第三章非口服药物的吸收

1、第三章 非口服药物的吸收 一、注射给药的途径与药物吸收一、注射给药的途径与药物吸收 注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节注射方式：静脉、皮内、皮下、肌内、鞘内、关节 腔、玻璃体内、局部等腔、玻璃体内、局部等 静脉注射：上腔静脉静脉注射：上腔静脉 下腔静脉下腔静脉 心心 肺（肺首过效应）肺（肺首过效应） 全身作用部位全身作用部位 动脉注射：无肺首过效应，但危险性大动脉注射：无肺首过效应，但危险性大 肌内、皮下注射，可避免肝的首过效应肌内、皮下注射，可避免肝的首过效应 第一节注射给药的药物吸收第一节注射给药的药物吸收 静脉注射副作用大静脉注射副作用大 肌内注射或皮下注射时刺激性太大的药肌内

2、注射或皮下注射时刺激性太大的药 物必须静脉注射物必须静脉注射 静脉注射容量小于静脉注射容量小于50ml 大容量注射采用静脉滴注大容量注射采用静脉滴注 剂型：水溶液或乳剂剂型：水溶液或乳剂 肌内注射肌内注射 较安全较安全 有吸收过程，但吸收程度高，与静脉有吸收过程，但吸收程度高，与静脉 注射相当注射相当 容量一般为容量一般为25ml 溶液、乳剂、混悬剂溶液、乳剂、混悬剂 溶媒为水、复合溶媒溶媒为水、复合溶媒 以油为溶媒可以缓释以油为溶媒可以缓释 皮下与皮内注射皮下与皮内注射 血流慢血流慢 局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬局麻药、长效胰岛素、植入剂、油混悬 剂剂 皮下注射容量皮下注射容量12ml

3、 皮内注射容量皮内注射容量0.10.2ml 皮内注射药物难以进入体循环，一般用皮内注射药物难以进入体循环，一般用 作诊断与过敏试验作诊断与过敏试验 二、影响注射给药吸收的因素二、影响注射给药吸收的因素 影响药物扩散速度和注射部位血流的因素影响药物扩散速度和注射部位血流的因素 生理因素生理因素 药物的理化性质药物的理化性质 剂型因素剂型因素 注射部位的血流状态：注射部位的血流状态： 上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌上臂三角肌大腿外侧肌臀大肌 淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液淋巴液的流速：水溶性大分子和油溶液 按摩和热敷按摩和热敷 运动运动 肾上腺素收缩血管，合用减少吸收肾上腺素收缩血管，合用减少吸收

4、 生理因素生理因素 8 分子量分子量 解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔解离度和脂溶性影响不大。毛细血管壁的膜孔 半径半径3nm3nm，允许，允许800800的药物分子通过的药物分子通过 难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程难溶性药及非水溶液。药物的溶解是限速过程 蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度透膜速蛋白结合。蛋白质结合物的解离速度透膜速 率时，成为限速过程。率时，成为限速过程。 小小大大 血管吸收血管吸收淋巴管吸收淋巴管吸收 分子量分子量 药物的理化性质药物的理化性质 溶出速率： 水溶液水混悬液油溶液 O/W型乳剂W/O型乳剂油混悬剂 剂型因素剂型因素 溶液型注射剂溶液型注射剂

5、混合溶媒：混合溶媒：注射后药物可能析出；注射后药物可能析出； 安定注射液，疗效不如口服好安定注射液，疗效不如口服好 严重偏离生理严重偏离生理pHpH的溶媒：的溶媒： 在组织液的在组织液的pHpH下可析出沉淀下可析出沉淀 渗透压：渗透压：低渗低渗被动扩散速率被动扩散速率； 高渗高渗被动扩散速率被动扩散速率； 以油为溶媒：以油为溶媒：扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收扩散慢而少，肌注形成贮库而缓慢吸收 高分子附加剂：高分子附加剂：提高粘度，产生延效作用提高粘度，产生延效作用 有溶出与扩散过程：吸收较慢有溶出与扩散过程：吸收较慢 遵循溶出扩散定律遵循溶出扩散定律 粘度增加，溶出变慢，扩散变慢粘度增加

6、，溶出变慢，扩散变慢 0.12 m的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后的微粒经静脉、动脉或腹腔注射后 主要由网状内皮系统如肝脾摄取主要由网状内皮系统如肝脾摄取 油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月油混悬液吸收缓慢，长达数周至数月 混悬型注射剂混悬型注射剂 O/W型乳剂，粒径为型乳剂，粒径为1 m左右，静注易左右，静注易 被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用被网状内皮系统吞噬，有定向分布作用 肌肉注射主要通过淋巴系统吸收肌肉注射主要通过淋巴系统吸收 乳剂型注射剂乳剂型注射剂 第二节皮肤给药第二节皮肤给药 经皮给药系统经皮给药系统(transdermal drug delivery system) 贴片贴片(

7、patches) 软膏剂软膏剂(ointments) 局部或全身作用局部或全身作用 一、皮肤的结构与药物的转运一、皮肤的结构与药物的转运 皮肤的结构皮肤的结构 角质层角质层是药物渗透的主要屏障是药物渗透的主要屏障 药物在皮肤内的转运药物在皮肤内的转运 细胞间隙扩散细胞间隙扩散 通过细胞膜扩散通过细胞膜扩散 二、影响药物经皮渗透的因素二、影响药物经皮渗透的因素 生理因素生理因素 主要影响因素：个体差异、动物种属、主要影响因素：个体差异、动物种属、 年龄年龄、性别、用药部位、皮肤的状态性别、用药部位、皮肤的状态 部位：阴囊耳后腋窝区头皮部位：阴囊耳后腋窝区头皮 手臂腿部胸部手臂腿部胸部 皮肤的水化

8、作用皮肤的水化作用 剂型因素剂型因素 药物的理化性质药物的理化性质 分子量：分子量：600的药物难以透过的药物难以透过 脂溶性：油脂溶性：油/水分配系数大，易透过；水分配系数大，易透过； 太大，积聚于角质层太大，积聚于角质层 分子型易透过分子型易透过 给药系统的性质给药系统的性质 药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。药物从给药系统中释放越快，越有利于吸收。 基质对药物的亲和力不应太大。基质对药物的亲和力不应太大。 脂质体促透脂质体促透 溶解与分散药物的介质的影响：溶解与分散药物的介质的影响： 介质与药物的亲和力介质与药物的亲和力 给药系统的给药系统的pH值值 给药系统的表面积：调节给药剂量

9、给药系统的表面积：调节给药剂量 微生物的降解作用微生物的降解作用 角质层的积蓄问题：形成贮库，有利于皮肤疾病角质层的积蓄问题：形成贮库，有利于皮肤疾病 的治疗。的治疗。 q药物与角蛋白结合；药物与角蛋白结合； q亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度。亲脂性药物溶解在角质层中形成高浓度。 病理状态病理状态 温度温度 透皮吸收促进剂透皮吸收促进剂 作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干作用机制：作用于角质层的脂质双分子层，干 扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性，扰脂质分子的有序排列，增加脂质的流动性， 有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂，有助于药物分子的扩散；溶解角质层的类脂， 影响药物的

10、皮肤分配，促进水化提高透皮速率影响药物的皮肤分配，促进水化提高透皮速率 种类：吐温类、种类：吐温类、SDS、DMSO、月桂氮卓酮、月桂氮卓酮 (Azone)、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等、醇类、芳香精油、尿素、水杨酸等 离子导入技术离子导入技术 利用直流电将利用直流电将离子型药物或能够在溶液中形成带电胶离子型药物或能够在溶液中形成带电胶 体粒子的药物体粒子的药物经由电极定位导入皮肤和粘膜、肌肉局经由电极定位导入皮肤和粘膜、肌肉局 部组织或血液循环的一种技术。部组织或血液循环的一种技术。 离子导入途径：离子导入途径： 皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺） 离子导入促

11、进非离子型药物的吸收：电场增加了水对离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对 皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度 影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电值；电 流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。 三、经皮吸收的研究方法三、经皮吸收的研究方法 体外经皮渗透研究体外经皮渗透研究 体内研究体内研究 第三节口腔粘膜给药第三节口腔粘膜给药 局部治疗：局部治疗： 漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂漱口剂、气雾剂、膜剂、片剂 全身作用：全身作用： 舌下片、粘附片、贴膏、口腔崩解片舌下片、粘附

12、片、贴膏、口腔崩解片 一、口腔粘膜的结构与生理一、口腔粘膜的结构与生理 粘膜结构粘膜结构 咀嚼粘膜：硬腭和牙龈表面。高度角质咀嚼粘膜：硬腭和牙龈表面。高度角质 化化 内衬粘膜：除舌背部以外的口腔组织表内衬粘膜：除舌背部以外的口腔组织表 面，未角质化面，未角质化 特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜与内特性粘膜：舌背部，具有咀嚼粘膜与内 衬粘膜的特性衬粘膜的特性 颊粘膜颊粘膜(buccal mucosa)和舌下粘膜和舌下粘膜 (sublingual mucosa)是药物全身吸收的良是药物全身吸收的良 好部位好部位 牙龈和硬腭亦可作为给药部位牙龈和硬腭亦可作为给药部位 口腔吸收可绕过肝首过效应口腔吸收可

13、绕过肝首过效应 唾液唾液pH=5.87.4 二、影响口腔粘膜吸收的因素二、影响口腔粘膜吸收的因素 生理因素生理因素 吸收速度介于皮肤与小肠粘膜之间。吸收速度介于皮肤与小肠粘膜之间。复层扁平细胞复层扁平细胞 是药物跨口腔粘膜吸收的主要屏障是药物跨口腔粘膜吸收的主要屏障 舌下颊牙龈腭舌下颊牙龈腭 药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收药物吸收以扩散为主，脂溶性药物较易吸收 对药物的味觉要求较高：制剂应矫味对药物的味觉要求较高：制剂应矫味 唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短唾液的冲洗作用：使舌下片剂保留时间很短 剂型因素剂型因素 口腔粘膜的渗透能力遵循口腔粘膜的渗透能力遵循pH分配学说受脂溶性、

14、解离度、分子分配学说受脂溶性、解离度、分子 量的影响。量的影响。 舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但舌下给药制剂药物渗透能力强，吸收迅速，生物利用度高。但 易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作易受唾液冲洗作用影响大。主要适用于溶出迅速、剂量小、作 用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等用强的药物。如脂溶性药物，可以为片剂、喷雾剂等 颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞颊膜吸收较舌下慢，药物停留时间短，生物粘附制剂可提高滞 留与吸收留与吸收 吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂吸收促进剂：脂肪酸、胆盐、表面活性剂等等 三、口腔粘膜给

15、药的研究方法三、口腔粘膜给药的研究方法 体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒 河猴等动物的口腔粘膜进行。其中猪的河猴等动物的口腔粘膜进行。其中猪的 较为常用较为常用 体内法体内法 口腔灌流给药装置口腔灌流给药装置 在体扩散池在体扩散池 第四节鼻粘膜给药第四节鼻粘膜给药 局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏局部作用：杀菌、抗病毒、血管收缩、抗过敏 全身作用全身作用 多肽和蛋白质药物的吸收多肽和蛋白质药物的吸收 剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂剂型：滴鼻液、喷鼻剂、气雾剂、粉雾剂 优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应，优点：血流丰富，吸收快；避开肝首过效应

16、， 胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便胃肠道作用；可与静脉注射相媲美；方便 成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制成功制剂：鲑鱼降钙素喷雾剂、胰岛素鼻用制 剂剂 一、鼻腔的结构和生理一、鼻腔的结构和生理 鼻腔生理鼻腔生理 鼻粘膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成，鼻粘膜上皮仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成， 吸收面积大吸收面积大 血流丰富，通透性高，吸收迅速血流丰富，通透性高，吸收迅速 有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要有丰富淋巴管，是多肽蛋白药物吸收的主要 途径途径 粘液影响药物的吸收粘液影响药物的吸收 蛋白水解酶影响药物的活性蛋白水解酶影响药物的活性 二、影响鼻粘膜吸收的因素二、影响鼻粘

17、膜吸收的因素 生理因素生理因素 经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。经鼻腔吸收通道：经细胞脂质通道和细胞间通道。 以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离以前者为主。脂溶性药物易吸收。一些亲水性和离 子型药物的吸收亦比其他粘膜部位好子型药物的吸收亦比其他粘膜部位好 避开肝首过效应及胃肠的影响避开肝首过效应及胃肠的影响 鼻腔病理状态影响药物吸收鼻腔病理状态影响药物吸收 鼻腔分泌物富多种酶类鼻腔分泌物富多种酶类 鼻粘膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利鼻粘膜纤毛运动：缩短药物滞留时间，影响生物利 用度用度 剂型因素剂型因素 剂型：溶液、混悬液、凝胶剂、气雾剂、喷剂型：溶液、混悬液、

18、凝胶剂、气雾剂、喷 雾剂、吸入剂雾剂、吸入剂 药物脂溶性和解离度药物脂溶性和解离度 药物的相对分子质量药物的相对分子质量 粒度大小：粒度大小：50m沉积于鼻腔；沉积于鼻腔； 2 m 被被 带入肺部；带入肺部；220 m可被鼻腔吸收可被鼻腔吸收 吸收促进剂吸收促进剂 蛋白与多肽类药物的吸收蛋白与多肽类药物的吸收 三、鼻粘膜吸收的研究方法三、鼻粘膜吸收的研究方法 体外法 在体法 体内法 第五节肺部给药第五节肺部给药 局部作用和全身作用局部作用和全身作用 剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂 一、呼吸器官的结构与生理一、呼吸器官的结构与生理 呼吸器官：呼吸器官： 鼻、咽、

19、喉、气管、鼻、咽、喉、气管、 支气管、细支气管、支气管、细支气管、 终末细支气管、呼吸终末细支气管、呼吸 细支气管、肺泡管、细支气管、肺泡管、 肺泡囊肺泡囊 肺部总表面积约为肺部总表面积约为100m2 肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致肺泡由单层扁平上皮细胞组成；细胞间隙存在致 密的毛细血管；与毛细血管的距离仅密的毛细血管；与毛细血管的距离仅1m。是气体。是气体 交换和药物吸收的良好场所交换和药物吸收的良好场所 巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运巨大的肺泡表面积、丰富的毛细血管和极小的转运 距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后的距离，决定了肺部给药的迅速吸收，而且吸收后

20、的 药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。药物直接进入血液循环，无肝脏首过作用。 一、呼吸器官的结构与生理一、呼吸器官的结构与生理 肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二肺泡表面活性物质：脂蛋白混合物（二 棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力，棕榈酰卵磷脂），降低肺泡表面张力， 维持肺泡的正常形态和功能维持肺泡的正常形态和功能 3%的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球）的巨噬细胞，吞噬作用（肺靶向微球） 二、影响肺部药物吸收的因素二、影响肺部药物吸收的因素 生理因素生理因素 药物粒子大小与肺部停留的关系药物粒子大小与肺部停留的关系 肺泡部位药物可停留肺泡部位药物可停留2424小时小时 粘液层可能减慢药物的

21、吸收粘液层可能减慢药物的吸收 粘膜中的巨噬细胞与代谢酶粘膜中的巨噬细胞与代谢酶 药物的理化性质药物的理化性质 被动扩散为主要吸收方式被动扩散为主要吸收方式 水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、水溶性药物通过细胞旁路吸收，较直肠、 小肠、鼻腔、颊粘膜快小肠、鼻腔、颊粘膜快 分子量：小分子药物吸收快（分子量：小分子药物吸收快（1000）；）； 大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或大分子药物可通过细胞间空隙被吸收，或 通过淋巴系统吸收。通过淋巴系统吸收。 蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点蛋白多肽药物肺部给药，已成为研究热点 药物粒子大小影响药物到达的部位：药物粒子大小影响药物到达的部位： q 1

22、0m，沉积在上呼吸道中并很快被清除，沉积在上呼吸道中并很快被清除 q 210m，支气管与细支气管，支气管与细支气管 其中：8m，50喉部；喉部； 35m，下呼吸道，下呼吸道 23m，肺泡，肺泡 0.5m，易通过呼吸排出，易通过呼吸排出 一般，吸入气雾剂的微粒大小在一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.55.0m最适宜最适宜 吸入的药物应能溶解在粘液中吸入的药物应能溶解在粘液中 第六节直肠与阴道给药第六节直肠与阴道给药 直肠的解剖与生理直肠的解剖与生理 长长1220cm，直肠液体量，直肠液体量23ml，pH： 7.3，无缓冲能力，无缓冲能力 直肠粘膜：上皮、粘膜固有层、粘膜肌直肠粘膜：上皮、粘膜固有层

23、、粘膜肌 层。上皮：柱状细胞，排列紧密层。上皮：柱状细胞，排列紧密 无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积无绒毛、皱褶，液体容量低，吸收面积 小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位。小，吸收缓慢，不是主要的吸收部位。 直肠部位的血液循环 直肠药物吸收的主要途径：一、直肠上直肠药物吸收的主要途径：一、直肠上 静脉，经门静脉至肝脏；二、直肠中、静脉，经门静脉至肝脏；二、直肠中、 下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直下静脉、肛管静脉，进入下腔静脉，直 接进入体循环接进入体循环 药物的直肠吸收与给药部位有关：栓剂药物的直肠吸收与给药部位有关：栓剂 引入直肠的深度愈小，药物不经肝脏的引入直肠的深度愈小，药物不经肝脏

24、的 量愈多。量愈多。 二、影响直肠粘膜吸收的因素二、影响直肠粘膜吸收的因素 生理因素生理因素 药物主要通过类脂质膜透过直肠粘膜药物主要通过类脂质膜透过直肠粘膜 分子量大于分子量大于300300的极性分子难以透过的极性分子难以透过 pHpH值的影响：直肠局部缓冲能力差。值的影响：直肠局部缓冲能力差。pHpH 由溶解的药物决定。由溶解的药物决定。 内容物的影响内容物的影响 水溶出差的药物溶出为吸收的限速过程，水溶出差的药物溶出为吸收的限速过程， 生物利用度往往有问题生物利用度往往有问题 剂型因素剂型因素 灌肠剂快于栓剂灌肠剂快于栓剂 栓剂受基质的影响较大栓剂受基质的影响较大 药物的脂溶性和解离度药

25、物的脂溶性和解离度 药物的溶解度和粒度药物的溶解度和粒度 基质的影响基质的影响 吸收促进剂吸收促进剂 非离子型表面剂 脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯 羧酸盐 胆酸盐：甘氨酸钠、牛磺胆酸钠 氨基酸类 环糊精及其衍生物 三、阴道的解剖与生理 阴道粘膜：上皮、固有层阴道粘膜：上皮、固有层 上皮：复层扁平细胞上皮：复层扁平细胞 固有层：上层、中层、基底层，有血管分布固有层：上层、中层、基底层，有血管分布 阴道粘膜受女性激素的调控，发生周期性变化阴道粘膜受女性激素的调控，发生周期性变化 子宫内膜增殖期：上皮逐渐增厚，细胞连接部位逐子宫内膜增殖期：上皮逐渐增厚，细胞连接部位逐 渐紧密渐紧密 增殖未期：上皮细胞之间相互粘着，细胞间孔道十增殖未期：上皮细胞之间相互粘着，细胞间孔道十 分狭窄分狭窄 黄体期：细胞间孔道变宽，药物渗透增加黄体期：细胞间孔道变宽，药物渗透增加 更年期粘膜变薄，药物渗透增加更年期粘膜变薄，药物渗透增加 妊娠期：血管增生，上皮增厚，渗透性低妊