临床见习课程：肝功能异常的病因诊断

1、 l肝脏的功能肝脏的功能 物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等 分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素） 参与凝血和抗凝血的调节参与凝血和抗凝血的调节 免疫：枯否细胞免疫：枯否细胞 生物转化生物转化: 药物、毒物、激素等药物、毒物、激素等 反映肝细反映肝细 胞损害的胞损害的 标志标志 反应胆汁淤积反应胆汁淤积 的标志的标志 临床意义临床意义 .急性病毒性肝炎急性病毒性肝炎 以以ALT升高明显，周达高峰。如不能恢升高明显，周达高峰。如不能恢 复正常或下降后再升高提示转为慢性复正常或下降后再升高提示转为慢性 “胆酶分离胆酶分离”现

2、象现象 .慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎 轻度增高或正常，如轻度增高或正常，如AST增高较增高较ALT明显，明显， 则提示慢性肝炎转为活动期则提示慢性肝炎转为活动期 .非病毒性肝炎非病毒性肝炎 药物性肝炎、脂肪肝等药物性肝炎、脂肪肝等 .肝硬化肝硬化 .胆汁淤积胆汁淤积 .急性心肌梗死急性心肌梗死 612小时，小时，AST开始升高，开始升高，2448小时达高小时达高 峰，峰，35天可恢复正常。如天可恢复正常。如AST下降后再升高，下降后再升高， 提示梗死面扩大或有新的梗死提示梗死面扩大或有新的梗死 .其他其他 皮肌炎、肺梗死、肾梗死、胰腺炎等皮肌炎、肺梗死、肾梗死、胰腺炎等 l甲戊型病毒性肝炎：

3、下降快，甲戊型病毒性肝炎：下降快，3-4周正常周正常 l乙型病毒性肝炎：上升慢，下降慢，常乙型病毒性肝炎：上升慢，下降慢，常 需需23个月恢复正常个月恢复正常 l丙型病毒性肝炎：持续时间更长丙型病毒性肝炎：持续时间更长 lAST/ALT2提示酒精性肝病提示酒精性肝病 3高度提示高度提示 原理原理 参考值参考值30130U/L 主要分主要分 布在肝布在肝（肝细胞胞浆和肝内胆管上皮中） 、骨骼、肾脏、小肠和胚胎、骨骼、肾脏、小肠和胚胎 胆汁淤积胆汁淤积的酶学指标的酶学指标 临床意义临床意义 .肝胆疾病肝胆疾病 肝内、外胆管阻塞性疾病，肝实质细胞的肝内、外胆管阻塞性疾病，肝实质细胞的 肝胆疾病，轻度

4、升高肝胆疾病，轻度升高 .ALP,ALT及胆红素同时测定有助于黄胆的鉴及胆红素同时测定有助于黄胆的鉴 别诊断别诊断 .骨骼的疾病骨骼的疾病 变形性骨炎、骨肉瘤、骨转移癌、骨折愈合期等变形性骨炎、骨肉瘤、骨转移癌、骨折愈合期等 .其他其他 佝偻病、甲旁亢、妊娠后期及儿童生长期佝偻病、甲旁亢、妊娠后期及儿童生长期 血红蛋白、肌红蛋白、游离血红素血红蛋白、肌红蛋白、游离血红素游离（非结合）胆游离（非结合）胆 红素红素与白蛋白结合运转到肝与白蛋白结合运转到肝摄取摄取Y、Z受体结合受体结合 转移至内质网转移至内质网与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合水溶性结合胆水溶性结合胆 红素红素胆汁胆汁小肠、结肠小肠、

5、结肠肠道菌群还原成尿胆原肠道菌群还原成尿胆原 随粪排出、肠肝循环、门脉入血经肾排出。随粪排出、肠肝循环、门脉入血经肾排出。 ：3.4-17.1mol/L ： ： ： 总胆固醇：2.9-6.0mmol/L 胆固醇酯：2.34-3.38mmol/L 胆固醇酯：游离胆固醇=3：1 ： 1.阻塞性黄疸，总胆固醇增加，游离型增加为阻塞性黄疸，总胆固醇增加，游离型增加为 主，比值降低。主，比值降低。 2.肝细胞损伤，胆固醇酯减少，肝硬化、重症肝细胞损伤，胆固醇酯减少，肝硬化、重症 肝炎，总胆固醇也降低。肝炎，总胆固醇也降低。 lCHE半衰期半衰期10天。天。 lChE活性降低见于肝实质有损害。急性肝炎时，

6、下降与肝损活性降低见于肝实质有损害。急性肝炎时，下降与肝损 害的严重程度有关，如果持续下降，表明愈合后不良。慢性害的严重程度有关，如果持续下降，表明愈合后不良。慢性 肝炎时，下降的程度与白蛋白降低相平行。肝炎时，下降的程度与白蛋白降低相平行。 lChE增高：常见于脂肪肝，肾脏病变及肥胖症等。增高：常见于脂肪肝，肾脏病变及肥胖症等。 lChE降低：肝病，营养不良性低蛋白血症，重度贫血，严重降低：肝病，营养不良性低蛋白血症，重度贫血，严重 消耗性疾病及有机磷农药中毒等。消耗性疾病及有机磷农药中毒等。 l肝外阻塞性黄疸，肝外阻塞性黄疸，ChE正常正常 ，可与肝细胞黄疸相鉴别。，可与肝细胞黄疸相鉴别。

7、 白蛋白白蛋白albumin l半衰期长半衰期长21d，肝损伤一周后才能表现出来，肝损伤一周后才能表现出来 l其他因素：原料不足，分解消耗，异常丢失，血管外池，其他因素：原料不足，分解消耗，异常丢失，血管外池， 渗透压调节白蛋白合成。渗透压调节白蛋白合成。 前白蛋白前白蛋白Prealbumin l半衰期半衰期1.9d，急性肝炎较早反映，重型肝炎一直较低。，急性肝炎较早反映，重型肝炎一直较低。 l肾病综合征时增高肾病综合征时增高 球蛋白球蛋白globulin l球蛋白水平对判定是否慢性肝炎病毒感染有帮助球蛋白水平对判定是否慢性肝炎病毒感染有帮助 l白白/球比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标球

8、比例：不宜作为判断肝纤维化及疗效的指标 l吲哚氰绿吲哚氰绿ICG，是用于筛选肝病、探测肝损害，是用于筛选肝病、探测肝损害 最有价值、最实用的色素。最有价值、最实用的色素。 l ICG 15min血中潴留率血中潴留率 正常正常500 ng/ml，4周以上周以上 200500 ng/ml，8周以上周以上 GGT II l为除为除AFP以外的肝癌最佳标志以外的肝癌最佳标志 ，对肝癌诊断敏，对肝癌诊断敏 感性达感性达86%-90% AFU（-L-岩藻糖苷酶岩藻糖苷酶 ） l以血清AFU10mmol/mL/min为诊断界限，其诊 断肝癌的敏感性为75%，特异性90%，准确性 84%。 GP73/Fc-G

9、P73（高尔基体锚定蛋白） 判断预后的判断预后的PT和和PTA PT和和PTA可以敏感地反应肝脏损害的严重程度可以敏感地反应肝脏损害的严重程度 Vit K依赖性凝血因子：依赖性凝血因子：、 主要由肝脏合成的凝血因子：主要由肝脏合成的凝血因子：、 因子半衰期最短因子半衰期最短46h PT主要检测外源性凝血系统中主要检测外源性凝血系统中、等活性等活性 正常值：正常值：PT 1216秒；秒； PTA 75%100% PTA 对照对照PT-对照对照PT0.6 患者患者PT 对照对照PT0.6 PTA 20%时可自发性出血，时可自发性出血，10%时预后恶劣时预后恶劣 其他：先天性凝血因子缺乏、消耗性凝血

10、病变、维生素其他：先天性凝血因子缺乏、消耗性凝血病变、维生素K 缺乏和应用拮抗凝血酶原复合物的药物（双香豆素）等。缺乏和应用拮抗凝血酶原复合物的药物（双香豆素）等。 淤胆淤胆 HA：敏感性较高。：敏感性较高。 PC-：持续升高提示病情恶化并向肝硬化：持续升高提示病情恶化并向肝硬化 发展。发展。 -C：与肝纤维化形成的活动程度密切相关：与肝纤维化形成的活动程度密切相关 ，但无特异性。，但无特异性。 LN：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢：反映肝纤维化的进展与严重程度，在慢 性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。性肝炎、肝硬化及原发性肝癌时明显增高。 血氨浓度测定血氨浓度测定 l重型肝炎，肝性脑

11、病可升高重型肝炎，肝性脑病可升高。 支链氨基酸支链氨基酸/芳香族氨基酸比例芳香族氨基酸比例 l反映肝脏受损情况。反映肝脏受损情况。 l比值越低，肝脏受损越严重，且容易出现肝比值越低，肝脏受损越严重，且容易出现肝 性脑病性脑病 慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标慢性肝炎的实验室检查异常程度参考指标 项项 目目轻度轻度中度中度重度重度 ALT和和/或或AST（U/L）正常正常3倍倍正常正常3倍倍正常正常3倍倍 胆红素（胆红素（ mol/L）正常正常2倍倍正常正常25倍倍正常正常5倍倍 白蛋白（白蛋白（g/L）35353232 A/G1.41.41.01.0 电泳电泳 球蛋白（球蛋白（%）2121

12、2626 PTA，%7060706040 胆碱酯酶（胆碱酯酶（CHE，U/L）5400540045004500 l评评 分分 1 2 3 l肝性脑病分级肝性脑病分级 无无 12 34 l腹腹 水水 无无 少量少量 中度或较多中度或较多 l尿尿 量量 正常正常 500ml/d 200ml/d l血胆红素血胆红素(mg/dl) 3 l血白蛋白血白蛋白( g/dl) 3.5 2.83.5 2.8 l凝血酶原时间凝血酶原时间(PT延长秒数延长秒数) 6 l淤胆型肝硬化的胆红素淤胆型肝硬化的胆红素(mg/dl) 10 注：注：A级级56分；分；B级级79分；分；C级级10分。分。 lMELD评分评分=

13、0.957log（肌酐（肌酐mol/L0.011） 0.378log（胆红素（胆红素mol/L0.058） 1.12log（INR）+0.643 预测：终末期肝病死亡率、肝脏移植后存活率预测：终末期肝病死亡率、肝脏移植后存活率 l感染：病毒、细菌、寄生虫等感染：病毒、细菌、寄生虫等 l药物性肝损药物性肝损 l酒精性肝病酒精性肝病 l自身免疫性肝病自身免疫性肝病 l脂肪肝脂肪肝 l代谢性肝病代谢性肝病 l原发和继发的肝脏肿瘤原发和继发的肝脏肿瘤 l心功能不全导致肝淤血心功能不全导致肝淤血 l静脉高营养静脉高营养 病毒性肝炎系列检查病毒性肝炎系列检查 肝炎病毒感染血清标志物 甲型肝炎甲型肝炎 抗抗

14、-HAV IgM：早期诊断：早期诊断HAV感染的血清学指标，阳性提感染的血清学指标，阳性提 示存在示存在HAV现症感染。现症感染。 抗抗-HAV IgG：保护性抗体，阳性示既往感染。：保护性抗体，阳性示既往感染。 lHBsAg与抗与抗-HBs HBsAg阳性表明存在现症阳性表明存在现症HBV感染。感染。 HBsAg阴性表明排除阴性表明排除HBV感染或有感染或有S基因突变株存在。基因突变株存在。 抗抗-HBs阳性表示对阳性表示对HBV有免疫力，见于乙肝恢复期、有免疫力，见于乙肝恢复期、 过去感染及乙肝疫苗接种后。过去感染及乙肝疫苗接种后。 抗抗-HBs阴性说明对阴性说明对HBV易感。易感。 HB

15、V感染后可出现感染后可出现HBsAg和抗和抗-HBs同时阴性，即同时阴性，即“窗窗 口期口期”，此时，此时HBsAg已消失，抗已消失，抗-HBs仍未产生。仍未产生。 lHBeAg与抗与抗-HBe HBeAg持续阳性表明存在持续阳性表明存在HBV活动性复制，提示传活动性复制，提示传 染性较大，容易转为慢性。染性较大，容易转为慢性。 抗抗-HBe持续阳性持续阳性 l低水平低水平HBV复制复制 ，HBV DNA和宿主和宿主DNA整合。整合。 l前前C区基因变异，不能形成区基因变异，不能形成HBeAg。 lHBcAg与抗与抗-HBc HBcAg常规方法不能检出，阳性表示血清中存常规方法不能检出，阳性表

16、示血清中存 在在Dane颗粒，颗粒，HBV处于复制状态，有传染性。处于复制状态，有传染性。 抗抗-HBc IgM高滴度提示高滴度提示HBV有活动性复制，低有活动性复制，低 滴度应注意假阳性。滴度应注意假阳性。 仅抗仅抗-HBc IgG阳性提示为过去感染或现在的低阳性提示为过去感染或现在的低 水平感染。水平感染。 lHBV DNA 病毒复制和传染性的直接指标。病毒复制和传染性的直接指标。 定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、定量对于判断病毒复制程度、传染性大小、 抗病毒药物疗效等有重要意义。抗病毒药物疗效等有重要意义。 l组织中组织中HBV标志物标志物 检测肝组织中检测肝组织中HBsAg、HB

17、cAg及及HBV DNA， 可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。可辅助诊断及评价抗病毒药物的疗效。 l抗抗HCV 抗抗-HCV是存在是存在HCV感染的标志。感染的标志。 抗抗-HCV IgM持续阳性，提示病毒持续复制，持续阳性，提示病毒持续复制， 易转为慢性。易转为慢性。 抗抗-HCV IgG可长期存在。可长期存在。 lHCV RNA HCV感染后感染后12周即可从血中检出周即可从血中检出HCV RNA， 治愈后则很快消失。治愈后则很快消失。 lHDAg和抗和抗-HDV HDAg、抗、抗-HDV IgM阳性有助于早期诊断。阳性有助于早期诊断。 持续高滴度的抗持续高滴度的抗-HDV IgG是识别慢

18、性丁型肝炎的主是识别慢性丁型肝炎的主 要血清学标志。要血清学标志。 HBV和和HDV同时感染时，抗同时感染时，抗-HBc IgM和抗和抗-HDV同时同时 阳性。阳性。 重叠感染重叠感染HBV和和HDV时，抗时，抗-HBc IgM阴性，抗阴性，抗-HDV 阳性。阳性。 lHDV RNA ：阳性是：阳性是HDV复制的直接证据。复制的直接证据。 戊型肝炎戊型肝炎 抗抗-HEV IgM和抗和抗-HEV IgG均可作为均可作为 近期感染近期感染HEV的标志。的标志。 用用RT-PCR法检测粪便中的法检测粪便中的HEV RNA 已获得成功，但尚未作为常规。已获得成功，但尚未作为常规。 广义的病毒性肝炎 黄

19、热病毒（YFV） EB病毒（EBV） 巨细胞病毒（CMV） 单纯疱疹病毒（HSV） 风疹病毒(RV) 能引起肝功能损害的病毒有很多： 它 们 均 非 嗜 肝 病 毒 所致肝损害为继发性 寄生虫、血吸虫、华枝睾吸虫、阿米巴、钩端螺旋体、细 菌也是导致肝功能不正常的原因。 其它病原体感染 药物性肝病药物性肝病 尿葡萄糖二酸尿葡萄糖二酸UGA 肝损害 构成比（%） 西药55 中草药45 203例药物性肝损害的相关药物例药物性肝损害的相关药物 肝损害肝损害构成比构成比(%) 抗生素（包括抗真菌药）抗生素（包括抗真菌药） 降血糖类药降血糖类药 抗甲亢药抗甲亢药 解热镇痛药（包括抗风湿）解热镇痛药（包括抗

20、风湿） 抗结核类抗结核类 镇静、抗惊厥类镇静、抗惊厥类 抗肿瘤药抗肿瘤药 心血管药心血管药 其他其他 24.1 17.0 11.6 9.8 8.9 7.1 6.3 6.3 8.9 常见损害肝脏的中草药（部分） 雷公藤雷公藤 昆明山海棠昆明山海棠 千里光千里光 苍耳子苍耳子 艾叶艾叶 蓖麻子蓖麻子 一叶秋一叶秋 油桐子油桐子 黑面叶黑面叶 相思子相思子 望江南子望江南子 野百合野百合 鱼藤鱼藤 合欢皮合欢皮 猪屎豆猪屎豆 苦楝子苦楝子 苦楝皮苦楝皮 贯众贯众 钩吻钩吻 及己及己 黄药子黄药子 藤黄藤黄 大风子大风子 常山常山 薄荷薄荷 棉花子棉花子 喜树喜树 马桑叶马桑叶 冬青叶冬青叶 地榆地榆

21、 小柴胡汤小柴胡汤 麻黄麻黄 大白屈菜大白屈菜 石蚕属植物石蚕属植物 金不换金不换 阔叶灌丛叶阔叶灌丛叶 鼠李糖鼠李糖 番泻叶番泻叶 芫花芫花 土荆芥土荆芥 萱草根萱草根 丁香丁香 天花粉天花粉 土三七土三七 2000年版中国药典 乙醇脱氢酶ADH乙醛脱氢酶ALDH 过氧化物酶 乙醇氧化酶系统（MEOS） NADP+自由基 NADPH+O2 乙醇乙醛乙醛乙酸乙酸 NAD+ NADH NAD+ NADH+H+ 微粒体 胞质 过氧化物酶体 线粒体 改变蛋白质的功能，损改变蛋白质的功能，损 伤酶和受体的功能；损伤酶和受体的功能；损 害线粒体、降低害线粒体、降低GSH 的含量；刺激免疫反应，的含量；刺

22、激免疫反应， 诱发免疫性肝损害诱发免疫性肝损害 氧化还原状态改氧化还原状态改 变，变，ADH/NAD+ 比例增加，需氧比例增加，需氧 量增加。量增加。 氧化应激：可导氧化应激：可导 致肝细胞损伤致肝细胞损伤 膜流膜流 动性动性 下降下降 轻型酒精性肝病轻型酒精性肝病肝脏生物化学指标、影响学和组织肝脏生物化学指标、影响学和组织 病理学检查基本正常或轻微异常。病理学检查基本正常或轻微异常。 酒精性脂肪肝酒精性脂肪肝影像学诊断符合脂肪肝标准，血清影像学诊断符合脂肪肝标准，血清ALT 、AST或或GGT可轻微异常。可轻微异常。 酒精性肝炎酒精性肝炎 酒精性肝硬化酒精性肝硬化有肝硬化的临床表现和血清生物

23、化学有肝硬化的临床表现和血清生物化学 指标的改变。指标的改变。 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组，酒精性脂肝病诊疗指南（2010年修订版）. 中华肝脏病杂志,2010,18(3):167-170. 非酒精性单纯性脂肪肝（非酒精性单纯性脂肪肝（NAFL） 非酒精性脂肪性肝炎（非酒精性脂肪性肝炎（NASH） 相关肝硬化和肝细胞癌相关肝硬化和肝细胞癌 中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组.非酒精性脂肪性肝病诊疗指南（2010年 修订版）.中华肝脏病杂志,2010,18(3):163-166. l自身免疫性肝炎（AIH） l原发性胆汁性肝硬化（PBC） l原发性硬化性胆管炎（PSC）

24、l自身免疫性胆管炎（AIC） l重叠综合征 l局外综合征 l临床表现 女性多见（70%），发病高峰14-60岁 慢性迁延性病程 类似病毒性肝炎症状（乏力、纳差、厌油） 早期可仅表现为关节痛和皮疹 PE：皮肤巩膜黄染（80%），肝掌、蜘蛛痣， 肝大，后期门脉高压体征 有时伴SLE、SS或UC l实验室检查 肝酶：ALT、AST升高明显 高球蛋白血症，IgG升高明显 自身抗体： lI型：ANA和/或抗SMA阳性 lII型：抗LKM-1阳性，ANA、抗SMA阴性 lIII型：抗SLA阳性，ANA、抗SMA、抗LKM-1阴 性 l病理 淋巴细胞性碎屑样坏死 门管区周围肝炎 肝硬化形成 l诊断： 1.无

25、活动性病毒感染标志，无过度饮酒、输血史及 服用致肝损药物史 2.血ANA阳性，抗SMA阳性或抗LKM-1阳性，滴度 1：80以上 3.血清Y-球蛋白或IgG水平升高1.5倍以上 4.血转氨酶升高 5.病理上存在碎屑样坏死伴或不伴小叶型肝炎 6.无胆系病变、肉芽肿、铜沉积症等其他表现 l慢性进展性疾病，女性多见，患病率 224/10万，有家族聚集倾向，一级亲属 患病率4282/10万 l肝内小胆管进行性破坏伴门脉炎症性改 变，最终导致纤维化及肝硬变 lPBC与丙酮酸脱氢酶复合物抗体-抗线粒 体抗体（AMA，antimitochondrial antibodies），M2亚型密切相关 l肝功能正常

26、无症状期 AMA（+），病理符合PBC（27例符合/29例） l肝功能异常期 60%患者有肝硬变表现，80%患者5年内出现症状或 体征，诊断到死亡812年 l症状期 皮肤瘙痒及嗜睡，诊断到死亡510年 l失代偿期 肝失代偿表现，腹水、静脉曲张、出血、黄疸；诊 断到死亡35年 l临床表现： 男性多见（65%），任何年龄段 波动性黄疸、瘙痒、腹痛、乏力，也可无任 何症状 常伴胆系感染 常伴发IBD (inflammatory bowel disease) 75%, 溃疡性结肠炎(UC)明显多于克罗恩病( CD )。 l实验室检查： 肝酶：类似PBC 30%高丙球蛋白血症，以IgM升高为主 免疫学指

27、标： lANA、抗SMA、AMA阳性者少见 l45%-70%ANCA阳性且与胆汁淤积程度平行 影像学：胆管造影见多灶性狭窄和肝内外胆 管念珠样改变。 l部分患者中有典型的PBC病理特点，但 血清中AMA阴性自身免疫性胆管炎 l转氨酶及IgG水平更高 l临床表现及治疗反应类似AMA阳性的 PBC 自身免疫性胆管炎视为PBC的一种亚型（局 外综合征） l采用特异性的检测方法（免疫印记，特 异抗原克隆），也可AMA阳性 lAIH合并PBC或AIH合并PSC lAIH合并PBC者肝酶、胆红素水平与单纯 AIH者相同，对激素治疗反应好 lAIH合并PSC者对激素反应不好 遗传性代谢性肝病遗传性代谢性肝病 是一类以黄疸、肝大、肝酶增高、低血糖等为临床表现的先天性疾 病。 HGT1A1基因突变导致先天性高非结合胆红素血症（Crigler-Najjar综 合征I、II型，Gilbert综合征） Dubin-Johnson综合征： 系因肝细胞对结合胆红素及其他有机阴离子 (吲哚菁绿、X线造影剂)向毛细胆管排泄障碍，致血清结合胆红素增 高，但胆红素的摄取和结合正常。 Rotor综合征： 由于肝细胞摄取游离胆红素和排泄结合胆红素均有先 天性缺陷，致血中结合胆红素增高为主