【word】 治疗失眠的药物及其研究进展

1、治疗失眠的药物及其研究进展海峡药学2011年第23卷第3期治疗失眠的药物及其研究进展周晓喜(江西省武警水电第二总队医院新余338029)摘要:介绍治疗失眠药物为安眠药,苯二氮革类药物,新型非苯二氮革类药,其它类型安眠药,中草药等常用药物及其研究进展.关键词:失眠药物;治疗;综中图分类号:r969.4文献标识码:b文章编号:1006.3765(2011).03008803wh0的资料显示.全球有近1/4的人受到失眠困扰.发展中国家的失眠患者约占普通人群的30%35%.中华医学会的调查资料显示,我国睡眠障碍患病率达42.7%.约有3亿中年人患有睡眠障碍.失眠症是最常见的一种睡眠障碍,这种疾病的特征

2、是难以入睡,入睡后难以保持睡眠,或者苏醒过来后感觉萎靡不振,精神不佳,对工作学习难以入神.而对失眠症的识别不充分和治疗不足又增加了病人患上精神疾病等其他病症的危险性.从而加大了医疗保健成本,也对日常工作产生了不良的影响【1.虽然普通人群中间出现的失眠症状相当普遍,但据估计,只有大约6%的患者从医生那里得到确诊.大多数患者要么对这一问题视而不见,要么采取自我处理的方式,如借助于酒精,自然疗法或者使用非处方药.目前.对失眠的治疗手段主要采取药物治疗和非药物治疗:非药物治疗的首要原则是”睡眠卫生”,这对各种原因引起的失眠都是必要的;当失眠严重而睡眠卫生和非药物治疗无效时,药物治疗便成为首选.而药物选

3、择既要考虑失眠症的特点,又要考虑药物的副反应,正确诊断,选择合适药品,制定个性化给药方案是确保失眠症药物治疗安全,有效,经济,合理的基础.从十九世纪开始到现在.按照开发上市的先后顺序,临床用于治疗失眠的药物历经了早期安眠药,苯二氮革类药物,新型非苯二氮革类药,其它类型安眠药物,中草药类安眠药物以及正在研发的新型药物等一系列过程,笔者现就以上各类型药物中的常用药物和其研究进展进行阐述:1早期的安眠药安眠药物的大规模开发工作始于廿世纪.在整个十九世纪国外开发上市的安眠药仅有水合氯醛,氯美噻唑,三聚乙醛,乌拉坦和索佛那(双乙磺丙烷)等少数几种.进入廿世纪后,安眠药的开发开始加速.1.1水合氯醛水合氯

4、醛是开发较早的一种安眠药,相对来说比较安全,服药1020min即可入睡,可持续68h,醒后无不适感.多用于神经性失眠,尤其适用于老年失眠患者.水合氯醛最常见的副作用为胃肠道刺激性,尤其是消化性溃疡及胃肠炎患者,须慎用或禁用.长期使用水合氯醛会导致成瘾性与耐受性.1.2氯美噻唑氯美噻唑也属于开发较早的安眠药.它具有安眠与抗惊厥作用.适用于治疗精神焦虑性失眠或老年性作者简介:周晓喜,男(1978.10一).毕业于江西中医学院.职称:主管药师,从事专业:药学.联系电话88?失眠.氯美噻唑的药理作用至今仍不十分明了.据推测:氯美噻唑很可能作用于脑中儿茶酚胺与gaba受体.从而

5、发挥催眠作用.氯美噻唑在各种安眠药物中是唯一不会产生”宿醉”(晨起后头昏)的药物,常见不良反应有鼻内刺麻感,喷嚏和结膜刺激.大剂量使用会引起呼吸抑制.长期服药有药物依赖性.1.3巴比妥类巴比妥类药是廿世纪初开发上市的安眠药物.根据用药后睡眠时间维待长短而分为长效,中效,短效和超短效.由于其用药后可出现头晕,困倦等后遗效应,导致病人产生瞻妄以及癫痫样发作,久用可有成瘾性以及过量服用有不良作用等原因,故此类药物已不主张用于治疗失眠.2苯二氮草类安眠药物1961年甲氨二氮革(利眠宁)的上市标志着苯二氮革类安眠药物新时代的开始.此后,国外先后开发出十几种苯二氮革类药物.苯二氮革类药物在上市2o多年时间

6、里解除了无数患者的失眠烦恼,但也暴露出不少缺点.近年来,苯二氮革类药物成瘾和产生耐药性的病例屡有报告,其中之一即为服药者在白天易打盹,从而影响工作.此外,病人有时也会出现戒断症状,如焦虑紧张,睡眠障碍等;更多见的为心理依赖,如断药后失眠.长期服用难以停药等,长期服用的病人一旦停药会出现瞻妄,癫痫样发作,震颇,出汗以及食欲变差等症状.另一不容忽视的副作用是,服药后短期内即可产生药物耐受性,必须在加大剂量后方能发挥安眠作用.特别指出的是,近年来的研究发现,这类药会引起记忆障碍.尤其是服用短时效药物时更容易出现,目前国际医学界对苯二氮革类药物倾向于即止使用.但是由于失眠现象常见,加之大多数人误认为此

7、类药物安全.因此滥用现象十分普遍.根据药代动力学可以将苯二氮革类药分为短半衰期(<3h),中半衰期(824h)和长半衰期(>24h)三类.2.1阿普唑仑(佳静安定)本品为新的苯二氮草类药物.口服吸收迅速而完全,12h即可达血药峰浓度.本品适用于治疗焦虑症,失眠.不良反应和地西泮相似.但较轻微.近期报道,久用后停药有戒断症状,应避免长期使用【2.2.2舒乐安定本品为高效苯二氮革类镇静,催眠,和抗焦虑药.口服3h后血药浓度达峰值.个别患者发生兴奋,多语,睡眠障碍,甚至幻觉.长期应用后,停药可能发生撤药症状,表现为激动或忧郁【引.2.3安定本品为目前临床上最常用的催眠药,属长效药,尤对焦

8、虑性失眠疗效极佳.与巴比妥类催眠药比较.它具有治疗指数高,对呼吸影响小,对快波睡眠(rem)几无影响,对straitpharmaceutica【1journalvo123no.32011肝药酶无影响等特点.本品可致嗜睡,轻微头痛,乏力,运动失调.老年患者更易出现以上反应.多数情况下的患者要求慎用.3非苯二氮草类安眠药物过去的30余年,苯二氮革类曾作为失眠治疗的首选药物,但近年来随着新型非苯二氮革类药(如唑吡坦等)的临床广泛应用,失眠的药物治疗出现了新理念”按需治疗”,即患者在医生指导下根据自己的具体失眠情况,根据需要服用新型非苯二氮革类药.因为与苯二氮革类药比较,苯二氮革类药非选择性作用于m一

9、1和m一2受体,其中ct卜l受体与药物的镇静作用有关,而2受体与药物对记忆和认知功能的影响有关,并且长期使用还有药物依赖和成瘾的危险.而新型非苯二氮革类药(如唑plt3等)只有镇静安眠作用,且半衰期短(约为2.4h),其只选择性作用于中枢神经系统(cns)m一1受体,对一2受体没有影响.唑吡坦,佐匹克隆和扎来普隆等新型非苯二氮革类药是通过细胞色素p450(cyp450)多途径分解代谢的,并非像苯二氮革类药主要是通过cyp3a4代谢.因此,与许多内科药物合用不会产生过度镇静等药物间的相互作用.临床上对于有呼吸功能障碍的患者,苯二氮革类药物一般被禁用于失代偿的慢性阻塞性肺病(copd),高碳酸血症

10、以及其他有限制性失代偿的肺病患者,但目前使用唑吡坦和佐匹克隆治疗病情稳定的轻,中度copd的失眠患者,未发现有影响呼吸功能的不良反应报告.另外,唑吡坦和佐匹克隆治疗睡眠呼吸暂停综合征的失眠患者不会引起明显损害,但扎来普隆治疗伴有呼吸系统疾病失眠患者的疗效尚未肯定.3.1唑吡坦为咪唑吡啶类催眠药,作用类似于苯二氮革.但可选择性地与苯二氮革i型受体结合,调节氯离子通道,具有较强的镇静,催眠作用,抗惊厥,抗焦虑和肌肉松弛作用较弱.唑吡坦能明显缩短病人的入睡时间,减少夜间觉醒次数.能延长非快动眼睡眠的期,加深了对体力恢复起重要作用的非快动眼睡眠,期,因此,在基本上不改变正常睡眠结构的基础上,提高了睡眠

11、质量.口服吸收快.给药后0.53h血药浓度达到高峰,清除半衰期为1.43.8h.平均2.5h.主要用于治疗短暂性,偶发性失眠症或慢性失眠的短期治疗2l.3.2佐匹克隆为环吡咯酮类的第三代催眠药.系抑制性神经递质7一氨基丁酸受体激动剂,是首个可长期用于改善起始睡ilk(难以入睡)和维持睡眠质量(夜间觉醒或早问觉醒过早)的药物.本品有较强的镇静,催眠作用外.不具有抗惊厥,抗焦虑和肌肉松弛作用.口服吸收迅速,用药后1.52h后可达血药浓度高峰.清除半衰期为56h.主要用于治疗各种原因引起的失眠症,尤其适用于不耐受次晨残余作用的患者(2j.3.3扎莱普隆新型非苯二氮革类安眠药扎莱普隆,属于新一类吡唑并

12、嘧啶化合物的第一个产品,其作用靶是gabaa受体复合体【4.它有助于人们快速入眠,且醒来后清新振作,没有其他失眠药所具有的诸多副作用.扎莱普隆的不良反应甚微,与苯二氮革类及巴比妥类等药物易致白天头晕,困倦,精神不振相比.扎莱普隆有两个明显的优点,它没有次日镇静作用和突然撤药后的失眠反跳.因此该药是值得推荐应用的一种新型的,较为满意的安眠药物,服药后能提高生活和工作质量.4中草药类的安眠药物随着”绿色产品热”的兴起,来自中草药类的天然安眠药物开始出现在国内,国际市场,因其具有疗效好,副作用相对较小的优点,已逐渐受到广大失眠患者的青睐.4.1欧缬草制剂在欧洲民间喝缬草煎茶用于帮助入眠至少已有几百年

13、历史.据分析,在”欧缬草”中含有若干种具有镇静与催眠作用的成分,其中最重要的成分为”缬草酸”与芳香性挥发油(约占5%).一般说来缬草制剂对人体无副作用,服后也不会产生”宿醉”等症状.缬草及其制剂已被收载于<美国药典)2000版,在美国或欧洲市场缬草均为进入畅销天然药物的前10位.目前在国内,对缬草类天然安眠药物的研究尚属空白.4.2花香安眠气雾剂古人早已发现:花香亦可帮助入眠.茉莉花是亚洲大量栽培的观赏兼食用香味花卉,其花体内富含茉莉内酯,通过鼻腔吸入微量”茉莉内酯”有助于失眠者入睡.日本一公司已研制成一种新型花香安眠气雾剂,其配方如下:药用乙醇50%,二氯二氟甲烷(抛射剂49.5%.茉

14、莉内酯o.5%).据了解,失眠者在临睡前用该气雾剂对口腔一喷即可很快入睡.4.3人参成分天然抗失眠药物亚洲人参(高丽参或中国东北参)是一种沿用已有千年的滋补强壮类天然药物.试验证实:在人参中提取出的某些成分(主要是人参皂甙与甾烷二醇)具有很强镇静作用.动物试验表明:失眠小鼠注射上述人参提取物后能大大延长”慢波睡眠”时间(即熟睡阶段),降低大脑的兴奋性.这一结果表明,人参提取物有望成为新型天然安眠药物,其市场前景非常广阔.5研究中的失眠药物随着对失眠药物的不断开发研究,科学家已在多领域.多途径发现了许多对治疗失眠,改善睡眠质量更有价值的药物.特别是在生物制剂失眠药物方面的研究取得很大的进展.5.

15、1蛋白质与多肽类生物制剂产品蛋白质与多肽类生物制剂产品用于改善睡眠方面的研究是一个崭新的研究课题.氨基酸彼此以肽键连接的化合物被称为肽.而超过10个氨基酸组成的肽则被称为多肽,100个氨基酸以上,由肽键连接的化合物称为蛋白质.对于蛋白质与多肽类生物制剂产品的研究起源于90年代中,西方医学研究人员无意中发现:包括自介素一1(il一1),肿瘤坏死因子(tnf)以及前列腺素e,等医药制剂在实验动物中均能产生良好助眠作用.科学家近期从动物大脑中分离出相互促进,相互协调的一组多肽.它具有器官特异性.是神经递质,肽类激素和辅酶的前体物.可以迅速通过血脑屏障,进入脑细胞,促进慢波睡眠,达到安神,镇静,提高睡

16、眠质量的作用.其作用机理可能源自于多肽中富含7.氨基丁酸的片段.类似神经递质的作用.科学家将此多肽物质命名为睡眠肽.这种睡眠肽目前正在进行产业化运作.即将有产品推出市场,相信会受到脑力工作者,白领以及因各种?89?海峡药学2011年第23卷第3期疾病而影响睡眠的人群的欢迎.5.2营养性天然助眠制剂西方研究人员早在8o年代即已发现.某些天然植物性食品可以帮助失眠者入睡,如富含”亚麻酸”的食品即为一典型”安眠食品”.9o年代初,美国研究人员在月见草油中分离出纯a亚麻酸,将其与植物油(如豆油,橄榄油)中丰富的亚油酸以1:5比例加工成复方口服液给予失眠患者试用,结果令人满意,故亚麻酸有望成为新型天然助

17、眠保健食品新资源.亚麻酸具有助眠作用的发现为我们在天然植物中寻找更多新型天然助眠保健食品提供了广阔的发展前景.s.3食欲素受体(oxl/ox2)拈抗剂进食素(orexin,一种血液多肽)是一种下丘脑激素,它对于维持清醒状态至关重要.一组科学家最近在对进食素的研究方面取得了重大进展,他们发现阻断大脑中的进食素能促进老鼠,狗和人类的睡眠.他们发明了一种药物来阻断大脑中的进食素的受体,结果证明这一药物在啮齿类,狗和人身上均有效.这一新型药物的作用机制和目前流行的各种治疗失眠的药物并不一样,它最大的好处是影响的神经相对较少,适用于使用其它安眠类药物效果不佳的患者.但是,这类依靠阻断下丘脑激素受体来实现

18、睡眠的药物有可能会导致大脑的其它问题,例如出现类似嗜睡的症状等.所以还需要足够的研究来证明是否会出现除改善睡眠质量以外的其它不良反应【5j.失眠总的治疗目标是:打破失眠的恶性循环.减少引起睡眠障碍的内部和外部因素.纠正觉醒过度.药物治疗失眠的原则有以下6条:对患者以往催眠药的使用情况进行评估;了解他或她对药物治疗失眠的态度;患者是否有接受药物治疗的适应证;制定清晰的用药方案;树立真正的”按需”使用非苯二氮革催眠药观念;联合非药物疗法如认知行为疗法甚至短期精神治疗l6j.近年来已连续召开2次”国际睡眠障碍论坛”专家会议.就失眠的诊治展开研讨.提出了理想催眠药物的主要特征需具备:快速诱导睡眠.维持

19、时问适当,特殊的药理作用机制,可产生主观睡眠感,对精神运动(指注意力集中和反应能力)无影响,无记忆损害.无失眠反弹,无耐受性(无需逐渐增加剂量),无躯体依赖,无精神依赖,无呼吸抑制作用,可提高失眠者的生活质量.可大量长期使用(>6个月),适合老年患者.适合伴有精神疾病的患者,适合高危人群(有成瘾史的患者),耐受性好等.可以预计.治疗失眠的理想药物将随着进一步研究与开发应用而变成现实.参考文献(1刘曙晨.镇静催眠药的研究进展(j.国外医学一药学分册.2000.27(4):227.2陈新谦.金有豫.汤光.新编药物学m.第16版.北京:人民卫生出版社,2007.1.(3】李华芳,顾牛范.新型非

20、苯二氮革类镇静催眠药扎来普隆j】.中国新药与l临床杂,2000,19(6):495.4georgecf.pyrazolopyrimidinesj.lancet,2001,358(92?93):1623.5scammel1.科学家找到治疗失眠症的新药物j.naturemedicine2007,28.(6】yue-joelee.矬吡坦治疗失眠研究进展(j】.中国台湾.台湾大学精神科,cnsdrugs,2004,18(1):l7.中药治疗良性前列腺增生症的研究进展项芬芳(浙江杭州市拱墅区中西医结合医院杭州310011)摘要:良性前列睬增生(bph)是男性常见疾病,主要以药枷治疗为主.本文对近几年来关于中药治疗bph的药理作用,作用靶点