第四章注射剂

1、2021-6-231 2021-6-23 注射剂注射剂 2 v概述概述 v溶剂溶剂 v附加剂附加剂 v灭菌法灭菌法 v按按GMP设计注射剂车间设计注射剂车间 v制备制备 2021-6-23 注射剂注射剂 3 v中药注射剂中药注射剂 v输液输液 v注射用无菌粉末注射用无菌粉末 v混悬型注射剂混悬型注射剂 v滴眼剂滴眼剂 2021-6-23 注射剂注射剂 4 w定义与分类定义与分类 v定义定义 v分类分类 l溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无溶液型、混悬型、乳剂型、注射用无 菌粉末（粉针）菌粉末（粉针） 2021-6-23 注射剂注射剂 5 w特点特点 v起效迅速作用可靠起效迅速作用可靠 v适用于不

2、宜口服的药物适用于不宜口服的药物青霉素、青霉素、 胰岛素胰岛素 v不能口服给药的病人不能口服给药的病人昏迷昏迷 v可产生局部定位作用可产生局部定位作用 2021-6-23 注射剂注射剂 6 v缺点：缺点：使用不便、注射疼痛、给药使用不便、注射疼痛、给药 和制造过程复杂，需一定的生产条和制造过程复杂，需一定的生产条 件和设备、成本较高件和设备、成本较高 2021-6-23 注射剂注射剂 7 w注射途径注射途径 v静脉注射静脉注射 分静脉推注和静脉滴注分静脉推注和静脉滴注 两种，脊椎腔注射两种，脊椎腔注射 v肌内注射肌内注射 v皮下注射皮下注射 v皮内注射皮内注射 皮试皮试 2021-6-23 注

3、射剂注射剂 8 w质量要求质量要求 w无菌无菌 w无热原无热原 w澄明度澄明度 w安全性安全性 w渗透压渗透压 wpH w稳定性稳定性 w降压物质降压物质(安全安全) 2021-6-23 注射剂注射剂 9 w注射用溶剂注射用溶剂 v注射用水、注射用油、其它注射用溶剂注射用水、注射用油、其它注射用溶剂 w注射剂的附加剂注射剂的附加剂 v增溶剂、润湿及或乳化剂，缓冲剂，助增溶剂、润湿及或乳化剂，缓冲剂，助 悬剂，螯合剂，抗氧剂，抑菌剂，局麻悬剂，螯合剂，抗氧剂，抑菌剂，局麻 剂（止痛剂），等渗调节剂，填充剂，剂（止痛剂），等渗调节剂，填充剂， 保护剂保护剂 2021-6-23 注射剂注射剂 10

4、w注射用水注射用水 原水原水纯化水纯化水注射用水注射用水灭菌注射用灭菌注射用 水水 蒸馏法、蒸馏法、 离子交换离子交换 法、反渗法、反渗 透法、透法、 或或 蒸蒸 馏馏 法法 灭灭 菌菌 制药用水制药用水 2021-6-23 注射剂注射剂 11 w注射用水的质量要求注射用水的质量要求 v符合蒸馏水的要求符合蒸馏水的要求 v通过热原检查通过热原检查 v制备后制备后12小时内使用小时内使用-“新鲜的新鲜的” 2021-6-23 注射剂注射剂 12 w热原热原 v概念概念 vG- 杆菌杆菌 v组成组成 l内毒素内毒素 l磷脂、磷脂、脂多糖脂多糖、蛋白质、蛋白质 l分子量分子量 10105 2021-

5、6-23 注射剂注射剂 13 v性质性质 l耐热性耐热性 l滤过性滤过性 l水溶性水溶性 l不挥发性不挥发性 l能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波能被强酸、强碱、强氧化剂、超声波 等破坏等破坏 2021-6-23 注射剂注射剂 14 v污染途径污染途径 l溶剂溶剂 主要途径主要途径 蒸馏器、放置时间过长等蒸馏器、放置时间过长等 l原辅料原辅料 用生物方法制造的药品如右旋糖酐、用生物方法制造的药品如右旋糖酐、 水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄水解蛋白或抗生素等，营养性药物如葡萄 糖，中药提取物，易污染糖，中药提取物，易污染 l容器和设备容器和设备 l制造过程及生产环境制造过程及生产环境 l输液

6、器输液器 2021-6-23 注射剂注射剂 15 v除去方法除去方法 l高温法高温法 玻璃器具，玻璃器具，25030分钟以上分钟以上 l酸碱法酸碱法 玻璃器具玻璃器具 重铬酸钾硫酸清洁液或重铬酸钾硫酸清洁液或 稀氢氧化钠处理稀氢氧化钠处理 l吸附法吸附法 活性炭活性炭 兼有助滤和脱色作用，兼有助滤和脱色作用，0.1 一一0.5 l离子交换法、凝胶过滤法、反渗透法、超离子交换法、凝胶过滤法、反渗透法、超 滤法滤法 超滤薄膜过滤超滤薄膜过滤 2021-6-23 注射剂注射剂 16 w检查方法检查方法 v家兔法（药典）与人一致家兔法（药典）与人一致对热原的反应对热原的反应 v细菌内毒素检查法细菌内毒

7、素检查法 鲎试验法鲎试验法 凝固酶原凝固酶原 内毒素内毒素 激活激活 凝固酶凝固酶 酶解酶解 凝固蛋白原凝固蛋白原 凝固蛋白凝固蛋白 交联酶交联酶 凝集成凝胶凝集成凝胶 2021-6-23 注射剂注射剂 17 w检查方法检查方法 v两种方法的比较两种方法的比较 l家兔法（药典）家兔法（药典） 0.001ug / ml l鲎试验法鲎试验法 0.0001ug / ml 2021-6-23 注射剂注射剂 18 w注射用水注射用水 v原水处理原水处理 l吸附过滤法吸附过滤法 l离子交换法离子交换法 l电渗析法电渗析法 v原水原水过滤过滤阳离子交换树脂阳离子交换树脂阴阴 离子交换树脂离子交换树脂混合床混

8、合床去离子水去离子水 2021-6-23 注射剂注射剂 19 自来水自来水 细滤过器细滤过器 电渗析或反渗透电渗析或反渗透 阳离子树脂床阳离子树脂床 脱气塔脱气塔 阴离子树脂床阴离子树脂床 混合树脂床混合树脂床 蒸馏水机蒸馏水机 热贮水器（热贮水器（80 ） 注射用水注射用水 硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂硅藻土、活性炭等，吸附过滤除去悬浮杂 质、有机物、细菌及铁、锰等杂质质、有机物、细菌及铁、锰等杂质 电渗析法电渗析法 P236 反渗透法反渗透法 作用可靠，收入作用可靠，收入USP23版版 732732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂RSO3 - -, , 交换

9、阳离子。产生二氧化碳交换阳离子。产生二氧化碳 717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂 RN(CH3)3+ ,交换阴离子交换阴离子 阳、阴离子按一定比例混合而成。复合床、阳、阴离子按一定比例混合而成。复合床、 联合床联合床 常水常水蒸汽蒸汽单蒸馏水单蒸馏水蒸汽蒸汽重蒸馏水；重蒸馏水； 塔式蒸馏水器塔式蒸馏水器( (蒸发锅、隔沫装置、冷凝器蒸发锅、隔沫装置、冷凝器) )、 多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器多效蒸馏水器、汽压式蒸馏水器 初馏液弃去，检查合格后收集，初馏液弃去，检查合格后收集， 80 80 或或 灭菌后密封保存。灭菌后密封保存。 2021-6-23 注射剂注射剂 2

10、0 v离子交换法离子交换法 l新树脂：处理、转型新树脂：处理、转型 l旧树脂（老化）：再生旧树脂（老化）：再生-强酸、强酸、 碱碱 2021-6-23 注射剂注射剂 21 v电渗析法电渗析法 v化学纯度不如离子交换法，电阻率化学纯度不如离子交换法，电阻率10万万 cm 阴阴 极极 阳阳 离离 子子 膜膜 淡水区淡水区阴阴 离离 子子 膜膜 阳阳 极极 浓水区浓水区 浓水区浓水区 2021-6-23 注射剂注射剂 22 l反渗透法反渗透法 UPS：注射用水：注射用水 l中国：原水处理中国：原水处理 l二级二级反渗透装置：合格水反渗透装置：合格水 2021-6-23 注射剂注射剂 23 v蒸馏法制

11、备蒸馏法制备最经典的方法最经典的方法 v蒸馏水器蒸馏水器 v（1）塔式蒸馏水器）塔式蒸馏水器 亭式蒸馏水器亭式蒸馏水器 v（2）多效蒸馏水器）多效蒸馏水器 气压式蒸馏水器气压式蒸馏水器 2021-6-23 注射剂注射剂 24 （1）塔式蒸馏水器）塔式蒸馏水器 v耗能大、效率低，少用耗能大、效率低，少用 （2）多效蒸馏水器：）多效蒸馏水器： v高压蒸气加热高压蒸气加热 v耗量低，产量高，质量好耗量低，产量高，质量好 2021-6-23 注射剂注射剂 25 v注射用水的收集、保存注射用水的收集、保存 l初馏液初馏液不要不要 l质检质检合格合格后收集后收集 l防止微生物、微粒的再次防止微生物、微粒的

12、再次污染污染 l80C以上以上密封密封保存保存 l12内小时用完内小时用完 2021-6-23 注射剂注射剂 26 v芝麻油、大豆油、茶油等，或复合系统：芝麻油、大豆油、茶油等，或复合系统： 如：麻油如：麻油苯甲醇等苯甲醇等 v除符合药典各该油项下的规定外，并应除符合药典各该油项下的规定外，并应 精制：精制： l碘值：不饱和键（易氧化）碘值：不饱和键（易氧化） l酸值：游离脂肪酸（酸败）酸值：游离脂肪酸（酸败） l皂化值：游离脂肪酸皂化值：游离脂肪酸+脂肪酸脂脂肪酸脂 （种类、纯度）（种类、纯度） 2021-6-23 注射剂注射剂 27 w乙醇乙醇 w甘油甘油 w丙二醇丙二醇 w聚乙二醇聚乙二

13、醇(PEG) 300400 w苯甲酸苄酯苯甲酸苄酯 w二甲基乙酰胺二甲基乙酰胺(DMA) 2021-6-23 注射剂注射剂 28 v抗氧剂、螯合剂、惰性气体抗氧剂、螯合剂、惰性气体 v抑菌剂抑菌剂一般不需，必要时加入一般不需，必要时加入 vpH调节剂调节剂维持维持 pH，缓冲剂，缓冲剂 v等渗调节剂等渗调节剂渗透压渗透压 v 其他其他局麻剂（止痛剂）、填充局麻剂（止痛剂）、填充 剂，保护剂剂，保护剂 2021-6-23 注射剂注射剂 29 w等渗调节剂等渗调节剂-渗透压渗透压 w等渗溶液与等张溶液等渗溶液与等张溶液 w渗透压的调节渗透压的调节 v渗透压摩尔浓度法渗透压摩尔浓度法 v冰点下降数据

14、法冰点下降数据法 v氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法 2021-6-23 注射剂注射剂 30 v冰点降低数据法冰点降低数据法: v血浆的冰点血浆的冰点= 0.52 C v溶液溶液的冰点的冰点 = 0.52 C，与血，与血 浆浆等渗等渗 2021-6-23 注射剂注射剂 31 w 例题：例题：配配100ml等渗等渗NaCl溶液，需溶液，需NaCl多多 少？（少？（1%NaCl，冰点，冰点= 0.58 C , w 血浆，冰点血浆，冰点= 0.52 C ） 1% ：X = 0.58 ： 0.52 X = 0.52 / 0.58 X = 0.9% 2021-6-23 注射剂注射剂 32 w 例题：例题

15、：配配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等渗溶液？多少使成等渗溶液？ （ 血浆，冰点血浆，冰点= 0.52 C， 1%盐酸普鲁卡因，冰点盐酸普鲁卡因，冰点= 0 .12 C ） w W = （ 0.52 a）/ b = （ 0.52 0.122 ）/ 0.58 = 0.48g 2021-6-23 注射剂注射剂 33 w氯化钠等渗当量法氯化钠等渗当量法: w1g药物药物 呈等渗效应的呈等渗效应的NaCl量量 （1g药物药物 = X g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗透压）血浆渗透压） 2021-6-23 注射剂注射剂 34 l例题：例题：配

16、配100ml的的2%盐酸普鲁卡因溶液，盐酸普鲁卡因溶液， 需加需加NaCl多少使成等渗溶液？（多少使成等渗溶液？（1g盐酸普盐酸普 鲁卡因鲁卡因= 0.18 g NaCl， 0.9%NaCl = 血浆渗血浆渗 透压）透压） X = 0.9% 100 （1002% ）0.18 = 0.9 0.36 = 0.54 g 2021-6-23 注射剂注射剂 35 wpH调节剂调节剂维持维持 pH，缓冲剂，缓冲剂 v7.357.45 v盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠、盐酸、枸橼酸及其盐、氢氧化钠、 磷酸盐等磷酸盐等 2021-6-23 注射剂注射剂 36 w抗氧剂、螯合剂、惰性气体抗氧剂、螯合剂、惰性气体

17、v抗氧剂抗氧剂-亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、 焦亚硫酸钠、维生素焦亚硫酸钠、维生素C等等 v螯合剂螯合剂-依地酸二钠（依地酸二钠（EDTA-2Na） v惰性气体惰性气体-N2、CO2等等 2021-6-23 注射剂注射剂 37 w抑菌剂抑菌剂一般不需，必要时加入一般不需，必要时加入 v苯甲醇、三氯叔丁醇等苯甲醇、三氯叔丁醇等 w局麻剂（止痛剂）局麻剂（止痛剂） v苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因等苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因等 w填充剂，保护剂填充剂，保护剂 v冷冻干燥制品冷冻干燥制品 2021-6-23 注射剂注射剂 38 wF与与F0值值验证灭菌可靠性的参数验证灭菌可靠

18、性的参数 wD值与值与Z值值 vD值：在一定温度下杀灭微生物值：在一定温度下杀灭微生物90%或或 残存率为残存率为10%所需的灭菌时间所需的灭菌时间 kt 2.303 vD=t=2.303/k(log100-log10)= 2.303/k logNt = logN0- 2021-6-23 注射剂注射剂 39 vD值适用于热压灭菌、化学灭菌与辐射值适用于热压灭菌、化学灭菌与辐射 灭菌。灭菌。 t logN0-logNt v当当logN0-logNt = 1时的时的t vD值因微生物的、环境、灭菌温度不同值因微生物的、环境、灭菌温度不同 而不同而不同 D= 2021-6-23 注射剂注射剂 40

19、v温度升高，温度升高，D值减少，值减少，logD对温度作图对温度作图 v见见P138图图 logD2-logD1 斜率斜率= = T2-T1 Z=-1/ 斜率斜率;正值正值,单位单位:度度 T1-T2 logD2-logD1 2021-6-23 注射剂注射剂 41 vZ值：灭菌时间减少到原来的值：灭菌时间减少到原来的1/10 所需升高的温度所需升高的温度 vZ=10 :灭菌时间减少到原来灭菌灭菌时间减少到原来灭菌 时间的时间的10%，需要升高，需要升高10 才能有才能有 相同的灭菌效果相同的灭菌效果 2021-6-23 注射剂注射剂 42 wF值值 v表达式：表达式：F = t 10 vF值用

20、于干热灭菌值用于干热灭菌-在变温条件下在变温条件下t 分钟灭菌的效果，与在温度为分钟灭菌的效果，与在温度为To时时 灭菌灭菌F分钟的效果是相同的分钟的效果是相同的 T-T0 Z 2021-6-23 注射剂注射剂 43 vF F0 0值值 用于热压灭菌用于热压灭菌 l表达式：表达式：F = t 10 v标准灭菌时间标准灭菌时间不管温度如何变化，不管温度如何变化，t t分钟内分钟内 的灭菌效果相当于温度在的灭菌效果相当于温度在121 121 下灭菌下灭菌F F0 0分分 钟的效果钟的效果 vF F0 0值值 用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温用于监测验证灭菌效果，将不同灭菌温 度计算到相当于度计算

21、到相当于121 121 湿热灭菌是的灭菌效湿热灭菌是的灭菌效 力，可作为灭菌过程的比较参数力，可作为灭菌过程的比较参数-物理物理F F0 0值值 T-121 10 2021-6-23 注射剂注射剂 44 vF0值影响因素值影响因素 l容器大小、形状、热穿透系数容器大小、形状、热穿透系数 l灭菌产品溶液粘度、容器填充量灭菌产品溶液粘度、容器填充量 l容器在灭菌期内的数量与排布等容器在灭菌期内的数量与排布等 v生物生物F0值值F0 =D121 (logN0-logNt) vNt = 10-6 认为达到可靠的灭菌效果认为达到可靠的灭菌效果 v一般规定，一般规定， F08min，实际应控制实际应控制

22、F012min为好。为好。 2021-6-23 注射剂注射剂 45 l灭菌法灭菌法 以杀灭芽孢为准以杀灭芽孢为准 l灭菌、防腐、消毒灭菌、防腐、消毒 物理灭菌法物理灭菌法-干热灭菌法、干热灭菌法、湿热湿热 灭菌法灭菌法、射线灭菌法、滤过灭、射线灭菌法、滤过灭 菌法菌法 灭菌法灭菌法 化学灭菌法化学灭菌法-气体灭菌法、气体灭菌法、 化学化学 药剂杀菌法药剂杀菌法 无菌操作法无菌操作法 2021-6-23 注射剂注射剂 46 v干热灭菌法干热灭菌法 l 高温高温原生质凝固或变性原生质凝固或变性 酶系统失活酶系统失活 灭菌灭菌 l火焰灭菌法火焰灭菌法-耐火焰材质、金属、玻璃等耐火焰材质、金属、玻璃等

23、 l干热空气灭菌法干热空气灭菌法 w缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度缺点：穿透力弱、温度不易均匀、温度 高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部高、时间长、不适用橡胶、塑料及大部 分药品分药品 2021-6-23 注射剂注射剂 47 w湿热灭菌法湿热灭菌法 应用最广泛、可靠、应用最广泛、可靠、 操作简便、易于控制、经济操作简便、易于控制、经济 v热压灭菌法热压灭菌法 v流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法 v煮沸灭菌法煮沸灭菌法 v低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法 2021-6-23 注射剂注射剂 48 w注意事项注意事项：P141 w影响湿热灭菌的因素影响湿热灭菌的因素 w蒸汽的性质蒸汽的性质 2021-6

24、-23 注射剂注射剂 49 w流通蒸汽灭菌法流通蒸汽灭菌法 v常压下用常压下用100100流通蒸汽加热流通蒸汽加热30-6030-60分钟灭菌分钟灭菌 v非可靠，不耐高热制剂非可靠，不耐高热制剂 w煮沸灭菌法煮沸灭菌法 v将待灭菌物品放入水中煮沸将待灭菌物品放入水中煮沸30306060分钟分钟 v效果较差，需加抑菌剂效果较差，需加抑菌剂 w低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法 2021-6-23 注射剂注射剂 50 w 滤过灭菌法滤过灭菌法 v将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微将药液通过除菌的滤器，除去活的或死的微 生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐生物而得到不含微生物的滤液，适用于不耐 热的

25、药液灭菌。热的药液灭菌。 v配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查，配合无菌操作技术进行。成品应作无菌检查， 以保证除菌质量。以保证除菌质量。 v常用的滤器有：常用的滤器有：G6G6号垂熔玻璃漏斗，其滤孔号垂熔玻璃漏斗，其滤孔 直径在直径在2 2mm以下，膜滤器可选用孔径以下，膜滤器可选用孔径0.220.22mm 的滤膜的滤膜 2021-6-23 注射剂注射剂 51 w 辐射灭菌法辐射灭菌法 射线，射线，2.5 104Gy v温度低、穿透力强、适用于不耐热品种温度低、穿透力强、适用于不耐热品种 w 紫外线灭菌法紫外线灭菌法 200300nm，最强，最强254nm v灭菌原理灭菌原理 细菌核酸蛋

26、白变性，紫外线细菌核酸蛋白变性，紫外线 臭氧臭氧 v被照射物的表面人体被照射物的表面人体 结膜炎、红斑及皮肤结膜炎、红斑及皮肤 灼伤等，操作前开灼伤等，操作前开1-21-2小时小时 w 微波灭菌法微波灭菌法 低温、常压、省时低温、常压、省时 2021-6-23 注射剂注射剂 52 v化学灭菌法化学灭菌法-对繁殖体有效对繁殖体有效 v气体灭菌法气体灭菌法 l环氧乙烷，环氧乙烷， l甲醛溶液加热熏蒸甲醛溶液加热熏蒸 l臭氧，丙二醇臭氧，丙二醇(1(1mlmlm m3 3) )、乳酸、乳酸(2(2mlmlm m3 3) )蒸蒸 气，室内空气灭菌。气，室内空气灭菌。 v药液法药液法 l0.1-0.2%

27、苯扎溴铵、苯扎溴铵、2%煤酚皂、煤酚皂、75%乙醇乙醇 2021-6-23 注射剂注射剂 53 v无菌操作法无菌操作法 l药品加热灭菌后，发生变质或降低含量者药品加热灭菌后，发生变质或降低含量者 l所用一切用具、材料以及环境，均须应用所用一切用具、材料以及环境，均须应用 前述灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或前述灭菌法灭菌，操作须在无菌操作室或 无菌操作柜内进行。无菌操作柜内进行。 l产品一般不再灭菌，直接使用产品一般不再灭菌，直接使用 l能耐加热灭菌的药物制剂，可采用避菌操能耐加热灭菌的药物制剂，可采用避菌操 作，最后必须加热灭菌，如多数注射剂作，最后必须加热灭菌，如多数注射剂 2021-6-

28、23 注射剂注射剂 54 w无菌操作室的灭菌无菌操作室的灭菌 v无菌操作室的空间灭菌无菌操作室的空间灭菌 v用具尽可能用湿热或干热灭菌处理用具尽可能用湿热或干热灭菌处理 w无菌操作无菌操作 v人员人员 v产品需加抑菌剂产品需加抑菌剂 v层流洁净工作台层流洁净工作台 2021-6-23 注射剂注射剂 55 w 注射剂车间的设计要求注射剂车间的设计要求 v位置选择位置选择 v房间布局：一般生产区、控制区房间布局：一般生产区、控制区 （10万级）、洁净区（万级）、洁净区（1万级，一万级，一 般无菌工作区）、无菌区（般无菌工作区）、无菌区（100 级）；级）； v内部结构内部结构 2021-6-23

29、注射剂注射剂 56 w无菌操作室的空调系统无菌操作室的空调系统 w空气的净化空气的净化 w洁净室的净化标准洁净室的净化标准 v洁净度标准（洁净度标准（GMP） l100, 10 000, 100 000, 100 000级级 l正压、洁净室等级高低依次相连、正压、洁净室等级高低依次相连、18 26、RH4060% 2021-6-23 注射剂注射剂 57 w 洁净室的气流形式洁净室的气流形式 v层流层流100级级 l垂直层流，水平层流垂直层流，水平层流 l入室空气符合无菌要求入室空气符合无菌要求 l空气层流。粒子运动，不易聚结，不易沉降空气层流。粒子运动，不易聚结，不易沉降 l新产生污染物，被流

30、动空气带走，自行除尘新产生污染物，被流动空气带走，自行除尘 l避免粉末交叉污染避免粉末交叉污染 v乱流（紊流）乱流（紊流）1000级及以上级及以上 2021-6-23 注射剂注射剂 58 wGMP规定规定 v100级洁净标准适用于生产无菌而又不级洁净标准适用于生产无菌而又不 能在最后容器中进行灭菌的药品的配液能在最后容器中进行灭菌的药品的配液 (指灌封前不需无菌滤过指灌封前不需无菌滤过)及灌封及灌封 v10000级适用于生产无菌而又不能在最级适用于生产无菌而又不能在最 后容器中灭菌药品的配液后容器中灭菌药品的配液(指灌封前需指灌封前需 无菌滤过无菌滤过) 2021-6-23 注射剂注射剂 59

31、 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 w容器和处理方法容器和处理方法 w注射剂容器的种类和式样注射剂容器的种类和式样 v有颈安瓿有颈安瓿 v粉末安瓿粉末安瓿 v曲颈安瓿曲颈安瓿 刻痕色点曲颈易折刻痕色点曲颈易折 安瓿安瓿 v1、2、5、10、20ml等规格等规格 2021-6-23 注射剂注射剂 60 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 组成组成 SiO2，中性、含钡、含锆，中性、含钡、含锆 质量要求质量要求 无色、透明无色、透明 膨胀系数低膨胀系数低 物理强度高物理强度高 化学稳定性高化学稳定性高 熔点低熔点低 无气泡、麻点、无气泡、麻点、 2

32、021-6-23 注射剂注射剂 61 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 安瓿对制剂稳定性的影响安瓿对制剂稳定性的影响 高温灭菌、长期贮存高温灭菌、长期贮存 碱性药物（磺胺嘧啶）碱性药物（磺胺嘧啶）-侵侵 蚀玻璃蚀玻璃 -小白点、脱片、混浊小白点、脱片、混浊 耐热性差耐热性差-爆裂爆裂 清洁度差清洁度差-澄明度不合格澄明度不合格 2021-6-23 注射剂注射剂 62 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 切割与圆口切割与圆口-安瓿自动割圆机安瓿自动割圆机 安瓿的洗涤安瓿的洗涤 蒸瓶：灌水蒸煮蒸瓶：灌水蒸煮 洗涤方法：洗涤方法： 甩水洗涤法：三次，

33、甩水洗涤法：三次， 5ml 加压喷射气水洗涤法加压喷射气水洗涤法（质量高）（质量高） 气气-水水-气气-水水 （4-8次），大次），大 安瓿，最后一遍：滤过的注射用水安瓿，最后一遍：滤过的注射用水 2021-6-23 注射剂注射剂 63 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 干燥：干燥：120-140 C 灭菌：灭菌：180 C，90分钟分钟 无菌操作、低温灭菌的无菌操作、低温灭菌的 安瓿安瓿 24小时内使用小时内使用 2021-6-23 注射剂注射剂 64 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 w注射液的配制注射液的配制 v原辅料的质量要求与投料原

34、辅料的质量要求与投料 计算计算 v配制用具配制用具 l夹层配液锅并装配搅拌器夹层配液锅并装配搅拌器 2021-6-23 注射剂注射剂 65 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 v配制方法配制方法 l稀配法稀配法 l原料质量好原料质量好 l新鲜注射用水新鲜注射用水 12h 2021-6-23 注射剂注射剂 66 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 v配制方法配制方法 l浓配法浓配法质量较差的原料质量较差的原料 l原料原料+50%溶剂溶剂-加活性碳，加活性碳， 调调pH，加热，加热-放冷，滤过，放冷，滤过， 加至足量，加至足量， l活性炭活性炭 澄明

35、度不佳时，一级澄明度不佳时，一级 针用炭，小剂量注射剂尽可能针用炭，小剂量注射剂尽可能 不使用，防止有效成分被吸附不使用，防止有效成分被吸附 l吸附：热原、色、药物吸附：热原、色、药物 l助滤助滤 2021-6-23 注射剂注射剂 67 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 v配制方法配制方法 l油性注射液油性注射液 干热灭菌，干热灭菌， 冷却后进行配制冷却后进行配制 2021-6-23 注射剂注射剂 68 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 注射液的滤过注射液的滤过 过滤的机理及影响因素过滤的机理及影响因素 （P155） 2021-6-23 注射

36、剂注射剂 69 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 注射液的滤过注射液的滤过 滤器的种类与选择滤器的种类与选择 垂熔玻璃滤器垂熔玻璃滤器 水针剂水针剂3号（常号（常 压）或压）或4号（加、减压），无号（加、减压），无 菌过滤菌过滤 6号号 砂滤棒、板框压滤器、微孔滤砂滤棒、板框压滤器、微孔滤 膜膜 2021-6-23 注射剂注射剂 70 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 注射液的滤过注射液的滤过 过滤装置过滤装置 高位静压滤过装置、减压高位静压滤过装置、减压 滤过装置和加压滤过装置滤过装置和加压滤过装置 等（无菌滤过）等（无菌滤过） 2021-

37、6-23 注射剂注射剂 71 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 w灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级） w灌注药液灌注药液 w剂量准确、药液不粘瓶剂量准确、药液不粘瓶 w增加装量：增加装量： w封口封口 w拉封拉封、顶封、顶封 w不漏气、颈端圆整光滑、不漏气、颈端圆整光滑、 无焦头、尖头、鼓泡无焦头、尖头、鼓泡 2021-6-23 注射剂注射剂 72 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 w灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级） w封口封口 w手工灌封：单向活塞手工灌封：单向活塞 w机械灌封：灌封机机械灌封：灌封机 w单火焰法：

38、单火焰法： w双火焰法双火焰法 2021-6-23 注射剂注射剂 73 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 w灌封灌封灌装与封口（灌装与封口（100级）级） w通气问题通气问题 wN2 wCO2：不适合碱性药物，：不适合碱性药物， 易爆易爆 w处理处理 w通气通气-灌药灌药-通气通气 2021-6-23 注射剂注射剂 74 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 w灭菌灭菌 w效果效果-药物稳定性药物稳定性 wF08 w批号、色泽、品种不同，批号、色泽、品种不同， 不能一起灭菌不能一起灭菌 w配制配制-灭菌灭菌 12h 2021-6-23 注射剂注射

39、剂 75 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 质量检查质量检查 检漏检漏 污染、泄漏污染、泄漏 抽真空抽真空-颜料溶液颜料溶液 装量装量 2021-6-23 注射剂注射剂 76 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 质量检查质量检查 澄明度澄明度 微粒、炭黑、纤维素、真菌微粒、炭黑、纤维素、真菌 芽孢、芽孢、白点、纤维、玻璃白点、纤维、玻璃 屑屑 2021-6-23 注射剂注射剂 77 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 质量检查质量检查 无菌检查无菌检查 热原检查热原检查 降压物质检查降压物质检查 2021-6-23 注射

40、剂注射剂 78 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 注射液的印字、包装注射液的印字、包装 品名、规格、批号、厂名品名、规格、批号、厂名 等等 2021-6-23 注射剂注射剂 79 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 包装包装 举例举例 例一例一 盐酸肾上腺素注射液盐酸肾上腺素注射液 v等渗调节剂、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧调节剂、抗氧 剂、金属离子络合剂剂、金属离子络合剂 2021-6-23 注射剂注射剂 80 w预处理预处理 w有效成分提取和精制有效成分提取和精制 v常用的提取和精制方法常用的提取和精制方法 l蒸馏法蒸馏法 l水醇法水醇法-配液与过滤

41、配液与过滤 v配液与滤过配液与滤过 l助滤剂助滤剂 纸浆、滑石粉、活性炭纸浆、滑石粉、活性炭 2021-6-23 注射剂注射剂 81 w存在问题及解决方法存在问题及解决方法 v澄明度问题澄明度问题-在灭菌后或贮藏过程在灭菌后或贮藏过程 中产生浑浊或沉淀中产生浑浊或沉淀 l除尽杂质除尽杂质 鞣质、树脂鞣质、树脂 w明胶沉淀法明胶沉淀法 w醇溶液调醇溶液调pH法法 2021-6-23 注射剂注射剂 82 w存在问题及解决方法存在问题及解决方法 v调节药液适宜的调节药液适宜的pH v热处理冷藏法热处理冷藏法 v使用增溶剂使用增溶剂 2021-6-23 注射剂注射剂 83 v刺激性问题刺激性问题 v复

42、方配伍问题复方配伍问题 v有效成分溶解度问题有效成分溶解度问题 v 剂量与疗效剂量与疗效 2021-6-23 注射剂注射剂 84 w质量标准问题质量标准问题-应着重控制应着重控制 v杂质限度杂质限度 v安全性安全性 v有效成分测定有效成分测定 对成分明确的应尽对成分明确的应尽 量设法测定含量量设法测定含量 v药效学试验药效学试验 2021-6-23 注射剂注射剂 85 w概述概述 w输液的生产工艺输液的生产工艺 w输液存在的问题及解决方法输液存在的问题及解决方法 w输液举例输液举例 w营养输液营养输液 w血浆代用液血浆代用液 2021-6-23 注射剂注射剂 86 w定义定义 输液是指由静脉滴

43、注输入体输液是指由静脉滴注输入体 内的大剂量注射液。内的大剂量注射液。 w种类种类 v电解质输液电解质输液 v营养输液营养输液 v胶体输液胶体输液 2021-6-23 注射剂注射剂 87 w质量要求质量要求 量大量大50ml ，无菌、，无菌、 无热原及澄明度无热原及澄明度 此外此外 vpH接近血液的接近血液的pH； v等渗或偏高渗；等渗或偏高渗； v不得加有任何抑菌剂；不得加有任何抑菌剂； v无毒副反应无毒副反应 2021-6-23 注射剂注射剂 88 w临床上输液渗透压的计算临床上输液渗透压的计算 v渗透压：帕斯卡渗透压：帕斯卡(Pa)，临床：渗透浓，临床：渗透浓 度度 渗量（渗量（osm）

44、 v溶液的渗透压取决于单位体积溶液中所溶液的渗透压取决于单位体积溶液中所 含渗透活性溶质的微粒数含渗透活性溶质的微粒数(依数性依数性)，与，与 溶质的性质溶质的性质(如粒子大小、电荷量如粒子大小、电荷量)无关无关 v1osm=1000mosm(毫渗量毫渗量)，1mol微粒产微粒产 生的渗透压生的渗透压 2021-6-23 注射剂注射剂 89 v正常人体液正常人体液298mmol/L(280- 310mmol/L)，其中，其中Na+(140 mmol/L)、 Ca2+ (2.5 mmol/L) 、K+ (5 mmol/L) 、 Mg2+ (1.5 mmol/L)，共，共149 mosm，加上，加

45、上 等量阴离子，共等量阴离子，共298 mosm 。 v例例1 等渗氯化钠注射液等渗氯化钠注射液 v例例2 复方氯化钠注射液（林格氏溶液）复方氯化钠注射液（林格氏溶液） 2021-6-23 注射剂注射剂 90 w等渗与等张等渗与等张 w等渗溶液、等张溶液等渗溶液、等张溶液: 1. 物理化学概念物理化学概念 2. =血浆的渗透压血浆的渗透压 3. 可能会溶血可能会溶血 1. 生物学概念生物学概念 2. =红细胞膜张力红细胞膜张力 3. 不会溶血不会溶血 2021-6-23 注射剂注射剂 91 w车间要求车间要求 洁净技术洁净技术 v生产流程生产流程p174 l配制：配制：1万级；万级； l滤过和

46、灌封：滤过和灌封：100级级 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 92 w输液瓶输液瓶 v硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯硬质中性玻璃、无毒聚氯乙烯 等塑料等塑料 v洗涤洗涤 酸洗、碱洗、水洗酸洗、碱洗、水洗 v水水碱碱水水酸酸 水洗水洗灭菌灭菌 v橡胶塞与隔离膜橡胶塞与隔离膜 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 93 w配制配制与安瓿剂相似与安瓿剂相似 w滤过滤过 v装置、方法与安瓿剂相同装置、方法与安瓿剂相同 v加压过滤法效果较好加压过滤法效果较好 w灌封灌封 v药液灌注、加膜、盖橡胶塞、药液灌注、加

47、膜、盖橡胶塞、 轧铝盖轧铝盖 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 94 w灭菌灭菌 v配液配液灭菌灭菌 4小时。小时。 v1150C 30分钟。分钟。 vF。 8分钟，分钟，12分钟。分钟。 w质量检查质量检查 v澄明度检查、不溶性微粒检查、澄明度检查、不溶性微粒检查、 热原检查、无菌检热原检查、无菌检 查、查、pH值值 及含量测定等及含量测定等 w包装包装 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 95 w质量检查质量检查 v澄明度检查、不溶性微粒澄明度检查、不溶性微粒 检查、热原检查检查、热原检查、无

48、菌检、无菌检 查、查、pH值及含量测定等值及含量测定等 w包装包装 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 96 w输液存在问题及解决输液存在问题及解决 热原反应热原反应 生产及使用过程生产及使用过程 v澄明度问题澄明度问题 l原因及解决办法原因及解决办法 w工艺操作方面工艺操作方面 w橡胶塞与输液容器质量橡胶塞与输液容器质量 w原辅料质量原辅料质量 配液配液 滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 97 w例例 葡萄糖注射液葡萄糖注射液 v浓配法浓配法 v活性炭的作用活性炭的作用 v盐酸的作用盐酸的作用 配液配液

49、滤过滤过 灌封灌封 灭菌灭菌 质检质检 2021-6-23 注射剂注射剂 98 w注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品 w注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品 w热比较敏感或在水中不稳定热比较敏感或在水中不稳定 的药物的药物 2021-6-23 注射剂注射剂 99 w注射用无菌分装产品注射用无菌分装产品 将符合注射用要求的药物粉将符合注射用要求的药物粉 末在无菌操作条件下直接分装于末在无菌操作条件下直接分装于 洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封洁净灭菌的小瓶或安瓿中，密封 而成而成 2021-6-23 注射剂注射剂 100 w注射用冷冻干燥制品注射用冷冻干燥制品 v也称也称升华干燥升华干燥，是将需要

50、干燥的药，是将需要干燥的药 物溶液预先冻结成物溶液预先冻结成 固体，然后在低固体，然后在低 温低压条件下，从冻结状态不经过温低压条件下，从冻结状态不经过 液态而直接升华除去水分的一种干液态而直接升华除去水分的一种干 燥方法。燥方法。 2021-6-23 注射剂注射剂 101 w注射用冷冻干燥制品的优点：注射用冷冻干燥制品的优点： v1、避免药物热分解、避免药物热分解 v2、产品质地疏松、产品质地疏松 v3、含水量低，减少药物水解、含水量低，减少药物水解 v4、污染少、污染少 v5、剂量准确、剂量准确 w工作步骤：预冻、升华、再干燥工作步骤：预冻、升华、再干燥 2021-6-23 注射剂注射剂 102 w略略 2021-6-23 注射剂注射剂 103 概念概念 药物吸收途径药物吸收途径 v吸收途径吸收途径角膜、结膜角膜、结膜 v角膜的结构角膜的结构 水性或脂性的均可水性或脂性的均可 2021-6-23 注射剂注射剂 104 w影响因素影响因素 v眼睑缝隙的损失眼睑缝隙的损失 v外周血管消除外周血管消除 vpH或或pKa