抗生素制药工程专业

1、1 -Lactam Antibiotics Section 1 2 N S O 1 2 3 4 56 7 CH3 CH3 COOH HH RCOHN Cephalosporins 头孢菌素类头孢菌素类 N S O1 3 4 5 6 7 8 H H RCOHN CH2A COOH 2 Penicillins 青霉素类青霉素类 Classical -Lactam Antibiotics 3 u分子内均含有四元的分子内均含有四元的-内酰胺环，青霉素类母核由内酰胺环，青霉素类母核由-内酰胺环内酰胺环 与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由与氢化噻唑环并合而成，而头孢菌素类母核则由-内酰胺环和氢内酰

2、胺环和氢 化噻嗪环并合而成；化噻嗪环并合而成； u分子中均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或分子中均含有羧基，可与碱金属离子如钾、钠形成水溶性盐或 与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高；与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高； u在在-内酰胺环羰基的内酰胺环羰基的-碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在碳都有一个酰胺侧链；青霉素类在6位，位， 而头孢菌素类在而头孢菌素类在7位；位； u两个稠合环不共平面，青霉素样两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿轴折叠，头孢菌素沿N1- C6轴折叠；轴折叠； u分子中均含有多个不对称碳原子，如青霉素的分子中均含有多个

3、不对称碳原子，如青霉素的2、5、6位和头位和头 孢菌素的孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构位，因而均具有旋光性。抗菌活性不仅与母核的构 型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间型有关，而且还与酰胺侧链中的手性碳原子有关，旋光异构体间 的活性有很大的差异。的活性有很大的差异。 4 N S O 1 3 4 5 6 7 8 H H3CO RCOHN CH2A COOH 2 Oxacephems 头霉素类头霉素类 Monobactam Carbapenem 碳青霉烯类碳青霉烯类 单环单环-内酰胺类内酰胺类 Nonclassical -Lactam Antibio

4、tics 1 2 3 4 5 6 7 N O COOH HH RCOHN S R N O 1 2 3 4 R3 R2 R1COHN 5 一、青霉素类一、青霉素类 Penicillins 6 Benzylpenicillin 青霉素青霉素G G u 临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）临床上常用其钠盐或钾盐（粉针剂）; u 治疗治疗G+菌感染的首选药物。菌感染的首选药物。 u 缺点：不能口服、易产生耐药性、抗菌谱窄、易过敏、缺点：不能口服、易产生耐药性、抗菌谱窄、易过敏、 化学性质不稳定等。化学性质不稳定等。 1、Natural Penicillins N S O CH3 CH3 COOH HH H

5、 N O 7 Phenoxymethyl -penicillin 青霉素青霉素V V u其抗菌谱和抗菌活性和青霉素其抗菌谱和抗菌活性和青霉素G相似。相似。 u具有耐酸性，不易被胃酸破坏，因此可做成口具有耐酸性，不易被胃酸破坏，因此可做成口 服片剂。服片剂。 N S O CH3 CH3 COOH HHH N O O 8 HN S O CH3 CH3 COOH HHH NR O OH HN S CH3 CH3 COOH HH NR O H2N HS CH3 CH3 COOH H N R O CHO 青霉酸 青霉噻唑酸 青霉醛 D-青霉胺 CO2H H N R O CHO 青霉醛酸 -CO2 -CO

6、2 N S O CH3 CH3 COOH HHH NR O H+ 或 HgCl2 H2O + 青霉素 在强酸条件下或氯化高汞的作用下，在强酸条件下或氯化高汞的作用下，-内酰胺环发生裂解，生成内酰胺环发生裂解，生成 青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二青霉酸，青霉酸与水生成青霉醛酸，青霉醛酸不稳定，释放出二 氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻氧化碳，生成青霉醛。另一途径为青霉酸脱二氧化碳生成青霉噻 唑酸，再分解为唑酸，再分解为D-青霉胺和青霉醛。青霉胺和青霉醛。 9 青霉素 HN S CH3 CH3 COOH HH N O O H R N S CH3 C

7、H3 COOH N HOOC R 青霉二酸 N S O CH3 CH3 COOH HHH NR O H pH4 u在弱酸在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电 子作为亲核试剂进攻子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青 霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 10 OH _ HN S O CH3 CH3 COOH HHH NR O OH HN S CH3 CH3 COOH HH NR O H2N HS CH3 CH3 COOH 青霉酸 青霉噻唑酸 D

8、-青霉胺 -CO2 N S O CH3 CH3 COOH HHH NR O HgCl2 青霉素 H N R O CHO 青霉醛 在碱性条件下，碱性基团向在碱性条件下，碱性基团向-内酰胺环进攻，生成青霉酸，青内酰胺环进攻，生成青霉酸，青 霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉酸加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青 霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。霉噻唑酸进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 11 在在-内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向内酰胺酶的作用下，酶中亲核性基团向-内酰内酰 胺环进攻，生成青霉酸。胺环进攻，生成青霉酸。 N S O CH3 CH3 COOH

9、HHH N O R CH2OH -lactamase HN S O CH3 CH3 COOH HHH N O R CH2O -lactamase H2O HN S O CH3 CH3 COOH HHH N O R OH CH2OH -lactamase+ 12 2、Semi-synthetic Antibiotics 耐酸的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素耐酶的半合成青霉素 广谱的半合成青霉素广谱的半合成青霉素 13 为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在为寻找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰位酰 胺基的胺基的位引入位引入O、N、X等电负性原子，从而合等电负性原子，从而合

10、成了一系列耐酸的青霉素。成了一系列耐酸的青霉素。 Design principle of acid-resistant Penicillins 天然的青霉素天然的青霉素V可以口服，可以口服， 不易被胃酸破坏。原因不易被胃酸破坏。原因 是其是其6位酰胺侧链上连有位酰胺侧链上连有 吸电子基，可阻碍电子吸电子基，可阻碍电子 转移，避免分子内重排，转移，避免分子内重排， 增加了对酸的稳定性增加了对酸的稳定性 。 青霉素青霉素V V N S O CH3 CH3 COOH HHH N O O 14 Design principle of enzyme-resistant Penicillins u青霉素产

11、生耐药性的原因之一是细菌产生的青霉素产生耐药性的原因之一是细菌产生的-内酰内酰 胺酶使青霉素发生分解而失效。胺酶使青霉素发生分解而失效。 u通过改变通过改变6位侧链，引入立体障碍大的基团，可以位侧链，引入立体障碍大的基团，可以 阻止青霉素和阻止青霉素和-内酰胺酶的活性中心作用，同时可内酰胺酶的活性中心作用，同时可 以限制侧链和酰胺以限制侧链和酰胺C=O之间的单键旋转，迫使青霉之间的单键旋转，迫使青霉 素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降素分子变成一种与酶活性中心不易适应的构型，降 低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护低了青霉素与酶活性中心作用的适应性，从而保护 了分子中的了分子

12、中的-内酰胺环。内酰胺环。 15 甲氧西林甲氧西林 Meticillin 侧链的空间位阻大，具有一定的耐酶性质，但很侧链的空间位阻大，具有一定的耐酶性质，但很 快细菌对甲氧西林也产生了耐药性。快细菌对甲氧西林也产生了耐药性。 N S O CH3 CH3 COOH HH H N O OCH3 H3CO 16 Design principle of broad-spectrum Penicillins 青霉素青霉素 N 对对G+菌的作用低于菌的作用低于 青霉素青霉素G，但却对，但却对G- 菌却显示较强的抑菌却显示较强的抑 制作用。制作用。 分析原因是由于其侧链为亲水性。受之启发，分析原因是由于其侧

13、链为亲水性。受之启发， 合成一系列含有合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的侧链的的侧链的 半合成青霉素半合成青霉素。 N S O CH3 COOH HH N H O HO NH2 O CH3 17 Ampicillin 氨苄西林氨苄西林 u氨苄西林氨苄西林为第一个广为第一个广 谱青霉素，对谱青霉素，对G+菌、菌、 G- 菌都有较强抑制作用。菌都有较强抑制作用。 u虽然氨苄西林在酸性虽然氨苄西林在酸性 条件下稳定，但生物利条件下稳定，但生物利 用度低，所以做成氨苄用度低，所以做成氨苄 西林钠注射剂在临床上西林钠注射剂在临床上 使用。使用。 u 为了改善口服吸收，为了改善口服吸收， 提高生物

14、利用度，运用提高生物利用度，运用 前药设计方法，将其羧前药设计方法，将其羧 基酯化，得匹氨西林。基酯化，得匹氨西林。 匹氨西林匹氨西林 Pivampicillin N S O CH3 CH3 COOH HH N H O H NH2 N S O CH3 CH3 CO2CH2OCOC(CH3)3 HH N H O H NH2 18 Amoxicillin 阿莫西林阿莫西林 u对酸稳定，口服吸收好。对酸稳定，口服吸收好。 u其其的抗菌谱和的抗菌谱和氨苄西林氨苄西林相同，临床上主要用于相同，临床上主要用于 泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 N S O CH3 CH3

15、 COOH HH N H O HO H NH2 19 在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时，在氨苄西林的氨基上引入杂环取代的酰胺基时， 由于能迅速穿透多种由于能迅速穿透多种G-菌的细胞膜，作用强而迅菌的细胞膜，作用强而迅 速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。速，抗菌谱更广，对绿脓杆菌的作用增强。 Piperacillin 哌拉西林哌拉西林 N S O CH3 COOH HH N H O H NH NN OO H3CH2C O CH3 20 4、Semi-synthetic methods for Penicillins u6-APA是半合成青霉素的主要中间体。是半合成青霉素的主要中间体。

16、 u以以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下为原料，在偏碱性条件下 经青霉素酰化酶进行酶解而得。经青霉素酰化酶进行酶解而得。 6-氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸 6-APA N S O CH3 CH3 COOH HH H2N 6 21 u 酰氯法：酰氯法： 将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在 低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。低温、中性或近中性条件下进行。该方法最常用。 u 酸酐法：酸酐法： 将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。 u DCC法：直接将侧链酸和法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以进行

17、缩合，常以N， N-二环己碳亚胺二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。该法具有收率高和作为缩合剂。该法具有收率高和 步骤短的特点。但成本高。步骤短的特点。但成本高。 u 固相酶法：固相酶法： 将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，将具有催化活性的酶固定在一定的空间内， 催化侧链与催化侧链与6-APA直接缩合，此法工艺简单，收率高。直接缩合，此法工艺简单，收率高。 缩合方法缩合方法 22 二、头孢菌素类二、头孢菌素类 Cephalosporins 23 1、Natural Cephalosporins 头孢菌素头孢菌素C 抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低

18、于 其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应 用。用。 Cephalosporin C N S HH O H N O OOCH3 OOH O NH3 O 1 2 3 5 4 6 7 8 + 24 2、Semi-synthetic Cephalosporins N S O COOH COHN CH2OCOCH3 H H R 抗菌谱的 决定基团 抗菌活性 药物代谢 抗菌活性 3 7 4 -内酰胺 酶稳定性 25 对对G+作用强，对作用强，对G-的的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易内酰胺酶的抵抗力较弱，较易 产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌产生耐药性

19、。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌 等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。 First generation of Semi-synthetic Cephalosporins 3 7 N S HH O H N CH3 O CO2H NH2 头孢氨苄头孢氨苄 Cefalexin 口服吸收好，对口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸菌活性好。主要用于呼吸 道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位 感染的治疗。感染的治疗。 26 在化学结构上与第一代头孢菌素没有明显的区别，对在化学结构上与第一代头孢菌素没有明

20、显的区别，对G+的的 抗菌效能与第一代相近或较低，而对抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。的作用较第一代强。 对多数对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。 Second generation of Semi-synthetic Cephalosporins N S HH O H N OO CO2H NH2 O O H3CON 7 头孢呋辛头孢呋辛 Cefuroxime 对革兰氏阴性菌的活性较强，对对革兰氏阴性菌的活性较强，对-内酰胺酶内酰胺酶 稳定，需注射给药。稳定，需注射给药。 27 u第三代头孢菌素的侧链结构具有明显的特征，以第三代头孢菌

21、素的侧链结构具有明显的特征，以2- 氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双 键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内内 酰胺酶高度稳定性。酰胺酶高度稳定性。 u第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的第三代头孢菌素的抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的 作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，作用活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差， 部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。 Third generation of Semi-synthetic Cephalospori

22、ns 28 头孢噻肟头孢噻肟 Cefotaxime 顺式的甲氧肟基对顺式的甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定内酰胺酶有高度的稳定 性，性，2-氨基噻唑基团可以增加药物与青霉素氨基噻唑基团可以增加药物与青霉素 结合蛋白亲和力，因此具有广谱、高效特点。结合蛋白亲和力，因此具有广谱、高效特点。 N S O COOH COHN CH2OCOCH3 N S H2N N OCH3 H H 3 7 29 头孢曲松头孢曲松 Ceftriaxone 头孢他啶头孢他啶 Ceftazidime 头孢克肟头孢克肟 Cefixime u头孢曲松的抗菌谱和头孢曲松的抗菌谱和Cefotaxime相相 似，需注射给药。似，需注

23、射给药。 u头孢他啶对头孢他啶对G-菌的作用突出，对绿菌的作用突出，对绿 脓杆菌的作用比其它抗生素强。脓杆菌的作用比其它抗生素强。 u头孢克肟对头孢克肟对-内酰胺酶特别稳定，内酰胺酶特别稳定， 可口服。可口服。 N S O COOH COHNN S H2N N OCH3 H H CH2S N N NH O O CH3 3 N S O COOH COHNN S H2N N O H H C COOH CH3 CH3 N + 3 N S O COOH COHN N S H2N N H H OCH2COOH CH2 7 30 3、SAR of Cephalosporins u7位酰胺基取代基是抗菌谱的

24、决定基团，对其进位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进 行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性， 增加对增加对-内酰胺酶稳定性。内酰胺酶稳定性。 u7位氢原子以甲氧基取代可增加位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳内酰胺环的稳 定性。定性。 u环中的环中的S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧 可提高抗菌活性。可提高抗菌活性。 u3位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代位取代基即可提高抗菌活性，又能影响药物代 谢动力学的性质。谢动力学的性质。 31 4、 Semi-synthetic methods for Ce

25、phalosporins N S HH O H2N OOH OCH3 O 3 7 u7-氨基头孢烷酸（氨基头孢烷酸（7-ACA）和）和7-氨基去乙酰氧基头氨基去乙酰氧基头 孢烷酸孢烷酸（7-ADCA）是）是半合成头孢菌素的关键原料。半合成头孢菌素的关键原料。 7-ACA 7-ADCA u得到得到7-ACA和和7-ADCA后，采用半合成青霉素类似后，采用半合成青霉素类似 的合成方法：酰氯法、酸酐法和的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，进行半合成法，进行半合成 头孢菌素的制备和生产。头孢菌素的制备和生产。 3 7 N S HH O H2N CH3 OOH 32 三、非经典的三、非经典的-内酰胺抗

26、生素和内酰胺抗生素和-内内 酰胺酶抑制剂酰胺酶抑制剂 Nonclassical -Lactam Antibiotics and -Lactamase Inhibitors 33 1、碳青霉烯类（碳青霉烯类（Carbapenems） 沙纳霉素沙纳霉素( (硫霉素）硫霉素） Thienamycin u抗菌谱较广，抗菌作用强，对抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有内酰胺酶也有 较强的抑制作用。较强的抑制作用。 u缺点：化学结构不稳定，且缺点：化学结构不稳定，且在体内易受肾脱氢在体内易受肾脱氢 肽酶的降解。肽酶的降解。 结构不稳定结构不稳定 N H H O COOH S NH2 H3C HO 34

27、 亚胺培南亚胺培南 Imipenem u为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物，为沙纳霉素的氨基上亚胺甲基取代的衍生物， 化学稳定性增加，对大多数化学稳定性增加，对大多数-内酰胺酶高度稳定。内酰胺酶高度稳定。 u抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，尤其对 脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。 N H H H3C O COOH HO H S N H NH 35 2、氧青霉素类氧青霉素类 克拉维酸克拉维酸 Clavulanic Acid u第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。 u单独使用无效，常与青霉素类药物联合应

28、用以提高疗单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗 效。效。 u临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥 格门汀，可使阿莫西林增效格门汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林倍，用于治疗耐阿莫西林 细菌所引起的感染。细菌所引起的感染。 N O H O OH COOH H 36 3、青霉烷砜类青霉烷砜类 舒巴坦舒巴坦 Sulbactam u为不可逆竞争性为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比 克拉维酸稍差。克拉维酸稍差。 u与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性。但不与氨苄西林合用时，能显著提高抗菌活性

29、。但不 太稳定，极易破坏失效。太稳定，极易破坏失效。 N S H COOH O CH3 CH3 O O 37 4、单环单环-内酰胺类内酰胺类 氨曲南氨曲南 Aztreonam u 对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需 氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种-内酰胺酶稳定；内酰胺酶稳定； 耐受性好，副作用发生机会少。耐受性好，副作用发生机会少。 u 未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生 交叉性过敏反应。交叉性过敏反应。 N O

30、N H O SO3H N O HOOC CH3 H3C S N H2N H CH3 38 Tetracycline Antibiotics Section 2 39 天然天然Tetracycline Antibiotics具有易产生耐药具有易产生耐药 性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。性，化学结构在酸、碱条件下不稳定等缺点。 1、Natural Tetracycline Antibiotics R1 R2 H Cl 金霉素(Chlortetracycline) OH H 土霉素 (Oxytetracycline) H H 四环素 (Tetracycline) OHOH N(CH3)2 O

31、H CONH2 OO R1 H3COH R2 OH A C BD 1 2 3 4567 8 9 10 11 12 40 2、Semi-Synthetic Tetracycline Antibiotics 盐酸多西环素盐酸多西环素 Doxycycline Hydrochloride u又称为盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素。多西又称为盐酸脱氧土霉素、盐酸强力霉素。多西 环素与土霉素的差别仅在环素与土霉素的差别仅在6位除去羟基。位除去羟基。 u其稳定性、抗菌活性与药代动力学性质方面都其稳定性、抗菌活性与药代动力学性质方面都 比天然物有明显改善比天然物有明显改善 。 OHOH N(CH3)2 OH CO

32、NH2 OO CH3 OHH H OH HCl . 6 41 Aminoglycoside Antibiotics Section 3 42 Aminoglycoside Antibiotics的共性的共性 u 都呈碱性。通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床都呈碱性。通常都形成结晶性的硫酸盐或盐酸盐而用于临床 。 u 多为极性化合物。口服给药时在胃肠道很难被吸收。多为极性化合物。口服给药时在胃肠道很难被吸收。 u 很稳定。绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过很稳定。绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过 排出。排出。 u 毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引

33、起失聪。毒性大。除肾毒性外，对第八对脑神经有毒性而引起失聪。 u 抗菌谱广。对需氧革兰阴性菌（包括铜绿假单胞杆菌）有强烈的抗菌谱广。对需氧革兰阴性菌（包括铜绿假单胞杆菌）有强烈的 抗菌作用，对革兰阳性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷类抗生素对抗菌作用，对革兰阳性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷类抗生素对 耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用。耐酸性结核分枝杆菌也有抑制作用。 u 抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。抗菌机制为抑制细菌蛋白质的生物合成而呈现杀菌作用。 u 耐药机制为通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌耐药机制为通过产生灭活酶改变氨基糖苷类结构，使其失去抗菌 活性，或通过

34、改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。活性，或通过改变细菌膜通透性而发生非特异性耐药。 43 链霉素链霉素 Streptomycin 链霉糖链霉糖 u 第一个发现的氨基糖苷类抗生素。第一个发现的氨基糖苷类抗生素。 u 对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核对结核杆菌的抗菌作用很强，临床上用于治疗各种结核 病。病。 u 缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害，另外对缺点是易产生耐药性，对第八对脑神经有损害，另外对 肾脏也有毒性。肾脏也有毒性。 HN H2N NH HO HO O OHH N NH2 HN H3C OH O O OH HN CH3 HOH OH O OHC 44 u卡那霉

35、素是由卡那霉素是由A、B、C组分组成的混合物，卡那霉素组分组成的混合物，卡那霉素A是主要是主要 成分，临床上用其硫酸盐。卡那霉素为广谱抗生素，对革兰氏阴成分，临床上用其硫酸盐。卡那霉素为广谱抗生素，对革兰氏阴 性杆菌、阳性菌和结核杆菌都有效。临床上用于败血病、心内膜性杆菌、阳性菌和结核杆菌都有效。临床上用于败血病、心内膜 炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。炎、呼吸道感染、肠炎、菌痢和尿路感染等。 u卡那霉素易产生耐药性。卡那霉素易产生耐药性。 卡那霉素卡那霉素 Kanamycin O OHO H2N HO O OH HO H2N NH2 O R2 HO OH R1 A : R1= NH2

36、, R2= OH B : R1= NH2, R2= NH2 C : R1= OH, R2= NH2 45 一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖一些耐药菌会产生氨基糖苷钝化酶，使氨基糖 苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶苷类抗生素灭活。包括氨基糖苷磷酸转移酶 (APH) 、氨基糖苷乙酰转移酶、氨基糖苷乙酰转移酶(AAC) 、氨基糖苷、氨基糖苷 腺苷转移酶腺苷转移酶(ANT) 。这些酶的作用均使卡那霉素。这些酶的作用均使卡那霉素 失去活性。失去活性。 O HOH2C HO H2N HO HO H2N NH2 OO O HO HO OH CH2NH2 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4

37、5 6 1 2 3 4 5 6 ANT AAC APH 46 阿米卡星阿米卡星 Amikacin u为卡那霉素为卡那霉素A的衍生物，引入了的衍生物，引入了L(-)型型4-氨基氨基-2-羟羟 基丁酰基。该基团的立体位阻大，降低了对钝化酶的基丁酰基。该基团的立体位阻大，降低了对钝化酶的 结构适应性，对上述细菌所产生的各种转移酶都稳定。结构适应性，对上述细菌所产生的各种转移酶都稳定。 u 不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药不仅对卡那霉素敏感菌有效，对卡那霉素有耐药 的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。的绿脓杆菌、大肠杆菌和金葡菌均有显著作用。 O HOH2C HO H2N HO HO

38、HN NH2 OO O HO HO OH CH2NH2 NH2 OH O 47 Macrolide Antibiotics Section 4 48 u 其结构特征为分子中含有一个其结构特征为分子中含有一个14元或元或16元环的内酯结构，通过元环的内酯结构，通过 内酯环上的羟基和去氧氨基糖或内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性的苷。去氧糖缩合成碱性的苷。 u 化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯化学性质不稳定，在酸性条件下易发生苷键的水解，遇碱内酯 环则易破裂。环则易破裂。 u 抗菌谱和抗菌活性相似，对革兰氏阳性菌和某些阴性菌、支原抗菌谱和抗菌活性相似，对革兰氏阳

39、性菌和某些阴性菌、支原 体等有较强的作用，特别是对体等有较强的作用，特别是对-内酰胺抗生素无效的支原体、衣原内酰胺抗生素无效的支原体、衣原 体、弯曲菌等感染有特效。体、弯曲菌等感染有特效。 u 毒性较低，无严重不良反应。毒性较低，无严重不良反应。 u 作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。作用机理为抑制细菌的蛋白质合成。 u 细菌对该类药物产生耐药的主要原因是细菌对该类药物产生耐药的主要原因是50S核糖体核糖体RNA的一个的一个 腺嘌呤残基转录后的甲基化。与临床常用的其它抗生素之间无交叉腺嘌呤残基转录后的甲基化。与临床常用的其它抗生素之间无交叉 耐药性，但由于该类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交

40、叉耐耐药性，但由于该类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐 药关系较为密切。药关系较为密切。 Macrolide Antibiotics的共性的共性 49 克拉定糖克拉定糖 红霉素红霉素 Erythromycin u红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用， 对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、对革兰氏阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、 脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰氏阴 性杆菌则无活性。红霉素为耐药的金黄色葡萄球性杆菌则无活性。红霉素为耐药的金黄色葡萄球 菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物

41、。菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。 u红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳红霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不稳 定，易分解迅速失去活性。定，易分解迅速失去活性。 CH3 O O CH3H3C OH OH CH3 HO H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 OCH3 HON CH3 CH3 CH3 O 1 3 5 6 9 11 12 1 3 1 4 50 红霉素红霉素 8,9-脱水脱水-6,9-半缩酮半缩酮 6,9-9,12-螺旋酮螺旋酮 CH3 O O CH3H3C OH OH CH3 HO H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 O

42、CH3 HON CH3 CH3 CH3O2.-H2O CH3 O CH3H3C OH O CH3 HO H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 OCH3 HO N CH3 CH3 CH3O 1.H+6 9 8 8 9 6 12 12 CH3 O CH3H3C HO O CH3O H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 OCH3 HON CH3 CH3 CH3O 6 9 12 51 u针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。针对红霉素酸降解的机制对大环内酯进行改造。 在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有在红霉素在酸降解反应中，参与反应的基团有C-

43、9 酮，酮，C-6羟基，羟基，C-12羟基和羟基和C-8氢，因此结构修饰氢，因此结构修饰 主要在这些部位进行。主要在这些部位进行。 u在八十年代初开发出了一批半合成红霉素衍生在八十年代初开发出了一批半合成红霉素衍生 物。这些药物克服了对酸不稳定的缺陷，保持着物。这些药物克服了对酸不稳定的缺陷，保持着 良好的抗菌活性，改善了药代动力学性质。良好的抗菌活性，改善了药代动力学性质。 52 罗红霉素罗红霉素 Roxithromycin 为红霉素为红霉素 C-9肟的衍生物。对酸稳定；口服吸收肟的衍生物。对酸稳定；口服吸收 迅速；其抗菌作用比红霉素强迅速；其抗菌作用比红霉素强6倍；在组织中分倍；在组织中分

44、 布广，特别在肺组织中的浓度比较高；副作用布广，特别在肺组织中的浓度比较高；副作用 小。小。 CH3 O NOCH2OCH2CH2OCH3 CH3H3C OH OH CH3 HO H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 OCH3 HON CH3 CH3 CH3O 9 53 克拉霉素克拉霉素 Clarithromycin 是对红霉素是对红霉素C-6位羟基甲基化后的产物，能耐酸，位羟基甲基化后的产物，能耐酸， 血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、血药浓度高而持久。对需氧菌、厌氧菌、支原体、 衣原体等病原微生物有效，体内活性比红霉素强衣原体等病原微生物有效，体内活性比红

45、霉素强 24倍，毒性低倍，毒性低212倍，用量较红霉素小。倍，用量较红霉素小。 CH3 O O CH3H3C OH OCH3 CH3 HO H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 OCH3 HON CH3 CH3 CH3O 6 54 阿齐霉素阿齐霉素 Azithromycin u第一个含氮的第一个含氮的15元环的大环内酯红霉素衍生物。元环的大环内酯红霉素衍生物。 u 对酸的稳定性超过胃酸对酸的稳定性超过胃酸pH的的300倍；具有独特的倍；具有独特的 药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，组 织浓度高；在体内半衰期较长。织浓度

46、高；在体内半衰期较长。 u 可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染可用于多种病原微生物所致的感染特别是性传染 疾病，如淋球菌等的感染。疾病，如淋球菌等的感染。 CH3 O CH3H3C OH OH CH3 HO H3C CH3 O H3C O O O CH3 OH CH3 OCH3 HON CH3 CH3 CH3O N H3C 9 10 9 55 Miscellaneous Antibiotics Section 5 56 氯霉素氯霉素 Chloramphenicol u于于1947年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。确年由委内瑞拉链霉菌培养滤液中得到。确 立分子结构后次年即用化学方法合成，

47、并应用于临立分子结构后次年即用化学方法合成，并应用于临 床。床。 u抗菌谱广，对抗菌谱广，对G-菌的抑制作用强于菌的抑制作用强于G+菌。临床上菌。临床上 主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等，对百日主要用于治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等，对百日 咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。咳、砂眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。 u长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障长期和多次应用，可引起骨髓抑制，导致再生障 碍性贫血。碍性贫血。 CH2OH O2N HHO H NHCOCHCl2 * * 57 青霉素 HN S CH3 CH3 COOH HH N O O H R N S CH3 CH3

48、COOH N HOOC R 青霉二酸 N S O CH3 CH3 COOH HHH NR O H pH4 u在弱酸在弱酸(pH=4)的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电的室温条件下，侧链上羰基氧原子上的孤对电 子作为亲核试剂进攻子作为亲核试剂进攻-内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青内酰胺环，再经重排生成青霉二酸，青 霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。霉二酸可进一步分解生成青霉胺和青霉醛。 58 Amoxicillin 阿莫西林阿莫西林 u对酸稳定，口服吸收好。对酸稳定，口服吸收好。 u其其的抗菌谱和的抗菌谱和氨苄西林氨苄西林相同，临床上主要用于相同，临床上主要用于 泌尿系统、呼吸系统、

49、胆道等的感染。泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。 N S O CH3 CH3 COOH HH N H O HO H NH2 59 1、Natural Cephalosporins 头孢菌素头孢菌素C 抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于抗菌谱广、毒性较小。但由于抗菌活性远低于 其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应其半合成头孢菌素，所以在临床上几乎没有应 用。用。 Cephalosporin C N S HH O H N O OOCH3 OOH O NH3 O 1 2 3 5 4 6 7 8 + 60 2、氧青霉素类氧青霉素类 克拉维酸克拉维酸 Clavulanic Acid u第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。内酰胺酶抑制剂。 u单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高