I型糖尿病遗传学筛查指南建议

1、i型糖尿病遗传学筛查指南建议 目前尚不能在特定的研究对象之外的 群体中通过鉴定hla型别来筛查 美国糖尿病协会 译者dxyer:lone_king email:rain_ 临床试验 遗传筛查 trigr 降低i型糖尿病遗传风险试验 芬兰初级预防 dipp 糖尿病的预测及预防试验 芬兰初级预防 临床试验抗体筛查 dpt-1 糖尿病预防试验-1 美国次级预防 endit 欧洲尼克酰胺糖尿病干预试验 欧洲，加拿大-次级预防 遗传筛查 dqb10302和/或0201 trigr，dipp 非dqb1*0602/3或301（除外） dpt-1，只适合ica抗体阳性 的患者 非遗传筛查 endit 遗传筛

2、查 未能提供遗传咨询 dipp除外 遗传筛查及随访对患者产生的心 理效应可能比较显著 排除1/2未来病例 降低发病率的潜在收益较低 自身抗体筛查 beta细胞自身抗体（bca） -胰岛细胞抗原（ica） -谷氨酸脱羧酶（gad） -胰岛酪氨酸磷酸酶（ia-2） -胰岛素（iaa） 作为临床前标志物 自身抗体筛查 ica阴性患者（临床试验除外）进 展为i型糖尿病 ica阴性的一级亲属且具有高危险 性dq等位基因者匹兹堡 12年随访表明危险性30% pietropaolo,2000 beta细胞自身抗体 多数i型糖尿病（约90%）发病时 至少1项bca抗体阳性 调查期间患病率下降 群体总患病率约1

3、% i型糖尿病发病危险性随bca抗体 数目增加而增加 2项bca-危险性约为65% 3项bca-危险性90% 自身抗体筛查 认为是终点 -trigr，dipp ica抗体阳性进一步检查 -dpt-1，只用于ica阳性患者 仅ica阳性 -endit i型糖尿病干预试验 研究干预目标人群/筛查 trigr禁牛奶fdr/遗传 dipp胰岛素（吸入）gp/遗传 dpt-1胰岛素（肠外，口服）fdr/ica/其它 endit尼克酰胺fdr/ica cm牛奶，fdr一级亲属， ica胰岛细胞抗体，p肠外， o口，n鼻，gp一般群体 禁食牛奶的病因假说 分子模拟 在生命早期，尤其是在婴幼儿 时期肠道的通透

4、性很高，牛奶 蛋白的暴露可诱发体液和细胞 免疫反应，随后形成自反应性。 口服耐受被破坏 牛奶中牛胰岛素暴露会干扰机 体对胰岛素的口服耐受，导致 出现iaa抗体 关于禁食牛奶的争论 支持分子模拟的证据不一致， 且缺乏特异性 对自然病史的研究未能表明cm 与bca相关 乳汁中其它营养素暴露或青少 年阶段可能都十分重要 dipp结果 *研究长达4年 *已接受遗传筛查 *随访率达70% *报道结果与发病时bca阳性/i型 糖尿病相关 *未提供研究对象的入选标准及 是否接受了鼻吸入胰岛素给药干 预等信息 diabetologia 44:290-7.2001 trigr 结果 cmhcbf 总数n58n6

5、1 入选者年 龄 1.9月3月 暴露4.8月3.6月* iaa21 3月n14n9n17 si至bi2.21.81.6* igg至bi0.210.13* 与三月以上者无差异 *p0.05 ( diabetes 49：1657-65，2000) trigr的潜在影响 若牛奶是糖尿病发病的唯一潜在 暴露因素，且禁食牛奶可预防所有 易感病例，则最多： -可预防约30%病例出现 -约70%的病例不能预防 trigr结果 *芬兰随机选择高危幼儿173例 *治疗6-8月 *治疗组ica阳性率与对照组比较： 3.6%与11.2%，p=0.06 *摘要：1.9%与12.5%，p0.04 american di

6、abetes association,1999 dipp结果 *22例幼儿进展为i型糖尿病 *12例参加dipp项目 3例已拒 7例非易感已排除（32%） *修正的遗传筛查策略会遗漏5例 （23%） diabetologia 44:290-7,2001 胰岛素干预病因假说 动物研究表明预防性的胰岛 素治疗可延长i型糖尿病的发病 时间 可能参与的机制 -beta细胞处于静息状态 -免疫调节 -免疫耐受 关于胰岛素干预的争论 *经任一种常规给药方式的作用 机制仍不明 *动物研究表明胰岛素治疗可诱 导i型糖尿病 *得出人类研究初步结果的试验 研究对象很小且随访期短 关于胰岛素干预的争论 *注意在治疗

7、组可能出现严重 低血糖 *每天胰岛素治疗的长期生理 及心理后果尚不清楚 dpt-1 *假设高度危险组（50%）：每日注 射胰岛素达5年者可降低i型糖尿病发 病率风险约35% *群体：1级和2级亲属3年 *筛查：ica，iv/ogtt, iaa, dq *治疗：胰岛素2x/天，iv 1x/年 *对照组：安慰剂 dpt-1 *假设中度危险组（25-50%）：每日 口服胰岛素达5年者可降低i型糖尿病 发病率风险约35% *群体：1级和2级亲属 3年 *筛查：ica，iv/ogtt, iaa, dq *治疗：胰岛素每日口服 *对照组：安慰剂 臂内注射胰岛素结果 *筛查89,000亲属 *3.5%有ic

8、a抗体 *收集339高危个体 *年龄范围：4-45；平均年龄11 岁 *5年后 约60%干预和对照组进展为i型 糖尿病 美国糖尿病协会，2001 臂内注射胰岛素结果 *未见副作用报道 *入选的研究对象仍在随访 *仍存在的问题 -疾病进展快 -剂量不正确 -可能对成年人有效 *oral insulin arm is still recruiting 美国糖尿病协会，2001 行为科学研究大会 *确立关于i型糖尿病干预试 验 疾病危险告知方法不够充 分 有效应用筛查信息时，存 在障碍 行为科学研究大会 *强调必须 尽量发挥确定危险度的益处 尽可能降低告知危险度的负面心理效应 提供准确的危险度信息

9、教育儿童、家庭及遗传筛查检验卫生职业者 i型糖尿病遗传/自身抗体检测 *高危家庭和一般人群均应检查 -为当前研究目的 -为将来的临床目的 *关键在于必须要： -考虑利弊两方面因素 -形成恰当的识别危险、告知危 险及评价危险的策略方法 匹兹堡计划 将新的先进技术用于提高对i型糖 尿病的预测及预防 mtrucco, pi 以往dod基金资助的悬浮微阵列 技术用于hla分子分型 目前dod建议 *trucco博士发展的分子技术现 可用于i型糖尿病的筛查 *悬浮微阵列技术 遗传学：hladr-dq 免疫学：bca，tcr v7 环境：科萨奇病毒 提议的子项目 “对军属家庭人员进行的i型糖尿病 遗传检测

10、：将实验室结果深入应用 到社区” jdorman gsph d charron-prochownik 护理学院 lsiminerio upmc 确认危险状态 *基于群体分子流行病学资料的危 险度算法 遗传/环境-特异性危险因素 可从whodiamond 分子流行病项目获得， 包括中国 确认危险状态 *评估i型糖尿病与下列分子在流 行病学上的相关/相互作用： -hladr-dq-tcrv7 -bca, 其它aa科萨奇病毒 *形成并验证i型糖尿病危险度算 法 *允许“个性化”的方法用于危 险度的估算 危险度告知 *发展并评估用于遗传危险度信 息通讯的材料及程序 目标为互联网的计划 远程遗传学 危险度告知 *考虑与遗传检测相关的伦理问 题 *发展、贯彻并评估高度互动、 有文化性，并基于互联网的教育 计划 -军队及其亲属 -健康护理职业 危险度评估 对已接受i型糖尿病危险度信息的 个体及随访者评估其心理/行为影 响 形成减弱不