生物化学：第10章 核苷酸代谢

1、第十章第十章 核苷酸代谢核苷酸代谢 Nucleotide Metabolism 第一节第一节 核苷酸代谢概论核苷酸代谢概论 Outline for Nucleotide Metabolism 核苷酸核苷酸(nucleotide)(nucleotide)是构成核酸是构成核酸(nucleic (nucleic acid)acid)的基本单位。的基本单位。 主要由机体自身合成，不属于营养必需物主要由机体自身合成，不属于营养必需物 质质。 一、一、核苷酸的生理功用：核苷酸的生理功用： 作为合成核酸的原料：作为合成核酸的原料：如用如用ATP，GTP，CTP， UTP合成合成RNA，用，用dATP，dGT

2、P，dCTP，dTTP合成合成DNA。 作为能量的贮存和供应形式：作为能量的贮存和供应形式：除除ATP之外，还有之外，还有 GTP，UTP，CTP等。等。 参与代谢或生理活动的调节：参与代谢或生理活动的调节：如环核苷酸如环核苷酸cAMP和和 cGMP作为激素的第二信使。作为激素的第二信使。 参与构成酶的辅酶或辅基：参与构成酶的辅酶或辅基：如在如在NAD+，NADP+， FAD，FMN，CoA中均含有核苷酸的成分。中均含有核苷酸的成分。 作为代谢中间物的载体：作为代谢中间物的载体：如用如用UDP携带糖基，用携带糖基，用 CDP携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用腺苷携带蛋氨酸携带胆碱，胆胺或甘油二酯，用

3、腺苷携带蛋氨酸 （SAM）等。）等。 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis pathway) 补救合成途径补救合成途径(salvage synthesis pathway) 二、核苷酸的合成代谢有从头合成和二、核苷酸的合成代谢有从头合成和 补救合成两种途径补救合成两种途径 食物核蛋白食物核蛋白 胃酸胃酸 蛋白质蛋白质核酸（核酸（RNA及及DNA） 单核苷酸单核苷酸 水解水解3，5-磷酸二酯键磷酸二酯键 H2O 胰核酸酶胰核酸酶 （磷酸二酯酶）（磷酸二酯酶） 核糖核酸酶（核糖核酸酶（RNase） 脱氧核糖核酸酶脱氧核糖核酸酶 (DNase) 食物中核酸的消化食物中核酸的消

4、化 三、核苷酸的降解和补救合成具有重要三、核苷酸的降解和补救合成具有重要 生物学意义生物学意义 胰、肠核苷酸酶（胰、肠核苷酸酶（nucleotidase） （磷酸单酯酶）（磷酸单酯酶） H2O 磷酸磷酸 核苷核苷 碱基碱基 戊糖（或戊糖戊糖（或戊糖-1-磷酸）磷酸） 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 （nucleoside phosphorylase） 核苷酶核苷酶(nucleosidase) （水解或磷酸解）（水解或磷酸解） 核苷水解酶核苷水解酶 （nucleoside hydrolase） H2O H3PO4 单核苷酸单核苷酸 最后水解产生戊糖和含氮碱。最后水解产生戊糖和含氮碱。 这些水解产物中，

5、只有磷酸和戊糖可被这些水解产物中，只有磷酸和戊糖可被 吸收利用。吸收利用。 碱基则主要被分解而排出体外。碱基则主要被分解而排出体外。 核苷酸的补救合成途径回收利用现成核苷酸的补救合成途径回收利用现成 的嘌呤的嘌呤/ /嘧啶碱或核苷合成核苷酸。嘧啶碱或核苷合成核苷酸。 细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部细胞内同样存在核酸酶，使细胞内部 的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分的核酸逐步分解为核苷酸，或进一步分 解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内解为碱基、戊糖和磷酸，以维持细胞内 遗传物质的稳定。遗传物质的稳定。 细胞内核酸的消化细胞内核酸的消化 R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖） PP-1-R-5-

6、P（PRPP) （磷酸核糖焦磷酸）（磷酸核糖焦磷酸） IMP ATP AMP PRPP合合 成酶成酶 AMP GMP UMP TMP CTP 嘌呤嘌呤/嘧啶碱嘧啶碱 嘌呤嘌呤/嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救四、磷酸核糖焦磷酸是从头合成和补救 合成途径的交叉点合成途径的交叉点 补救合成补救合成 从头合成从头合成 第二节第二节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 Anabolism and Catabolism of Purine Nucleotides 一、嘌呤核苷酸从头合成起始于一、嘌呤核苷酸从头合成起始于5 5- -磷酸核糖磷酸核糖 嘌呤核苷酸的从

7、头合成途径是指利用磷酸核嘌呤核苷酸的从头合成途径是指利用磷酸核 糖、氨基酸（糖、氨基酸（谷氨酰胺谷氨酰胺、天冬氨酸天冬氨酸、甘氨酸）甘氨酸）、 一碳单位（一碳单位（N10-CHO-FH4）及二氧化碳等简单及二氧化碳等简单 物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核 苷酸的途径。苷酸的途径。 定义定义 N10-CHO-FH4 嘌呤碱合成的元素来源嘌呤碱合成的元素来源 N10-CHO-FH4 器官定位：主要器官是肝，其次是小肠和胸腺。器官定位：主要器官是肝，其次是小肠和胸腺。 细胞定位：胞质细胞定位：胞质 合成部位合成部位 合成过程合成过程 首先合成嘌呤核

8、苷酸的共同前体首先合成嘌呤核苷酸的共同前体IMP， 然后由然后由IMP转化为转化为AMP和和GMP。 IMP合成途径可分为二阶段合成途径可分为二阶段11步反应步反应 第一阶段生成第一阶段生成 5磷酸核糖磷酸核糖-1 -焦磷酸（焦磷酸（PRPP） 5 -磷酸核糖与磷酸核糖与ATP，经，经PRPP激酶激酶 或称或称PRPP合合 成酶成酶 ，催化，生成，催化，生成PRPP。 第二个阶段生成第二个阶段生成IMP （一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的（一）嘌呤核苷酸从头合成途径中最先合成的 核苷酸是核苷酸是IMP R-5-P （5-磷酸核糖）磷酸核糖） PP-1-R-5-P（PRPP) （磷酸核糖焦

9、磷酸）（磷酸核糖焦磷酸） 谷氨酰胺谷氨酰胺 酰胺基酰胺基N N10甲酰四氢叶酸甲酰四氢叶酸 天冬氨酸天冬氨酸-氨基氨基N 甘氨酸甘氨酸 二氧化碳二氧化碳 IMP H2N-1-R-5 -P（PRA) （5 -磷酸核糖胺）磷酸核糖胺） ATPAMP PRPP合成酶合成酶 （PRPPK） 谷氨酰胺谷氨酰胺 谷氨酸谷氨酸 酰胺转移酶酰胺转移酶 (GPAT) 11 关键酶关键酶 PRPP合成酶或称合成酶或称PRPP激酶（激酶（PRPPK） 谷氨酰胺谷氨酰胺PRPP酰胺转移酶酰胺转移酶(GPAT) IMP生成总反应过程生成总反应过程 （二）（二）腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成： IMPIMP在

10、腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由在腺苷酸代琥珀酸合成酶的催化下，由 天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸天冬氨酸提供氨基合成腺苷酸代琥珀酸 （AMP-SAMP-S），然后裂解产生），然后裂解产生AMPAMP。 IMPIMP也可在也可在IMPIMP脱氢酶的催化下，以脱氢酶的催化下，以NADNAD+ +为受为受 氢体，脱氢氧化为黄苷酸（氢体，脱氢氧化为黄苷酸（XMPXMP），后者再），后者再 在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨在鸟苷酸合成酶催化下，由谷氨酰胺提供氨 基合成鸟苷酸（基合成鸟苷酸（GMPGMP）。）。 腺苷酸及鸟苷酸的合成：腺苷酸及鸟苷酸的合成： 黄嘌呤核苷酸黄嘌呤核苷酸 嘌呤核苷酸

11、从头合成嘌呤核苷酸从头合成并不是先合成嘌呤碱，并不是先合成嘌呤碱， 而而是在磷酸核糖分子上逐步合成的。是在磷酸核糖分子上逐步合成的。 IMP的合成需的合成需5个个ATP，6个高能磷酸键。个高能磷酸键。 AMP或或GMP的合成又需的合成又需1个个ATP。 嘌呤核苷酸从头合成特点嘌呤核苷酸从头合成特点: : 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过 简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为 补救合成（或重新利用）途径。补救合成（或重新利用）途径。 二、二、嘌呤核苷酸补救合成有两种方式嘌呤核苷酸补救合成有两种方式 补救合成途径定义补救合

12、成途径定义 这一途径可在大多数组织细胞中进行这一途径可在大多数组织细胞中进行 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine- guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 参与合成的酶参与合成的酶 （一）（一） 嘌呤与嘌呤与PRPP经磷酸核糖转移酶催化经磷酸核糖转移酶催化 生成核苷酸生成核苷酸 腺嘌呤腺嘌呤 + PRPPAMP + PPi 腺嘌呤磷酸核糖转移酶腺嘌呤磷酸核糖转移酶 次黄嘌

13、呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 次黄嘌呤次黄嘌呤+ PRPPIMP + PPi 鸟嘌呤鸟嘌呤 + PRPPGMP + PPi 腺苷激酶腺苷激酶(adenosine kinase) 腺嘌呤核苷腺嘌呤核苷 腺苷激酶腺苷激酶 ATPADP AMP （二）（二） 腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成腺嘌呤核苷经腺苷激酶催化生成AMP 参与合成的酶参与合成的酶 生理意义：生理意义： 1 . 嘌呤核苷酸的补救合成途径比从头合成简嘌呤核苷酸的补救合成途径比从头合成简 单，消耗单，消耗ATP少，节省一些氨基酸的消耗；少，节省一些氨基酸的消耗； 2. 体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞

14、体内某些组织器官（如脑、骨髓、红细胞 等），由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救等），由于缺乏从头合成酶系，只能靠补救 合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需合成方式合成核苷酸，以供合成核酸等的需 要。要。 三、嘌呤核苷酸的分解代谢三、嘌呤核苷酸的分解代谢 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 核苷酸酶核苷酸酶 核苷核苷 + + 磷酸磷酸 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 1-磷酸戊糖磷酸戊糖 + 嘌呤碱嘌呤碱 磷酸核糖变位酶磷酸核糖变位酶 5-磷酸核糖磷酸核糖 (合成合成PRPP) 进一步代谢进一步代谢 参加核苷酸参加核苷酸 补救合成途径补救合成途径 碱基既可以参加核苷酸的补救合成途径，又可碱基既可以参加核苷酸的补救合

15、成途径，又可 进一步分解进一步分解，经氧化生成尿酸，经氧化生成尿酸(uric acid)(uric acid)。 人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此人和猿类等缺乏分解尿酸的能力，因此尿酸是尿酸是 嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物嘌呤核苷酸在人体内分解代谢的终产物 体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝、小肠及 肾中进行，肾中进行， 关键酶为黄嘌呤氧化酶关键酶为黄嘌呤氧化酶 核核苷苷酸酸酶酶 脱脱氨氨酶酶 核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶 A AM MP P A AR R I IR R I I H H2 2O O P Pi i H H2 2O O N NH H3 3

16、P Pi i R R- -1 1- -P P 黄黄嘌嘌呤呤氧氧化化酶酶 核核苷苷酸酸酶酶 核核苷苷磷磷酸酸化化酶酶 鸟鸟嘌嘌呤呤酶酶 G GM MP P G GR R G G X X 尿尿酸酸 H H2 2O O P Pi i P Pi i R R- -1 1- -P P H H2 2O O P Pi i 1) PRPP合成酶、合成酶、PRPP酰胺转移酶可被酰胺转移酶可被IMP、 AMP、GMP抑制；抑制； 2) R-5-P增加增加PRPP合成酶合成酶活性，活性，PRPP增加酰增加酰 胺转移酶活性。胺转移酶活性。 四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节四、嘌呤核苷酸的合成代谢受反馈抑制调节 3

17、) AMP抑制抑制AMP生成，但不影响生成，但不影响GMP的生的生 成，成，GTP促进促进AMP生成；生成； GMP抑制抑制GMP生成，生成，ATP促进促进GMP生成。生成。 这种交叉调节作用对维持这种交叉调节作用对维持ATP及及GTP浓度的浓度的 平衡具有重要的作用平衡具有重要的作用. 腺嘌呤磷酸核糖转移酶（腺嘌呤磷酸核糖转移酶（APRT） 受受AMP的反馈抑制的反馈抑制 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） 受受IMP与与GMP的反馈抑制的反馈抑制 补救合成途径反馈调节补救合成途径反馈调节 Anabolism and Catabolism of Pyri

18、midine Nucleotides 第三节第三节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 肝细胞胞液肝细胞胞液和线粒体和线粒体 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基 酸（酸（Gln 、Asp ）、一碳单位及二氧化碳等简单物、一碳单位及二氧化碳等简单物 质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的 途径。途径。 定义定义 合成部位合成部位 一、嘧啶核苷酸的从头合成过程一、嘧啶核苷酸的从头合成过程 GlnGln COCO2 2 C C 4 4 N N 3 3 C C 5 5 氨基甲酰磷酸

19、氨基甲酰磷酸 | | AspAsp C C 2 2 C C 6 6 1 1 N 嘧啶合成的元素来源嘧啶合成的元素来源 （一）尿苷酸（一）尿苷酸（uridine monophosphate)uridine monophosphate)的合的合 成：成： 在氨基甲酰磷酸合酶在氨基甲酰磷酸合酶的催化下，以的催化下，以GlnGln，COCO2 2， ATPATP为原料合成氨基甲酰磷酸。为原料合成氨基甲酰磷酸。 然后先然后先合成含嘧啶环的乳清酸合成含嘧啶环的乳清酸(OA)； OA再与再与PRPP结合成为乳清酸核苷酸；结合成为乳清酸核苷酸； 然后再生成然后再生成UMP。 合成第一个嘧啶核苷酸，即合成第一个

20、嘧啶核苷酸，即UMPUMP。 Gln+CO2+2ATP 氨基甲酰磷酸合酶氨基甲酰磷酸合酶 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶 AspAsp 氨甲酰天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸 (脱氢、脱羧、环化脱氢、脱羧、环化) UMP(尿嘧啶核苷酸尿嘧啶核苷酸) CO2 + 谷氨酰胺 CPS-II 氨基甲酰磷酸 + 天冬氨酸氨甲酰天冬氨酸 PRPPPPi 二氢乳清酸乳清酸乳清酸核苷酸 UMP UDPdUDPdUMPTMP/ dTMP UTPCTP 嘧啶核苷酸从头合成过程嘧啶核苷酸从头合成过程 CPS-ICPS-II 肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中 氨氨 N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸 胞胞液液

21、（所所有有细细胞胞） 谷谷氨氨酰酰胺胺 无无 分分布布 氮氮源源 变变构构激激活活剂剂 功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成 CPS-ICPS-II 肝肝细细胞胞线线粒粒体体中中 氨氨 N-乙乙酰酰谷谷氨氨酸酸 胞胞液液（所所有有细细胞胞） 谷谷氨氨酰酰胺胺 无无 分分布布 氮氮源源 变变构构激激活活剂剂 功功能能尿尿素素合合成成嘧嘧啶啶 合合成成 氨氨基基甲甲酰酰磷磷酸酸合合成成酶酶 I、II 的的区区别别 （二）（二）CTP来源于来源于UTP的氨基化的氨基化 ATPADP 尿苷酸激酶尿苷酸激酶(UMPK) UMP kinase UDP 二磷酸核苷激酶二磷酸核苷激酶(NDPK) nuc

22、leoside diphosphate kinase ATP ADP CTP合成酶合成酶(CTPS) CTP synthetase 谷氨酰胺谷氨酰胺 ATP 谷氨酸谷氨酸 ADP+Pi UTPPP UMP UDP UTP dUDP dUMP dUTP H2O dCMP NH3 dTMP dTDP dTTP TMP 合酶合酶 N5,N10-CH2-FH4 （三）（三）dTMP来源于来源于dUMP的甲基化的甲基化 1. NDP dNDP 2. UTP CTP 3. dCMP dUMP dTMP CMP CDP dCMP dCTP dCDP CTP Glu，ADP Gln，ATP CTP 合成酶合成

23、酶 UMP UDP UTP dUDP dUMP dUTP H2O dCMP NH3 dTMP dTDP dTTP TMP 合酶合酶 N5,N10-CH2-FH4 二、嘧啶核苷酸的补救合成途径二、嘧啶核苷酸的补救合成途径 由分解代谢产生的嘧啶由分解代谢产生的嘧啶/ /嘧啶核苷转嘧啶核苷转 变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合变为嘧啶核苷酸的过程称为补救合 成途径成途径(salvage pathway)(salvage pathway)。 以以嘧啶核苷嘧啶核苷的补救合成途径较重要的补救合成途径较重要 （一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱（一）嘧啶磷酸核糖转移酶催化部分嘧啶碱 基与基与PRPP 生成嘧啶

24、核苷酸生成嘧啶核苷酸 U, T,OA（乳清酸）对（乳清酸）对C不起作用不起作用 PRPP + 嘧啶嘧啶(U, T,OA) (UMP+OMP) +PPi 嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶磷酸核糖转移酶 （Phosphoribosyl transferase） （二）嘧啶核苷激酶催化（二）嘧啶核苷激酶催化 尿嘧啶核苷尿嘧啶核苷 胞嘧啶核苷胞嘧啶核苷 UMP CMP 尿苷激酶、尿苷激酶、MgMg2+ 2+ ATPADP 脱氧胸腺嘧啶核苷脱氧胸腺嘧啶核苷 dTMP 胸苷激酶、胸苷激酶、MgMg2+ 2+ ATPADP 胸苷激酶的活性与细胞增殖密切相关，胸苷激酶的活性与细胞增殖密切相关，在正常肝在正常肝 中活性很

25、低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升中活性很低，再生肝中活性升高，恶性肿瘤中明显升 高，并与恶性程度有关。高，并与恶性程度有关。 嘧啶碱嘧啶碱 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸核苷核苷 核苷酸酶核苷酸酶 PPi 1-磷酸核糖磷酸核糖 核苷磷酸化酶核苷磷酸化酶 三、嘧啶核苷酸分解三、嘧啶核苷酸分解 胞嘧啶的分解代谢胞嘧啶的分解代谢 胸腺嘧啶的分解代谢胸腺嘧啶的分解代谢 胞嘧啶胞嘧啶 NH3 尿嘧啶尿嘧啶 二氢尿嘧啶二氢尿嘧啶 H2O CO2 + NH3 -丙氨酸丙氨酸 胸腺嘧啶胸腺嘧啶 -脲基异丁酸脲基异丁酸 -氨基异丁酸氨基异丁酸 H2O 肝肝 尿素尿素 产物水容性较好，泌尿系统排出产物水容性较好，泌尿

26、系统排出 哺乳类动物是哺乳类动物是CPS II 关键酶：关键酶： 底物调节底物调节: : 产物反馈抑制性调节产物反馈抑制性调节: : UMP反馈抑制反馈抑制CPS II UMP和和CTP反馈抑制反馈抑制天冬氨酸转氨甲酰酶天冬氨酸转氨甲酰酶 ADP和和GDP反馈抑制反馈抑制PRPP激酶激酶 ATP激活激活PRPP激酶激酶和和CPS II 四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节四、嘧啶核苷酸合成代谢受精细调节 第四节第四节 体内核苷酸的转化体内核苷酸的转化 The Conversion of Nucleotides in vivo 一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖一、核糖核苷二磷酸还原成脱氧核糖 核苷酸

27、核苷酸 在核苷二磷酸水平上进行在核苷二磷酸水平上进行 N代表代表A、G、U、C等碱基等碱基 ribonucleotide reductase 二磷酸脱氧核苷二磷酸脱氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷二磷酸核糖核苷 核糖核苷酸还原酶，核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化还原型硫氧化 还原蛋白还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧氧化型硫氧 化还原蛋白化还原蛋白 S S NADP+NADPH + H+ 硫氧化还原蛋白还原酶硫氧化还原蛋白还原酶 （FAD） 脱氧核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成 ATP结合核糖核苷酸还原酶可使该酶活化，结合核糖核苷酸还原酶可使该酶活化， dATP结合核糖核苷酸还原酶可使

28、该酶抑制结合核糖核苷酸还原酶可使该酶抑制 dTMP合酶合酶 dTMP synthase dUMP dTMP dTMP的生成：的生成： N5，N10 CH2FH4直接直接 提供甲基用于提供甲基用于dUMP向向dTMP的转化。的转化。 二、核苷二二、核苷二磷酸磷酸和和核苷核苷三磷酸可以相互转化三磷酸可以相互转化 4种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别种核苷（或脱氧核苷）一磷酸可以分别 在在特异特异的的核苷一磷酸激酶核苷一磷酸激酶作用下，由作用下，由ATP供给供给 磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。磷酸基，而转变成核苷（或脱氧核苷）二磷酸。 例如：例如： AMP激酶激酶 AMP + ATPAD

29、P + ADP 核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶特异性不如特异性不如核苷一磷酸激酶核苷一磷酸激酶 高，高，可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核可以催化所有嘌呤、嘧啶的核糖或脱氧核 糖核苷二、三磷酸之间的转化。糖核苷二、三磷酸之间的转化。 核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶 ( nucleoside diphosphate kinase, NDP kinase) XDP + YTPXTP + YDP 第五节第五节 核苷酸代谢与医学的关系核苷酸代谢与医学的关系 Nucleotide Metabolism and Medicine 一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病一、核苷酸代谢障碍可引发多种疾病 （一）多种遗

30、传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关（一）多种遗传性疾病与核苷酸代谢缺陷有关 1HGPRT缺陷引起缺陷引起Lesch（莱施莱施 ） Nyhan 综合综合 征征（简称（简称LNS）又称自毁容貌症）又称自毁容貌症 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）基）基 因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌因缺陷引起嘌呤核苷酸补救合成途径障碍，脑合成嘌 呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。呤核苷酸能力低下，造成中枢神经系统发育不良。 此综合征以高尿酸血症（此综合征以高尿酸血症（hyperuricemia）及）及 神经系统症状为特征，重症病例中常表现出举止异神经系统

31、症状为特征，重症病例中常表现出举止异 常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症。常、自咬口唇、手指，又称自毁容貌症。 寿命不超寿命不超20岁。岁。 2 2腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷腺苷脱氨酶缺陷引起重症联合免疫缺陷 腺苷脱氨酶（腺苷脱氨酶（ADA）的底物是腺苷和脱氧腺苷的底物是腺苷和脱氧腺苷。 ADA缺陷致使缺陷致使脱氧腺苷脱氧腺苷堆积，在脱氧腺苷激酶的堆积，在脱氧腺苷激酶的 作用下生成作用下生成dAMP，在核苷酸激酶的催化下，生成，在核苷酸激酶的催化下，生成 dADP和和dATP。 过多的过多的dATP抑制核糖核苷酸还原酶抑制核糖核苷酸还原酶，导致，导致dGDP、 dCDP以及以及dTTP

32、生成减少。导致生成减少。导致DNA的合成受阻。的合成受阻。 继而导致继而导致B细胞和细胞和T细胞的联合缺陷。患者胸腺萎细胞的联合缺陷。患者胸腺萎 缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。缩，免疫功能低下，骨骼发育异常。 3. 乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关乳清酸尿症与嘧啶核苷酸代谢异常有关 嘧啶核苷酸代谢障碍可能引起嘧啶中间代谢产物增多。嘧啶核苷酸代谢障碍可能引起嘧啶中间代谢产物增多。 乳清酸尿症是其中之一乳清酸尿症是其中之一 。 II型乳清酸尿症型乳清酸尿症仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状较仅涉及乳清酸核苷酸脱羧酶，症状较 轻。轻。 I型乳清酸尿症型乳清酸尿症：乳清酸磷酸核糖转移酶或乳清酸核苷：乳

33、清酸磷酸核糖转移酶或乳清酸核苷 酸脱羧酶缺陷。酸脱羧酶缺陷。 导致血中乳清酸堆积，各个嘧啶核苷酸合成也受影响，导致血中乳清酸堆积，各个嘧啶核苷酸合成也受影响， RNA和和DNA合成不足。合成不足。 临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。临床上应用胞苷和尿苷能获得很好的疗效。 （二）高尿酸血症可引起痛风（二）高尿酸血症可引起痛风 高尿酸血症：高尿酸血症： 血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症血中尿酸水平超过溶解能力就称为高尿酸血症 (hyperuricemia) 。 血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆血中的尿酸及尿酸盐统称尿酸。正常成人血浆 尿酸含量约为尿酸含量约为0.120.36mm

34、ol/L。 当血中尿酸含量超过当血中尿酸含量超过0.64 mmol/L时，尿酸盐晶时，尿酸盐晶 体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、体即可沉积于关节、软组织及肾等处，而导致关节炎、 尿路结石及肾疾病。尿路结石及肾疾病。 尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（尿酸沉积引起疼痛称为痛风症（gout）。）。 痛风可能是一种多基因病，该病发病痛风可能是一种多基因病，该病发病 有家族遗传倾向，可能涉及有家族遗传倾向，可能涉及HGPRT、 PRPP激酶、谷氨酰胺激酶、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶酰胺基转移酶 (GPAT)、葡萄糖、葡萄糖-6-磷酸酶磷酸酶(G6PC)、黄嘌呤、黄嘌呤 脱氢酶脱氢酶(XDH

35、)、黄嘌呤氧化酶。、黄嘌呤氧化酶。 葡萄糖葡萄糖-6-磷酸酶缺陷时，磷酸酶缺陷时，G-6-P水解成葡萄糖水解成葡萄糖 过程受阻，过程受阻，G-6-P转向转向磷酸戊糖途径磷酸戊糖途径生成过生成过 多的多的5-磷酸核糖，它是生成磷酸核糖，它是生成PRPP的原料。的原料。 次黄嘌呤次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT） 有有部分缺陷部分缺陷时，嘌呤核苷酸的补救合成障时，嘌呤核苷酸的补救合成障 碍，产生的碍，产生的IMP、GMP、GDP减少，对嘌减少，对嘌 呤核苷酸从头合成途径中的呤核苷酸从头合成途径中的PPRTK、 GPAT抑制减弱抑制减弱。 导致嘌呤核苷酸导致嘌呤核苷酸

36、从头合成增多从头合成增多。 鸟嘌呤鸟嘌呤 次黄嘌呤次黄嘌呤 黄嘌呤黄嘌呤尿酸尿酸 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇别嘌呤醇 临床上用临床上用别嘌呤醇别嘌呤醇(allopurinol)治疗痛风症有一定疗效。治疗痛风症有一定疗效。 大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸大部分患者的高尿酸血症是肾尿酸排泄减少排泄减少所致，只所致，只 有有10%的患者是尿酸生成过多。的患者是尿酸生成过多。 二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成二、抗代谢物作用机制主要是阻断核苷酸合成 （一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或（一）抗代谢物多为核苷酸代谢重要底物或 辅酶类似物辅酶类似物 核苷酸的抗代

37、谢物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、嘧啶、氨基酸、 核苷和叶酸的类似物。核苷和叶酸的类似物。 它们主要以竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合它们主要以竞争性抑制方式干扰、阻断核苷酸合 成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋成代谢，或以假乱真掺入核酸，从而阻止核酸以及蛋 白质的生物合成。白质的生物合成。 这些核苷酸代谢类似物是治疗某些疾病的有效药这些核苷酸代谢类似物是治疗某些疾病的有效药 物。物。 8-azaguanine，8-AG 6-mercaptopurine，6-MP 6-thioguanine，6-TG 6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤 N N

38、N H N SH N N N H N SH NH2 N N N H N N O NH2 8-氮杂鸟嘌呤氮杂鸟嘌呤 嘌呤类似物嘌呤类似物 次黄嘌呤次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤巯基嘌呤 (6-MP) 氮杂乙酰丝氨酸氮杂乙酰丝氨酸 （azaserine，ASE） N + NCH2C O OCH2 CH NH2 COOH 谷氨酰胺（谷氨酰胺（glutamine）NH2C O CH2 CH2CH NH2 COOH 6-重氮重氮-5-氧正亮氨酸氧正亮氨酸 （diazonorleucine， DAL） NCH2C O CH2CH2 CH NH2 COOH N + 氨基酸类似物氨基酸类似物 N NN N NH2 NH2 CH2 N R CNH COOH CH CH2 CH2 COOH O R HR CH3 叶酸类似物叶酸类似物 氨基蝶呤氨基蝶呤 Aminopterin, APMethotrexate, MTX 氨甲蝶呤氨甲蝶呤 嘧啶核苷酸的抗代谢物嘧啶核苷酸的