人工肝在肝衰竭中的应用(备用）

1、温州市第二人民医院感染科温州市第二人民医院感染科 施伎蝉施伎蝉 1956年， Sorrention证实新鲜肝脏匀浆的解毒能力， 首次提出了“人工肝”的概念。 1958年，Kimoto首次应用人工肝抢救了一例肝硬 化性肝昏迷病人。 70年代，血液净化技术推动了非生物人工肝的发 展 80年代，采用培养肝细胞为材料的生物人工肝 （bioartificial liver）的出现，再次掀起了该领域的 研究热潮，并取得了较大进展。 2人工肝适应症及禁忌症人工肝适应症及禁忌症 3 肝衰竭概念肝衰竭概念 3 1 各类非生物型人工肝技术各类非生物型人工肝技术3 人工肝治疗的并发症人工肝治疗的并发症 4 肝衰竭概

2、念肝衰竭概念 人工肝临床应用的意义人工肝临床应用的意义 人工肝适应症及禁忌症人工肝适应症及禁忌症 各类非生物型人工肝技术的介绍各类非生物型人工肝技术的介绍 非生物型人工肝治疗的并发症非生物型人工肝治疗的并发症 肝衰竭是由多种因素引起肝细胞严重损害，导致其 合成、解毒和生物转化等功能发生严重障碍，出现 以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水等为主要 表现的一种临床综合征。 中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. . 肝功能衰竭诊疗指南肝功能衰竭诊疗指南. . 中华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422

3、 急性肝衰竭急性肝衰竭急性起病，急性起病，2周以内出现肝衰竭的临床表周以内出现肝衰竭的临床表 现现 亚急性肝衰竭亚急性肝衰竭起病较急，起病较急，15日日24周出现肝衰竭的临周出现肝衰竭的临 床表现床表现 慢加急性肝衰竭慢加急性肝衰竭 在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝在慢性肝病基础上出现急性、亚急性肝 衰竭临床表现衰竭临床表现 慢性肝衰竭慢性肝衰竭在慢性肝病基础上在慢性肝病基础上,出现肝功能进行性减出现肝功能进行性减 退或失代偿退或失代偿 中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组中华医学会感染病分会、肝病分会肝功能衰竭与人工肝学组. . 肝功能衰竭诊疗指南肝功能衰竭诊疗指南. .

4、中华传染病杂志中华传染病杂志.2006.2006，2424：422422 内科综合治疗内科综合治疗 人工肝支持系统人工肝支持系统 肝移植肝移植 肝衰竭的治疗 肝衰竭概念肝衰竭概念 人工肝临床应用的意义人工肝临床应用的意义 人工肝适应症及禁忌症人工肝适应症及禁忌症 各类非生物型人工肝技术的介绍各类非生物型人工肝技术的介绍 非生物型人工肝治疗的并发症非生物型人工肝治疗的并发症 1、遏制病程发展，促进肝脏自发恢复、遏制病程发展，促进肝脏自发恢复 重肝病人短期内发生大块肝细胞坏死 迅速出现黄疸，出血，昏迷，感染并发症 凶险、预后差，死亡率高，7080% 人工肝： 迅速改善机体内环境 部分解除和缓解毒性

5、物质对肝脏全身毒害 促进病情稳定 为肝细胞再生创造时间 2、部分代偿衰竭肝脏的基本功能、部分代偿衰竭肝脏的基本功能 功能： 合成功能（蛋白，凝血因子，胆固醇等） 转化解毒功能 免疫功能低下，导致感染 毒性物质 自由基、炎性细胞因子 引起肝性昏迷，水肿 3、减低内毒素和促炎性细胞因子水平，防止、减低内毒素和促炎性细胞因子水平，防止 和改善多脏器功能衰竭和改善多脏器功能衰竭 肝衰竭时：内毒素血症、肿瘤坏死因子、白细胞介 素等促使肝细胞变性、坏死，全身炎性反应综合症 （SIRS），多器官功能障碍综合症（MODS） 人工肝：有效去除炎性细胞因子，改善肝衰竭，预 防多脏器衰竭 4、判断肝衰竭患者能否自然

6、恢复的诊断方法、判断肝衰竭患者能否自然恢复的诊断方法 肝移植是肝衰的有效治疗手段（供体问题价格昂贵） 肝衰： 病理上分为：可逆性、不可逆性 病程上分为：近期可逆、远期可逆 人工肝治疗后，PTA升至40%，AFP逐步上升，全身 情况改善治疗有效，不需肝移植 5、改善肝移植患者术前条件，顺利过渡术中、改善肝移植患者术前条件，顺利过渡术中 的无肝期以及术后肝脏无功能期的无肝期以及术后肝脏无功能期 6、及时给予人工肝辅助治疗，显著提高治愈、及时给予人工肝辅助治疗，显著提高治愈 率，缩短住院时间，节省医疗费用率，缩短住院时间，节省医疗费用 统计：人工肝组平均住院天数 49天 常规治疗组平均住院天数 66

7、天 浙江医大报道，李兰娟 ALSSALSS 肝功能明显改善肝功能明显改善 P0.001P0.001内毒素显著下降内毒素显著下降 P0.005P0.005 蛋氨酸显著下降蛋氨酸显著下降 P0.001P0.001 BCAA/AAABCAA/AAA比值上升比值上升P0.05P0.05 治疗前治疗前 治疗后治疗后 自1986年以来，浙医一院应用ALSS治疗重型肝炎1500 余例（5000余例次），显著降低重型肝炎病死率 肝衰竭概念肝衰竭概念 人工肝临床应用的意义人工肝临床应用的意义 人工肝适应症及禁忌症人工肝适应症及禁忌症 各类非生物型人工肝技术的介绍各类非生物型人工肝技术的介绍 非生物型人工肝治疗的

8、并发症非生物型人工肝治疗的并发症 血浆置换血浆置换 血浆吸附血浆吸附 血液滤过血液滤过 血液透析血液透析 生物装置生物装置 暂时替代暂时替代 肝脏功能肝脏功能 24 各种原因引起的肝衰竭各种原因引起的肝衰竭早、中期，PTA介于 20%40%和PLT50109/L的患者为宜；晚期肝 衰竭患者也可进行治疗，但并发症多见，应慎重； 未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可未达到肝衰竭诊断标准，但有肝衰竭倾向者，也可 考虑早期干预考虑早期干预 晚期肝衰竭肝移植术前等待供者、肝移植术后排异 反应及移植肝无功能期的患者 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组.

9、 . 非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南非生物型人工肝支持系统治疗肝衰竭指南. .中华临床感染病杂志中华临床感染病杂志20092009，9.321-3279.321-327 25 有严重活动性出血或弥漫性血管内凝血者 高过敏体质者 循环功能衰竭者 心脑梗死非稳定期 妊娠晚期 肝衰竭概念肝衰竭概念 人工肝临床应用的意义人工肝临床应用的意义 人工肝适应症及禁忌症人工肝适应症及禁忌症 各类非生物型人工肝技术的介绍各类非生物型人工肝技术的介绍 非生物型人工肝治疗的并发症非生物型人工肝治疗的并发症 28 血浆置换/选择性血浆置换 血液/血浆灌流 血液滤过 血液透析 缓慢持续血液透析滤过 血浆透析滤过

10、分子吸附再循环系统 血血 液液 滤滤 过过 血血 液液 灌灌 流流 血血 浆浆 置置 换换 血血 液液 透透 析析 清 清 除 除 方 方 法 法 血液净化清除物质分子量范围血液净化清除物质分子量范围 不同血液净化手段清除物质各有侧重不同血液净化手段清除物质各有侧重 膜孔径膜孔径0.040.05 , MW1 500D 膜孔径膜孔径0.10 , MW5 000D 膜孔径膜孔径0.200.60 , MW3 000 000D 原理：原理：将患者的血液引出体 外，经过膜式血浆分离方法 将血浆分离出来弃去，然后 补充等量的新鲜冷冻血浆或 人血白蛋白等置换液，清除 患者体内的各种代谢毒素和 致病因子。 分

11、分 离离 器器 血浆血浆 清除物质清除物质：芳香族氨基酸、胆酸、 胆红素、内毒素、内毒素相关物 质、吲哚类、硫醇、酚类、短链 脂肪酸 补充物质补充物质：白蛋白、凝血因子、 补体等生物活性物质 分分 离离 器器 血浆血浆 BloodPlasma Convection SMW-S MMW-S PB-S 大分子物质大分子物质 蛋白结合毒素蛋白结合毒素 脂溶性脂溶性 分布容积小分布容积小 水溶性物质清除率低水溶性物质清除率低 分布容积广分布容积广 根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质根据对流原理滤出血细胞以外血浆区物质 血浆置换 Plasma exchange 0 0 500500 10001000

12、15001500 20002000 25002500 30003000 35003500 40004000 1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010 置换血浆总量置换血浆总量 血浆置换量效时间函数 y = V x 20406080120 140 160 180 200100 实际置换血浆量实际置换血浆量 y = V + Vax (0 a 1) 根据体重、红细胞压积计算血浆量(L) Wtkg13(100%Hct) Wtkg 6.78%M/6.23%F (100%Hct) 实际血浆置换量 循环次数越多, 交换效率越低 第1循环: 10%; 第10循环: 65.2%; 第15循

13、环: 79% 应置换固有血浆量的65%70% 20003000ml 最佳PE治疗置换量 （性价比最佳） 血浆置换治疗血浆置换治疗 37 经血传播疾病风险 血浆过敏反应, 过敏性休克 低血钙, 代谢性碱中毒 血浆来源困难/损失大量有用物质 蛋白质 凝血因子 促肝细胞生长因子, 调理素 置换后血浆球蛋白浓度下降 低凝血症必要支持手段 避免凝血因子损失 原本体内匮乏/外源性补充 Japan, KURARAY, EVACURE 膜 通透性: 介于血浆分离器和滤过器之间 清除白蛋白及其结合毒素, 保留凝血因子 EC-4A 血浆分离器血浆分离器 血浆置换的改进血浆置换的改进- -选择性血浆选择性血浆 置置

14、 因子因子名名 称称分子量分子量 (Dalton) 纤维蛋白原纤维蛋白原340 000 凝血酶原凝血酶原68 000 组织因子组织因子330 000 易变因子易变因子(前加速因子前加速因子)250 000400 000 稳定因子稳定因子63 000 抗血友病球蛋白抗血友病球蛋白1100 000 Christmas因子因子, 血浆凝血活酶成分血浆凝血活酶成分55 400 Stuart-Prower因子因子55 000 血浆凝血活酶前体血浆凝血活酶前体1600 000 Hageman因子因子90 000 I纤维蛋白稳定因子纤维蛋白稳定因子32 000 IgG,D,E 胆胆 固固 醇醇 L D L

15、H D L I D L 免疫球蛋白免疫球蛋白 g球蛋白球蛋白 IgM 白白 蛋蛋 白白 胆胆 红红 素素维维 生生 素素 尿尿 素素 氮氮肌肌 酐酐 葡葡 萄萄 糖糖电电 解解 质质 H2O , 选择性血浆置换筛选截点选择性血浆置换筛选截点 IgA, , , I I ; 分子量小 分子量大 节省 FFP 补给量 仅去除白蛋白区的蛋白结合毒素 保留了球蛋白区的凝血因子 节省约 20%25% FFP 担心/疑问 蛋白筛选系数为 0.75 蛋白结合毒素清除能力减弱? EC-4A 组(40例) PTA 10.7%11.3% TBIL 475.6 244.7 umol/L 置换量: 计算容量的 75 %

16、, 节省约1000 ml PS-06 组(28例) PTA 15.6%11.9% TBIL 505.4 202.3 umol/L 0.00.0 10.010.0 20.020.0 30.030.0 40.040.0 50.050.0 60.060.0 PS-06PS-06EC-4AEC-4APS-06PS-06EC-4AEC-4APS-06PS-06EC-4AEC-4A TPTPALBALBPTA%PTA% 0.00.0 100.0100.0 200.0200.0 300.0300.0 400.0400.0 500.0500.0 600.0600.0 PS-06PS-06EC-4AEC-4AP

17、S-06PS-06EC-4AEC-4APS-06PS-06EC-4AEC-4A TBILTBILDBILDBILTBATBA 33% 32% 37%36% 14% 16% 原理原理: :将血液送入血液灌流器，与 活性炭或树脂等充分接触，利用 吸附剂特殊的空隙结构将血液中 的毒性物质吸附并清除。 吸附物质：吸附物质： 吸附清除中分子量有毒物质-胆 酸、胆红素、细胞因子、硫醇、 酚类、药物或毒物 灌灌 流流 器器 补液补液 46 Blood or Plasma SMW-S MMW-S PB-S Y Sorbent 活性炭灌流 活性炭无条件吸附中分子物质 吸附神经毒素 - 肝性脑病 47 Blood

18、 or Plasma SMW-S MMW-S PB-S Sorbent 离子树脂灌流 离子树脂具有特异性吸附作用 吸附胆红素 - 高胆红素血症 48 吸附性能双向减弱 血细胞成份/毒素成分 生物相容性差, 不良反应多 血小板吸附破坏, 出血倾向 白细胞计数下降 不良反应对策 PGI2 抗凝 49 原理：原理：将血浆从血液中直接分离出来，送入灌流 器中，使血浆中的各种毒素吸附后再返回体内。 血浆分离器问世后 避免血细胞成分与吸附剂接触 活性炭吸附 药物中毒性肝炎 离子交换树脂吸附 高胆红素血症 HA型血液灌流器 型血液灌流器 血浆灌流治疗 血液滤过 Hemofiltration(HF) 血液血液

19、 滤过液滤过液 对流对流 SMW-S MMW-S PB-S 血液血液 透析液透析液 弥散弥散 SMW-S MMW-S PB-S 血液透析 Hemodialysis(HD) 原理：原理：利用某些中、小分 子物质可以通过半透膜的 特性，借助膜两侧的浓度 梯度及膜两侧的压力梯度 将血液中的毒素和小分子 物质清除至体外。 53 清除毒素效力有限 不良反应 低血压 消化道出血 SEPSIS 失衡综合征-渗透性脑水肿 现不作为一种人工肝模式单独使用 血浆滤过透析血浆滤过透析 (PDF) 一个特殊血浆分离器一个特殊血浆分离器, ,同时进行同时进行 SPE+CHDF 动脉血路动脉血路静脉血路静脉血路 新鲜血浆

20、新鲜血浆 超滤废液超滤废液 透析液透析液 透析液 血浆白蛋白 补充液 废液 将血浆置换与血液透析、血液滤过 等结合起来联合应用 清除向血管内移动较慢的物质 可设定脱水量，控制体内水分量 血浆使用量减少，仅为PE使用量的 一半（1600ml） 选择性血浆分离 更多保留凝血因子 减少白蛋白丢失 连续血浆滤过透析 清除包括结合胆红素在内的水溶性毒素 维持水电解质平衡 维持血流动力学稳定, 防止置换失衡综合症 治疗脑水肿, 肝肾综合征 更多清除血管内外可交换溶质, 减轻反跳 TBILTBA 58.1% 64.8% 36.6% PDF 清除胆红素 胆汁酸的效力 DBIL TPALB PDF 对血清蛋白的

21、影响 总蛋白总蛋白 白蛋白白蛋白 术前 52.3g/L 术后升至 57.1g/L 术前 25.3g/L 术后升至 28.7g/L 0 0 100100 200200 300300 1 1 0 0 2020 4040 6060 1 1 术前PTA 18.0% 术后升至 51.7% 术前Cr 254.3umol/L 术后 降至 152.3umol/L PTA% Cr PDF 对凝血功能 肾功能的影响 凝血功能凝血功能 肾功能肾功能 肝性脑病患者进行PDF治疗 治疗原理治疗原理 应用现有的透析技术，模拟肝脏解毒过程，通过MARS 膜（模拟肝细胞膜）和白蛋白透析（模拟肝脏解毒过 程）选择性地有效清除体

22、内代谢毒素的过程。 特点特点 有效清除蛋白结合毒素和水溶性毒素 纠正水、电解质、酸碱失衡 MARS 人工肝脏支持治疗人工肝脏支持治疗 diaFLUX dialyzer 血液循环血液循环 透析液循环透析液循环 白蛋白循环白蛋白循环 MARSFLUX 透析器透析器 diaMARS AC250 吸附器吸附器 （活性（活性 碳型）碳型） diaMARS IE250 吸附器吸附器 （离（离 子交换型）子交换型） 改善肝衰的临床表现。改善肝衰的临床表现。 清除清除NONO，降低门脉压，改善肾血流。，降低门脉压，改善肾血流。 改善肝细胞的生存环境和功能。改善肝细胞的生存环境和功能。 清除氨、肌酐、尿素等水溶

23、性物质。清除氨、肌酐、尿素等水溶性物质。 清除未结合胆红素、脂肪酸等与白蛋白结合的毒清除未结合胆红素、脂肪酸等与白蛋白结合的毒 素。素。 PEPE对于内毒素及与白蛋白结合的物质清除效果好，并可补对于内毒素及与白蛋白结合的物质清除效果好，并可补 充凝血因子、白蛋白等充凝血因子、白蛋白等。 HPHP吸附清除中分子量有毒物质，对内毒素、炎性细胞因子吸附清除中分子量有毒物质，对内毒素、炎性细胞因子 等均有清除作用。等均有清除作用。 HDHD对分布容积大、弥散性强的小分子物质清除能力强。对分布容积大、弥散性强的小分子物质清除能力强。 HFHF清除中、小分子的有毒产物。清除中、小分子的有毒产物。 PDFP

24、DF保留凝血因子，减少蛋白丢失，维持水电解质平衡，更保留凝血因子，减少蛋白丢失，维持水电解质平衡，更 多清除血管内外可交换溶质多清除血管内外可交换溶质, , 减轻反跳减轻反跳 分子吸附再循环系统（分子吸附再循环系统（MRSAMRSA），能清除脂溶性、），能清除脂溶性、 水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的水溶性及与白蛋白结合的大、中、小分子量的 毒素，同时能保持水电解质酸碱平衡，是治疗毒素，同时能保持水电解质酸碱平衡，是治疗 肝衰很有效的法方，但价格昂贵。肝衰很有效的法方，但价格昂贵。 把以上方法联合或序贯应用的多功能血液净化把以上方法联合或序贯应用的多功能血液净化 方法将成为非生物型人工

25、肝治疗的方向。方法将成为非生物型人工肝治疗的方向。 肝衰竭概念肝衰竭概念 人工肝临床应用的意义人工肝临床应用的意义 各类非生物型人工肝技术的介绍各类非生物型人工肝技术的介绍 非生物型人工肝治疗的并发症非生物型人工肝治疗的并发症 1、继发感染、继发感染 血管插管感染： 局部皮肤感染、蜂窝组织炎、败血症 血源性感染： 丙肝、疟疾、艾滋病 2、出血、出血 插管时出血：误伤动脉 拔管时出血 消化道出血 颅内出血 3、凝血、凝血 灌流器凝血：跨膜压（）上升 留置管凝血：血流不畅 深静脉血栓形成： 4、过敏、过敏 血浆过敏：皮肤瘙痒、皮疹 过敏性休克、喉头水肿 肝素过敏：畏寒、发热、气管痉挛 代血浆及白蛋

26、白等药物过敏 鱼精蛋白过敏 5、低血压、低血压 突发性低血压：治疗初期 渐发性低血压 常见原因 有效血容量减少：血液流速过快 出血：内出血、外出血 过敏 心源性休克 血液灌流综合症 6、电解质紊乱、电解质紊乱 低钙血症：常见 低钾血症 高钾血症：破膜、溶血 7、溶血、溶血 透析液配方不当：渗透压过低 膜损伤：滤膜、血泵、管道 异型输血：血红蛋白尿、血压下降 8、空气栓塞、空气栓塞 临床表现： 少量空气缓慢进入血液时可溶解入血或由肺 呼出，不产生任何症状。 一次进入5毫升以上的空气：头昏、心率加 快；刺激性咳嗽、呼吸困难；恐惧感，心前 区不适；严重时可出现抽搐、意识不清，甚 至心跳骤停。 原因：

27、管道接头不紧，管帽密封不严；血路 管道或膜破裂；空气捕捉器失灵；治疗操作 失误 1.继发感染继发感染 针对治疗后发生的感染，除及时送各种标本培养， 以明确病原菌外。处理原则包括： (1)留置插管处皮肤换药，局部严重感染者需拔管 后对侧重置插管。 (2)合理应用抗菌药物，以控制感染。 (3)适当的选用一些免疫增强剂。 2.出血出血 (1)误损伤血管：可拔出针头或留置管，局部压迫。 (2)肝素用量过多：减少肝素用量或无肝素法治疗， 必要时，选用鱼精蛋白中和肝素。 (3)血小板下降：常发生于血液灌流时，改用血浆 灌流，少量多次输入血小板和新鲜血浆。 (4)凝血功能障碍：根据出血量及部位，可停止人 工

28、肝治疗，并全身应用止血剂、输新鲜血。 3.凝血凝血 （1）灌流器凝血：等渗盐水冲洗，加大肝素用量 或更换灌流器等。 （2）留置管凝血：肝素浓度不够或用量不足。故 在留置管封管时，肝素用量要适当大些。 （3）深静脉血栓形成：及时行下肢深静脉超检 查，确定有无血栓形成。如形成血栓，应立即拔 除导管，抬高患肢，并予相应处理。 4.过敏过敏 (1)发生率较高，出现症状后可减慢人工肝治疗， 应用息斯敏、葡萄糖酸钙等治疗。 (2)如症状严重，可停止输注过敏血浆或药物，中 止人工肝治疗。加用地塞米松治疗，并迅速开放 静脉通路输注大量液体，恢复血容量，同时予以 吸氧、吸痰。若呼吸道阻塞，应立即静注肾上腺 素，

29、必要时做气管切开或插管治疗。 5.低血压低血压 针对原因而采取不同的治疗方法： 严重贫血患者应在术前补充新鲜血液。 血容量不足者，治疗初时，静脉快速推入50%葡 萄糖40毫升，或快速静滴100200毫升液体，同 时减慢治疗速度。 过敏所致者，抗过敏治疗。 如上述方法仍无效，可快速滴入升压药物，同时 中止人工肝治疗。 6.电解质紊乱电解质紊乱 密切监测电解质变化，及时纠正。 7.溶血溶血 立即停止人工肝治疗的血泵，夹住血路管道。 根据溶血的原因予以排除，如系膜破裂，调换新 的分离膜，如系异型血浆置换，即需中止异型血 浆的再输入。 有高钾者需根据情况予相应处理。 8.空气栓塞空气栓塞 予吸氧，头胸放低并左侧卧位使空气停留在右心 房，缓慢进入肺内； 症状严重者需快速补液、输血，必要时应用脱水 剂和肾上腺糖皮质激素，并中止人工肝治疗。 同时，应立即排除空气进入血流的原因。 根据治疗适应征及禁忌症，选择合适的病人，针对治 疗过程中最有可能产生的并发症，进行术前用药调整。 详细了解病情，以便选择合适的治疗方法。 针对可能产生的并发症抢救用药的准备。 治疗前预防性的应用肝素、地塞米松及窄谱抗菌药物。 治疗中需密切观察病情变化和各种监视系统：发生异 常情况，及时处理，必要时停止治疗