毛细血管渗漏综合征诊治策略

1、6/25/2021 1 定义定义 q毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，引起液体毛细血管内皮损伤、血管通透性增加，引起液体 渗漏到组织间隙，并有白蛋白等大分子物质渗漏渗漏到组织间隙，并有白蛋白等大分子物质渗漏 到组织间隙，引起组织间胶体渗透压增高从而引到组织间隙，引起组织间胶体渗透压增高从而引 起浆膜腔积液、全身水肿、低氧血症、低血容量起浆膜腔积液、全身水肿、低氧血症、低血容量 休克、低蛋白血症为主要表现的休克、低蛋白血症为主要表现的临床综合征临床综合征。 q 最早于1960年由Clarkson等报告。 capillary leakage syndrome; CLS Clarkson B。Tho

2、mpson D，Ilorwith M，et a1Cyelical edema and shock due to increa,ad capillarypermeabilityJAm J Med，1960。29：193-216 与系统性毛细血管渗漏综合症（与系统性毛细血管渗漏综合症（SCLS ）相区别）相区别 q 除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别：除临床表现相似外，主要从以下几方面鉴别： q CLS有明确的病因和诱因有明确的病因和诱因 q SCLS水肿表现为反复发作，水肿表现为反复发作，CLS只发作一次，随原发病只发作一次，随原发病 的治疗及好转，的治疗及好转，CLS不再发作不再发作 q

3、CLS病人多数无异常病人多数无异常球蛋白血症，球蛋白血症，SCLS 多数有异常多数有异常球球 蛋白血症。蛋白血症。 6/25/2021 2 目录目录 目录目录 6/25/2021 5 1.Pathogenesis 毛细血管毛细血管 q 管径一般为管径一般为6-8m q 一层内皮细胞一层内皮细胞+基膜组成基膜组成+ 少许结缔组织少许结缔组织 q 通透性较大，有利于血液通透性较大，有利于血液 与组织细胞之间进行物质与组织细胞之间进行物质 交换交换 q 毛细血管是新旧物质交换毛细血管是新旧物质交换 的场所，也称为的场所，也称为微循环微循环 6/25/2021 6 1.Pathogenesis 毛细血

4、管电镜结构分类毛细血管电镜结构分类 分类分类特点特点分布分布 连续毛细血管连续毛细血管 continuous capillary 细胞紧密连接等，细胞紧密连接等， 基膜完整，基膜完整，胞内有胞内有 吞饮小泡吞饮小泡 结缔组织、肌组织、结缔组织、肌组织、 肺和肺和CNS 有孔毛细血管有孔毛细血管 fenestrated capillary 内皮细胞不含核的内皮细胞不含核的 部分很薄，有许多部分很薄，有许多 贯穿细胞的孔，孔贯穿细胞的孔，孔 径径60-80nm。 胃肠粘膜、某些内胃肠粘膜、某些内 分泌腺和肾血管球分泌腺和肾血管球 血窦血窦 sinusoid 有孔，内皮细胞间有孔，内皮细胞间 有间隙

5、，有间隙， 基板基板 肝、脾、骨髓、一肝、脾、骨髓、一 些内分泌腺些内分泌腺 6/25/2021 7 6/25/2021 8 1.Pathogenesis 毛毛 细细 血血 管管 通通 透透 性性 内皮细胞的孔能透过液体和大分子物质内皮细胞的孔能透过液体和大分子物质 吞饮小泡输送液体吞饮小泡输送液体 细胞间隙有不同细胞间隙有不同 基板能透过较小的分子，但能阻挡大分子物质，基板能透过较小的分子，但能阻挡大分子物质， 如蛋白质如蛋白质 O2、CO2和脂溶性物质等，可直接透过和脂溶性物质等，可直接透过 微循环微循环 q 3条途径：条途径： 迂回、直接、迂回、直接、A-V短路短路 q 功能：功能： 物

6、质交换、调节体温、物质交换、调节体温、 调节循环血量调节循环血量 q 调节：调节： 神经、体液、代谢、自神经、体液、代谢、自 动动 6/25/2021 9 微循环微循环 6/25/2021 10 组织液生成与回流的组织液生成与回流的 动态平衡动态平衡 滤过滤过-重吸收学说重吸收学说 6/25/2021 11 2.Pathogenesis 四种压力，两对力量四种压力，两对力量 有效滤过压有效滤过压 (毛细血管血压毛细血管血压+组织液胶体渗组织液胶体渗 透压透压) -(血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压+组织液静组织液静 水压水压) 两对主要力量两对主要力量 6/25/2021 12 影响组织液生成增加

7、的因素影响组织液生成增加的因素 6/25/2021 13 2.Pathogenesis 毛细血管血压毛细血管血压 升高升高 毛细血管前阻力血管扩张毛细血管前阻力血管扩张 Cap后阻力增加后阻力增加 血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压 当血浆蛋白减少当血浆蛋白减少 淋巴回流受阻淋巴回流受阻 CLS常见原因常见原因 ： q脓毒血症、体外循环，严重创伤，大脓毒血症、体外循环，严重创伤，大 面积面积 烧伤、重症胰腺炎、毒蛇咬伤、造血烧伤、重症胰腺炎、毒蛇咬伤、造血 干细干细 胞移植，药物作用（如胞移植，药物作用（如IL-2）等）等 6/25/2021 14 2.Pathogenesis 病理生理过程 6/2

8、5/2021 15 2.Pathogenesis 低 氧 血 症 M O D S 血管内皮的损伤血管内皮的损伤 q 氧化应激氧化应激(oxidative stress)： 机制复杂机制复杂,主要表现主要表现 为氧自由基的过氧化反应，引起细胞膜脂质过氧化、蛋白为氧自由基的过氧化反应，引起细胞膜脂质过氧化、蛋白 质和核酸变性质和核酸变性,导致不可逆损伤。脂质过氧化可改变细胞导致不可逆损伤。脂质过氧化可改变细胞 的转运功能和酶的功能。的转运功能和酶的功能。 q 内皮细胞粘附分子和细胞因子内皮细胞粘附分子和细胞因子 中性粒细胞与内皮细中性粒细胞与内皮细 胞的粘附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段。系由

9、细胞的粘附是多种血管性疾病病理变化的重要阶段。系由细 胞表面的粘附分子介导的。胞表面的粘附分子介导的。 q 同型半胱氨酸同型半胱氨酸 ，NO q 肾素肾素-血管紧张素系统血管紧张素系统(RAS) q 血流动力和血管应力血流动力和血管应力 6/25/2021 16 参与的介质参与的介质 q LPS q TNF q 白细胞介素氧自由基 q 血小板活化因子 q 花生四烯酸代谢产物 q 氧自由基 q 肽类炎症介质 6/25/2021 17 2.Pathogenesis q细胞因子介导学说：细胞因子介导学说：TNF、IL-1、IL-8 1 q血管内皮损伤学说血管内皮损伤学说 q全身炎性反应学说全身炎性反

10、应学说 q补体介导学说补体介导学说2 6/25/2021 18 2.Pathogenesis 1. Oberhoher A，Oherhoher C，MoldawerL L，et a1Cytokine he immune responsein normal and critically ill statesJ】Crit Care Med，200028(4)：3- signalingregulationof t12 2. Lofdahl CG，Solvell L，Laureil AB，et a1Systemic capillary leak syn drome with monoclonal Ig

11、G and complement aherationsA caBe report on episodic syndromeJActa Med Stand1979，206(5)：405-412 病理生理过程 6/25/2021 19 2.Pathogenesis 低 氧 血 症 M O D S 目录目录 诊断标准诊断标准-1 q 诊断诊断CLS的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水的金标准为输入白蛋白后，测定细胞外水(ECW) 一菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶一菊粉分布容量和生物电阻抗分析，观察胶 体渗透，体渗透，1 的不同反应。的不同反应。 q 此方法安全、无刨，但需要大量价格昂贵的仪器设

12、备，不此方法安全、无刨，但需要大量价格昂贵的仪器设备，不 易临床推广易临床推广 q 目前，依靠病史、临床表现和规实验窜检查即可考虑目前，依靠病史、临床表现和规实验窜检查即可考虑CLS 的诊断的诊断。 6/25/2021 Marx G。Vangerow B，Burezyk C。et a1Evaluation of noninvasive determinants for capillary leakage syndrome in septic shock patientsJIn tensive Care Med，2003，26(9)：1252-1258 2.Pathogenesis 诊断标准诊断

13、标准-2-2 q临床诊断：临床诊断： q特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三 联征联征 伴随全身水肿和异常伴随全身水肿和异常球蛋白血症球蛋白血症 q具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、 肺水肿、腹水、低白蛋白血症肺水肿、腹水、低白蛋白血症 l 严重时引起心、肺、肾等严重时引起心、肺、肾等MODS。 6/25/2021 22 Intensive Care Med，2000，26(9)：1252-1258 Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak synd

14、romeJAnesthAnalg200498(3)：768-774 诊断标准诊断标准-3-3 q毛细血管渗漏期：毛细血管渗漏期：由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛 水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量 严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全；严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全； 实验室检查示：血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。实验室检查示：血液浓缩、白细胞增高、白蛋白降低。 q恢复期：恢复期：血浆、大分子物质回渗，血管内容量恢复血浆、

15、大分子物质回渗，血管内容量恢复 此时若继续大量补液，常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气此时若继续大量补液，常会引起急性肺间质水肿、肺泡萎缩、气 体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少体弥散障碍、动静脉血分流增加、血氧含量下降、氧转运量减少 、低氧血症和组织缺氧，形成恶性循环，是死亡的主要原因。、低氧血症和组织缺氧，形成恶性循环，是死亡的主要原因。 有研究表明几乎没有肺水肿发生在急性渗漏期，而均发生在恢复有研究表明几乎没有肺水肿发生在急性渗漏期，而均发生在恢复 期，故在有条件时，要在血流动力学监测的条件下补液。期，故在有条件时，要在血流动力学监测的条件下补液。 6/25/20

16、21 23 Intensive Care Med，2000，26(9)：1252-1258 Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAnesthAnalg200498(3)：768-774 临床分期 q渗漏期渗漏期：表现为全身毛细血管通透性增加，有效 血容量不足，组织灌注不足，临床表现为进行性 水肿，多浆膜腔积液，低蛋白血症，如治疗不及 时易发展为MODS； q恢复期恢复期：毛细血管通透性逐渐恢复正常，大分 子物质回流，组织间液回流，血容量增加，临 床上表现为水肿消退，BP 、CVP 回升，如治疗 不当易出现急性左心衰，急性肺

17、水肿。 6/25/2021 24 Resuscitation from hemorrhagicshock M lIvatury RR，edsPenetrating trauma NewYork：Williams Wilkim。1996：183-194 AnnIntern Med1999130(11)：905-909 目录目录 原则原则 q原发病治疗原发病治疗 q液体治疗液体治疗 q提高胶体渗透压提高胶体渗透压 q改善毛细血管通透性改善毛细血管通透性 q改善氧供改善氧供 q抗炎症介质抗炎症介质 6/25/2021 26 3.treatment q3.1 处理原发病、减轻应激程度减少炎性介质的处理

18、原发病、减轻应激程度减少炎性介质的 作用。作用。 q 如对脓毒症患者进行早期集束化治疗，对创伤失血的患者及时止血、 输血治疗等。 q3.2 维持有效循环血容量维持有效循环血容量 6/25/2021 27 3.treatment 3.3 液体治疗液体治疗 q液体治疗是CLS治疗的关键 q 应根据不同阶段病理生理特点选择恰 当的液体种类 q 不同液体各有优点，如何使用存在争 议 6/25/2021 European Journal of Anaesthesiology 2003; 20: 429442 羟乙基淀粉羟乙基淀粉 hydroxyethylstarch，HES q 概况：羟乙基淀粉：是一类

19、由支链淀粉衍生出的高相对分子质量复合 物。 q 生化特性： q 1.取代级取代级，MS： 葡萄糖分子的羟乙基取代程度-清除半衰期 q 2.平均相对分子质量平均相对分子质量-扩容效力 q 3. C2C6比率比率：葡萄糖C2位与C6位上羟乙基基团的个数比-决定羟 乙基淀粉代谢的快慢。 q 对凝血系统和肾功能凝血系统和肾功能的影响也越显著。 q 低相对分子质量、低取代级及低C2C6比率羟乙基淀粉其扩容持续 时间虽不如高相对分子质量者，但对红细胞聚集和血浆黏滞度等血液红细胞聚集和血浆黏滞度等血液 流变学指标的改善流变学指标的改善作用均强于后者。 6/25/2021 29 第一代羟乙基淀粉第一代羟乙基淀

20、粉- q 高相对分子质量、高取代级 (4800.7) q 706代血浆代血浆 q 平均作用时间约为24 h，和5白蛋白的容量扩张效应相 当 q 但对凝血系统的影响和在体内的蓄积限制了它在临床的使 用。 q 容量效率低而肾功能影响大 q 体内蓄积时间长， 20天 q 变态反应率较高 q 无堵塞和防止毛细血管渗漏作用无堵塞和防止毛细血管渗漏作用 6/25/2021 30 q 分子量 6/25/2021 31 HFS450HES200HES130 MW450000200000130000 MS0.70.5/0.60.4 C/C6:15:19:1 持续时间 h8-124-6/8-124-6 防堵CLS

21、+ 羟乙基淀粉治疗机理羟乙基淀粉治疗机理 q生物物理作用：堵塞毛细血管渗漏 q生物化学作用：抑制炎症反应 6/25/2021 32 Ann Clin Lab Sci ,2005;35:174-183 Shock，2006，25(2)：103一116 6/25/2021 33 霍斯霍斯万汶万汶 分子量200KD 130KD 取代级0.50.4 C2/C65:19：1 扩容效果100% 4-6小时100% 4-6小时 凝血功能有影响影响小 剂量限33ml/Kg50ml/Kg 蓄积风险长期使用有长期大量使用无 婴幼儿适应症无有 肾功能不全禁忌Cr2mg/dl中度肾功能不全患者， 尿量400ml 胶体

22、溶液容量效力的比较胶体溶液容量效力的比较 q6%贺斯100% q白蛋白右旋糖酐60 q明胶70% qRingers液 q4小时 q100% 6小时 q1-2小时 q30% 6/25/2021 34 6/25/2021 35 明胶明胶羟乙基淀粉羟乙基淀粉 成分/原料琥珀酰多聚明胶中分子羟乙基淀粉 分子量30-40KD130KD 扩容效果75% 2-3小时100% 4小时 凝血功能有较小影响影响最小 剂量限制?50ml/kg 蓄积风险无无 婴幼儿适应症无有 肾功能不全禁忌无中度肾功能不全患者，尿 量400ml 毛细血管渗漏毛细血管渗漏无无防堵毛细血管渗漏防堵毛细血管渗漏 qAs noted, th

23、e debate regarding the appropriate resuscitative fluid for capillary leak remains contentious, with crystalloid and colloid enthusiasts brandishing their collection of supporting studies. Few if any studies take into consideration that capillary leak syndrome is a movie and not a snapshot. It may be

24、 that both groups are correct. 6/25/2021 Crit Care Med 2003 Vol. 31, No. 8 (Suppl.) q When capillary leak is at its peak, water, electrolytes, and small and large proteins leak. The administration of protein containing fluid at that time might simply increase IFS COP. On the other hand, once the lea

25、k has stopped but the IFS is flooded, the judicious use of colloid fluids might increase capillary COP and increase the return of fluid to the intravascular space. To test this hypothesis most effectively would require the use of an accurate marker of leak or studies focused on the clinical phase of

26、 capillary leak. 6/25/2021 37 CLS 渗漏期渗漏期 q晶体液更容易渗漏，一般不作首选 q 天然胶体（血浆，全血，红细胞、白蛋白等）, 在CLS渗漏期白蛋白也能渗透到组织间隙，导致 更多水分渗透到组织间隙，可 能增加死亡率 q 右旋糖酐、明胶体内半衰期短，扩容效果较差 q 中分子羟乙基淀粉可选用，效果较好 6/25/2021 38 CLS 恢复期恢复期 恢复期毛细血管通透恢复期毛细血管通透 性逐渐恢复，大分子性逐渐恢复，大分子 物质回流人血管内，物质回流人血管内， 血容量增加。血容量增加。 如果补如果补 液过量，很液过量，很 容易发生急性肺水肿容易发生急性肺水肿 等

27、并发症。等并发症。 此期应在严密监测下此期应在严密监测下 进行液体治疗，一般进行液体治疗，一般 需要限制补液甚至应需要限制补液甚至应 用利尿药物。用利尿药物。 6/25/2021 39 q 44机械通气在CLS的渗漏期，肺间质的液体渗出使肺顺 q 应性降低，通气阻力增高，换气效率降低，此病理过程与急性呼 q 吸窘迫综合征相似。因此，机械通气宜参照急性呼吸窘迫综合 q 征治疗原则，采用肺保护性通气策略o。应用呼吸机辅助通气 q 支持呼吸，维持有效的通气与挽气功能，改善氧合，纠正低氧血 q 症。除提高吸氧浓度、延长吸气时间外，还可选择适合患者的 q 最佳机械通气，增加呼气末正压(PEEP)及最低氧

28、浓度，避免氧 q 中毒。 6/25/2021 40 q 改善毛细血管通透性在CLS渗漏期应用肾上腺皮质激 q 素可起到抑制炎性反应、降低毛细血管通透性、减轻渗漏的作 q 用。目前，多数学者认为小剂量肾上腺皮质激素即可达到上述效果， 同时可避免大剂量应用所诱发的高血糖和相关的免疫抑 q 制 6/25/2021 41 q 目前，在临床上危重患者出现毛细血管渗漏综合征尚无特 q 异性的预防与治疗方法，主要为经验性治疗。处理的目的仅是 q 尽快恢复血容量、改善低血氧、提高胶体渗透压、减轻渗漏程度 q 等。其目的是为了减轻炎性反应或促进某些抑制炎性反应的 q 物质释放，达到减轻炎性反应的疗效。因其发展快

29、、危险性高， q 在临床过程中应警惕CLS的出现。 6/25/2021 42 6/25/2021 43 Hydroxyethyl Starch 130 /0.4: Does“Modern Modern”Mean Safe? q HES 130/0.4 is promoted for its rapid plasma clearance, which does not, however, imply low tissue storage. One third of administered HES 130/0.4 cannot be recovered in plasma or urine wi

30、thin 24 h an even greater proportion than that for HES 450/0.7 (19%23%). Greater tissue storage might be related to the high C2/C6 ratio of HES 130/0.4 (9 vs 5 for HES 450/0.7). In a new case report, a patient receiving HES 130/0.4 for septic shock developed acute renal failure with biopsy-proven os

31、motic nephrosis. q In conclusion, before alleging its safety, HES 130/0.4 needs to be evaluated in rigorous large- scale randomized trials. q International Anesthesia Research Society ，Vol. 109, No. 4, October 2009 6/25/2021 44 微循环微循环 q 3条途径：条途径： 迂回、直接、迂回、直接、A-V短路短路 q 功能：功能： 物质交换、调节体温、物质交换、调节体温、 调节循

32、环血量调节循环血量 q 调节：调节： 神经、体液、代谢、自神经、体液、代谢、自 动动 6/25/2021 45 影响组织液生成增加的因素影响组织液生成增加的因素 6/25/2021 46 2.Pathogenesis 毛细血管血压毛细血管血压 升高升高 毛细血管前阻力血管扩张毛细血管前阻力血管扩张 Cap后阻力增加后阻力增加 血浆胶体渗透压血浆胶体渗透压 当血浆蛋白减少当血浆蛋白减少 淋巴回流受阻淋巴回流受阻 q细胞因子介导学说：细胞因子介导学说：TNF、IL-1、IL-8 1 q血管内皮损伤学说血管内皮损伤学说 q全身炎性反应学说全身炎性反应学说 q补体介导学说补体介导学说2 6/25/20

33、21 47 2.Pathogenesis 1. Oberhoher A，Oherhoher C，MoldawerL L，et a1Cytokine he immune responsein normal and critically ill statesJ】Crit Care Med，200028(4)：3- signalingregulationof t12 2. Lofdahl CG，Solvell L，Laureil AB，et a1Systemic capillary leak syn drome with monoclonal IgG and complement aheration

34、sA caBe report on episodic syndromeJActa Med Stand1979，206(5)：405-412 诊断标准诊断标准-2-2 q临床诊断：临床诊断： q特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三特征：低容量性低血压、低白蛋白和血液浓缩三 联征联征 伴随全身水肿和异常伴随全身水肿和异常球蛋白血症球蛋白血症 q具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、具体表现为血压下降、体液潴留、体质量增加、 肺水肿、腹水、低白蛋白血症肺水肿、腹水、低白蛋白血症 l 严重时引起心、肺、肾等严重时引起心、肺、肾等MODS。 6/25/2021 48 Intensive Car

35、e Med，2000，26(9)：1252-1258 Tian JHydroxyethyl starch and capillary leak syndromeJAnesthAnalg200498(3)：768-774 诊断标准诊断标准-3-3 q毛细血管渗漏期：毛细血管渗漏期：由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛由于大量血浆外渗引起严重低血压，广泛 水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量水肿，弥漫性水肿、腹水，胸腔、心包积液，心、脑、肾循环血容量 严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全；严重不足，低血容量休克引起急性肾小管坏死致急性肾功能不全； 实验室