CD52mAb,alemtuzumab) 、硼替佐米 (bortezomib) 、地尼白介素 - 白喉毒素连接物( denileukin diftitox )、普拉曲沙( P

11、ralatrexate ，商品名 Folotyn )、罗米地辛 (Romidepsin, depsipeptide) 、吉西他 滨(Gemcitabine)和放射治疗。对预后不良的年轻患者可以考虑自体或异基因造血干细胞移植。9. 疗效评估与随访9.1 疗效评估：中期疗效评估存在一定的预后价值， 可考虑在完成 24 个疗程的治疗后进行，(具体疗效标准参考 DLBCL部分)。评估结果为CR的患者应继续完成既定治疗方 案，评估结果为PR而肿瘤体积缩小程度较高的患者也可考虑继续完成既定治疗方案或 加入针对局灶肿块的RT,评估结果为PR但肿瘤体积缩小程度不理想的患者可考虑直接 转入二线治疗， 而评估结果

12、为疾病稳定或进展的患者则应立即转入二线治疗。治疗全部 完成后的疗效评估建议在治疗完成后 8 周进行。9.2 随访时间：完成治疗后第 1 年每 3 个月 1 次；第 2 年每 6 个月 1 次， 3 年以上 每年 1 次。9.3随访内容：血常规、肝肾功能、LDH卩2-MG EKG腹部(肝脏、胰脏、腹膜后)B超、X线胸片(正侧位)或 CT,以及其他必要检查。附录：常用化疗方案汇总(NCCN指南推荐)一线化疗方案：CHOE：PCTX750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d ，iv d1VP16 100mg/m2/

13、d, iv, d1-3强的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用 DEX静滴）CHOP-14/CHOP-2：1CTX 750mg/m2/d, iv d1阿霉素（ ADM） 50mg/m2/d, iv d1VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d ，iv d1强的松（Pred） 100mg/d ,po d1-5（可改用 DEX静滴）DA-EPOC：HVP1650mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrVCR0.4mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrADM10mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrCTX750mg/m2/d, iv, d5Pr

14、ed60mg/m2/d, iv, d1-5Hyper CVAD/MTX+AraC:Cycles 1 ，3，5， 7CTX 300mg/m2/Q12h, iv d1-3;Mesna 解救 600mg/m2 ，iv d1-3阿霉素（ ADM） 50mg/m2/d, iv d4VCR 2mg/d 或 VDS 4mg/d ， iv d4 ，11DEX 40mg/d ,po/iv d1-4，11-14Cycles 2 ，4，6， 8MTX200mg/m2iv（2h） d1MTX800mg/m2iv（22h） d1四氢叶酸（THFA） 首次50mg,随后15mg iv Q6h MTX 后12小时，至 MT

15、X血药水平 0.1umol/LAraC 3g/m2 ( 年龄60 岁,1g/m2) iv, Q12h d2 , 3甲强龙 (methylprednisolone; MP) 50mg iv， Q12h d1-3一线巩固方案：高剂量化疗 +干细胞移植(自体或异基因)二线治疗：拟干细胞移植者：DHAP：顺铂(cisplatin) 0.1g/m2/d, iv di ，维持 24hrAra-C 2g/m2/12h, iv d2DEX 20mg/q12h, iv or po d1-4ESHAP：VP-16 60mg/m2/d, iv d1-4甲强龙 (MP) 500mg/d, iv d1-4顺铂(cisp

16、latin) 25mg/m2/d , iv d1-4 (维持 24hr)Ara-c 2g/m2/d, iv d5DA-EPOC：HVP1650mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrVCR0.4mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrADM10mg/m2/d, iv, d1-4,维持 24hrCTX750mg/m2/d, iv, d5Pred60mg/m2/d, iv, d1-5GDP：吉西他滨 (Gemcitabine; GEM) 1000mg/m2 /d, iv d1, 8Dex 40mg ， iv d1-4顺铂 (cisplatin) 75 mg/m2 /d iv d

17、1GemOx吉西他滨（GEM 1 000 mg/m2 , iv , d1, 8 ;奥沙利铂（L-OHP 130 mg/m2, iv , di;ICE:异环磷酰胺（IFO） 1g/m2, iv , d1-3 ;Mesna 解救 400mg iv q8h , d1-3 ;卡铂（CBP , AUC=5 max 800mg, iv , d2; 依托泊苷（VP-16） 100mg/m2 iv , d1-3MINEIFOS 1.33g/m2/d，iv，d1-3MIT 8mg/m2 ，iv，d1VP-16 65mg/m2/d ，iv，d1-3普拉曲沙注射剂(Pralatrexate, Folotyn)叶酸模拟代谢抑制剂；中国未上市罗米地辛(Romidepsin,depsipepti