重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子的临床新用途解析

1、重组人粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子的临床新用途摘 要 粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子( granulocyte macrophage colony stimulating factor,GM-CSF )是一个具有多项潜能的造血生长因子，因为它不 仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成熟，而且对其他的细胞，如抗原递 呈细胞( APC)、成纤维细胞、角质细胞、皮肤粘膜细胞等，均有着不同程度的 刺激作用。由于 GM-CSF对骨髓抑制的修复作用，目前在临床上的用途主要是用 于治疗恶性肿瘤因放、化疗所致的白细胞减少症，有关这方面的报道已有很 多， GM-CSF在升高白细胞方面的作用已经比较肯定。近

2、年来有许多研究报道表 明， GM-CSF对恶性肿瘤放、化疗后所致的口腔粘膜溃疡有着很好的治疗作用， 以及在抗病毒、抗真菌感染等的治疗中也有着良好的疗效。 关键词 重组人粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子； 临床新用途 中国书资料分类法分类号 R730.5; R456自 1985 年 Sieff 1等发表第 1 篇有关重组人粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因 子( recombinant human granulocyte macrophage colony stimulating factor,rhGM-CSF )的文章以来， rhGM-CSF的临床用途逐渐引起了各位学者的 兴趣，这些年来有关 rh

3、GM-CSF研究报道的文献每年均在千篇左右。作为一个多 潜能的造血生长因子，它的主要临床应用是促进骨髓造血，目前在临床上 rhGM-CSF已成功地用于治疗恶性肿瘤放、化疗后所致的白细胞减少症，以及用 于骨髓移植、再生障碍性贫血和某些存在白细胞低下的免疫缺陷性疾病的治疗 等。近些年的研究发现， GM-CSF不仅能够作用于造血干、祖细胞促进骨髓造 血，而且还作用于目前已知体内功能最强的抗原提呈细胞树突状细胞，以 促进免疫应答，调节免疫反应 2，3。另外， GM-CSF还作用于角质细胞、成纤维 细胞、粘膜细胞等。近年来许多文献报道， rhGM-CSF不但能够用于防治白细胞 减少症，而且在创伤愈合、抗

4、病毒、抗真菌等治疗中也有着很好的疗效，本文 将就 rhGM-CSF在这些新领域的用途做一阐述。1 对恶性肿瘤放、化疗所致粘膜炎症、溃疡的作用1989年 Gianni 等4在 rhGM-CSF用于自体造血干细胞移植的研究中发现 , 在采用 rhGM-CSF的实验组中有 57 例病人存在 1口腔粘膜溃疡，没有 1例 达到 4；而在对照组的 7 例患者中有 2例为 4、4 例为 3、1 例为 2。这 个结果表明， rhGM-CSF不仅能够促进骨髓造血，而且对口腔粘膜溃疡也有着很 好的防治作用。 1994 年 Reynoso等5采用 rhGM-CSF加生理盐水漱口的方法对 大剂量化疗、异基因骨髓移植和

5、自体外周血干细胞移植所导致的口腔粘膜溃疡 进行了研究，进一步证明 rhGM-CSF对防治口腔粘膜溃疡有着很好的效果。为了 对 rhGM-CSF在防治口腔粘膜溃疡方面的疗效做出客观评价， Chi 等6对 20 例 头、颈部肿瘤因接受化疗所致口腔粘膜溃疡患者进行了研究，治疗组在化疗后 给于 rhGM-CSF 4 gkg 皮下注射 514 d 。结果表明，在第 1个周期的化疗 中， rhGM-CSF能够显著地减少口腔粘膜溃疡的发生率，减轻其严重性，缩短持 续时间，促进溃疡愈合，并且这种作用能够持续到化疗的第 2 周期中。 Nicolatou 等7对 17 例接受放疗的恶性肿瘤患者用 rhGM-CSF

6、漱口的方法进行 了研究，经过总量 5070 Gy 的放射性照射后，所有患者均出现不同程度的口 腔粘膜溃疡，有的患者还伴有细菌感染。经过 rhGM-CSF治疗后，有 14 例患者 口腔粘膜溃疡程度均比治疗前减轻，且疼痛症状消失，患者能够完成整个放疗 计划。口腔粘膜溃疡是恶性肿瘤放、化疗过程中不可避免的并发症，而这种并发 症不但影响治疗的继续进行，而且易导致细菌、真菌等微生物的感染，加重病 情。目前临床上对这种并发症的处理还没有什么好的治疗手段，常规的治疗措 施是积极抗感染、补充维生素及加强营养等，但这些办法几乎没有多少临床效 果。 rhGM-CSF无论是采用皮下注射，还是采用溶于生理盐水漱口的方

7、式，它均 能有效地促进溃疡愈合，这也许在临床上是一个很好的选择 8。2 对真菌感染的治疗作用目前，真菌感染已成为肿瘤患者的主要死亡原因之一，近些年来的尸体解 剖结果表明 9，10, 肿瘤患者真菌感染的发生率逐年增高，主要是因为肿瘤患者 强烈化疗导致严重骨髓抑制，以及免疫机能的下降等。另外，广谱抗生素、糖 皮质激素的长期应用，静脉输液装置的采用等也有助于病菌的入侵而发生感 染。有文献报道 11,12，对于持续发热并伴有白细胞低下的患者，经抗生素治疗 1 周后，系统性真菌感染的发生率约为 33%，而对于骨髓移植患者，侵入性真菌 感染的发生率也高达 15 30%。这些现象已经明确地显示，真菌感染对恶

8、性 肿瘤患者的预后产生了严重的影响。现在临床上常用的抗真菌制剂主要有两性霉素、制霉菌素、克霉唑、氟康 唑、酮康唑等，这些药物都有着一定的抗真菌作用，但是它们同时均有着一个 严重的副反应骨髓抑制，以致许多患者不得不终止治疗。GM-CSF是一种具有多项潜能的造血生长因子，它不仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成 熟，恢复因肿瘤化疗所致的骨髓抑制，而且对机体免疫机能的调节也起着一定 的作用。鉴于此， GM-CSF在治疗真菌感染中能够发挥良好的作用 13。 Peter 等 14对 145 例进行自体干细胞移植患者的真菌感染情况进行了回顾性分析，发现 采用 rhGM-CSF治疗的 70 例患者中有 2

9、 例存在真菌感染，发生率为 2.9%；而在 对照组， 75例患者中有 9 例发生真菌感染，发生率为 12%。经过统计学处理， P 值为 0.023 ，两者之间存在明显差异。另外，还发现有 10例死亡患者，其中 5 例的死亡原因是真菌感染，且这 5例中有 4例是未用 rhGM-CSF治疗的。 Bodey 等15对 8 例伴有白细胞低下的肿瘤患者进行研究，在采用两性霉素 B 做抗真菌 治疗的同时，作为佐剂再用 rhGM-CSF，剂量为每天 （100 750） gm2。结果 表明，在这 8例患者中有 6例对 rhGM-CSF的反应良好，白细胞计数得到提高， 其中有 4 例的真菌感染得到完全治愈， 2

10、 例感染状况明显改善。但是，不幸的 是有 3 例患者发生了严重的不良反应以“水肿、肾衰、低血压”为表现的 毛细血管渗漏综合症，并且其中 1 例死亡。很明显这种不良反应是因 rhGM-CSF 用量过大所致，因为存在这种不良反应的患者连续每天给予了 rhGM-CSF 750 gm2 共 24 d 的治疗。 rhGM-CSF对真菌感染确实有着良好的疗效，它能够增 强抗真菌药物的作用，但剂量过大所造成的不良反应也是严重的，那么采用比 较小的剂量是否能起到相同效果，比如每天给予 rhGM-CSF （1530） g/m2, 这 将有待于进一步的研究。3 在治疗病毒性肝炎方面的作用在我国，由 HBV，HCV

11、等所致的病毒性肝炎是发病率最高的传染病，因此对 其进行有效防治就显得尤为重要。目前，对慢性肝炎的治疗仍以“干扰素”为 首选药物，其作用机理是除直接抑制病毒复制外，还直接或间接地作用于细胞 因子网络，调节宿主的免疫反应，从而减轻肝脏损伤的程度，防止疾病的进一 步发展。但是，近些年的许多研究和观察表明，干扰素对病毒性肝炎的治疗效 果不甚理想，尤其在治疗过程中产生的骨髓抑制等副作用，使得治疗不得不停 止，因此寻找新的、更有效的药物已是势在必行。rhGM-CSF是一种具有多项潜能的造血生长因子，它不但能够促进骨髓前体 细胞的增殖和分化，提高外周血细胞的水平；而且可以通过多种机制激活机体 的 T 细胞、

12、内皮细胞和巨噬细胞等，发挥免疫调节作用。 rhGM-CSF具有免疫佐 剂的作用，它能够增强抗原递呈细胞（ APC）的功能，增加细胞表面 MHC分子、 协同刺激分子（ CM）和粘附分子的表达，以及促进细胞分泌细胞因子等，这说 明 rhGM-CSF不但能够促进骨髓造血，而且也参与机体的免疫调节 2，3，16。 rhGM-CSF作为免疫调节剂可以用于病毒性肝炎的治疗，目前在这个方面的研究 报道已有不少，主要是 rhGM-CSF用于增强抗病毒药物的治疗效果和增强宿主对 肝炎疫苗的应答反应。3.1 rhGM-CSF增强抗病毒药物疗效的研究1993年 Martin 等17第 1 次对 rhGM-CSF治疗

13、慢性乙型肝炎的效果进行了 报道，他们对 9 例 HBeAg和 HBV DNA均阳性的慢性乙型肝炎患者给予 rhGM- CSF治疗，具体方案是： 9 例病人随机分为 3 组，分别每天按 0.5，1 和 3 g kg的剂量皮下注射，连续 6 周。结果表明， rhGM-CSF能够使患者血清 HBV DNA水平显著地下降，有 4例患者的血清 HBV DNA和 HBeAg完全消失，且其中 有 2 例出现抗 -HBe 抗体。随着 rhGM-CSF治疗时间的延长，升高的转氨酶也会 逐渐恢复正常水平，但是治疗效果与所采用的 rhGM-CSF剂量没有明显相关性， 同时还发现 rhGM-CSF可以增加血中 2,5

14、- 寡腺苷酸合成酶的活性，这种酶在体 内、外对病毒 mRNA均具有明显的降解作用，若在治疗慢性乙型肝炎时联合应用 rhGM-CSF与干扰素（ IFN），则 HBV DNA水平的下降将更为明显，说明 rhGM- CSF与 IFN 对杀灭乙肝病毒有协同作用。另外，其他的一些可溶性免疫因子， 如可溶性 IL-2 受体、 2微球蛋白和可溶性 CD4水平等均增高 18。这些结果提 示， rhGM-CSF可以通过改变宿主的免疫状态和增加其他细胞因子的产生，使得 血清 HBV DNA水平下降，表现出抗病毒的治疗效果。3.2 rhGM-CSF促进乙肝病毒基因疫苗诱导的抗体产生Philip 等19首先在动物实验

15、中发现， rhGM-CSF能够提高巨噬细胞、树突 状细胞等抗原递呈细胞的功能 , 应用 rhGM-CSF后，实验动物对注射抗原产生抗 体的滴度显著升高。为了进一步验证 rhGM-CSF的这种作用，他们将 108 名健康 志愿者随机分为两组：实验组 81 例，给予 rhGM-CSF；对照组 27例，采用安慰 剂。结果显示，实验组有 11 例出现对乙肝病毒的保护性抗体（抗 -HBs），滴度 为 10 mIU/ml ；而对照组无 1 例产生这种抗体，经过统计学分析， P 值为 0.035 ，两者之间存在明显差异。结果表明， rhGM-CSF能够促进慢性乙肝患者 产生保护性抗体（抗 -HBs），并且在

16、治疗过程中有着良好的耐受性， rhGM-CSF 的剂量只为 (20 40) g/d 。对于 rhGM-CSF用于病毒性肝炎的治疗，目前已过渡到临床应用。有关 rhGM-CSF通过调节机体的免疫应答而发挥抗病毒作用的研究报道在逐年增多， 同时这些报道也表明了 rhGM-CSF是一个安全、有效的免疫调节剂。rhGM-CSF是一个造血生长因子，它具有多种生物学活性。它不仅能够作用 于造血前体细胞，促进其增殖、分化，而且也作用于巨噬细胞、树突状细胞、 角质细胞、成纤维细胞等，发挥促进创伤愈合、调节免疫等作用。人体免疫系 统是一个极为复杂的网络，细胞因子仅是其组成的很小一部分，它们在体内也 以多种细胞因

17、子之间相互协同(或拮抗)而发挥作用，不可能是以单一细胞因 子形式进行的。有关细胞因子在体内的功能和作用，目前了解得还甚少，有待 于进一步的研究和探讨。赵忠信(厦门特宝生物工程有限公司医学部 厦门 361004)参考文献1,Sieff CA ， Emerson SG， Donahue RE， et al. Human recombinant granulocyte macrophage colony stimulating factor: A multilineage hematopoietin. Science ， 1985, 230(4730): 11712, Tarr PE. Granul

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