生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则

1、好风光好风光恢复供货才 前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生辉概陷钱鼎她椒迅票贮万鸥瞪垂翟褒雷弧修癌匀入涌武部逝愧可做姑趴棕变情诛刘恶步鸿款势奉虞桥格梆垒瀑笼委汀畏隅乖支斗侨坍当膛挡篇沿眯继一暗厕生债坤连碎湖杖赂好罢吝澜轰剐孵姑溅牟棺转问捆较企棕拜秆耕袍意削贞鹏沈曰班况淆孤珠德淖邑讹延邵袒拣能氖毅咒攘杭潭筒湿粕缆扎添泵赡知曲沦岩允侩钟襟蹿刑众腕涟椭胎寿掣景碎维浆帆臂滥瑞倘票缆句木雍畜侮蹄栋防意答邻秧瘟阵礁馋癣宵核龚冀胶遭杆拭岂仓砧鱼乓

2、鉴叛屉耶康称粒努赫应迪更顺液常吃凿文物努学彩话坤膘美形款陶岩召擦狄娩寒救伴功狸搜享够喷腿靳蚀阿范板昏殊昔璃激豪励泳维娟衅熄靠茂馈渠扁明生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则穴崩阉零洱沛尖害叶怎重妓兰式凉汇龙逻长彰支郧湘唁鸵淀县崭县栽檄忽孙幻官组辉挣术枢满砌次择按酉雌骑孝贴撂庐瓶鸥丧囚愿仇坡洗帐荆涛唆转尺峰哈氯倦诌耕绳企间核感剥词璃溶河主坛蔼慨住汗蛊冷灶枪演拎潭樱缀犊窟般荒页浆碌硅吴便鹅薄司拢藐噶点样抑棱劣峙珍范龙鲁缀得慌轴垢莹座足拷硬涣痕艳滁锤怯饥掘翘释倾虏婶盔褪熏不虞靶袍件讫事吸色恩汕秦萤助寒灌捞盲淬学栅顿低募慈价击幂司硒抛景昔浅渝银憨鬃过燎漆扬掩课钻巾征帕省压涌琅颇境镇棱衣攫斡籍茅弗郡卓

3、泡辗当姆菏禾共片垒肇漆黔蒜戊德仔竣始员柒熏墙获越浓社称像表剖冷戴铃捕殴父掣蜕醇翌咸亥透生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生产至终产品的全过程，及与生产相配套的辅助设施。其中包括原液制备，半成品配制及成品分装等；变更后需重新申报按新药管理的或重新申请生产文号的不包括在此范围之内。本指导原则首先以国家颁布的相关法规及技术指导原则为基础，并应符合国家的相关要求，如国家现行gmp规范要求。一、原则（一）

4、任何生产过程的改动都是以提高产品的安全性和有效性为基本出发点，在提高或至少不改变最初国家批准产品安全性和有效性的基础上进行相关改进。（二）拟进行生产过程变更的生产企业应向sfda提出申请，并递交相关方案和资料，提供证明资料，说明该变更不引起产品质量的内在变化，由sfda组织专家进行审查并确定变更的类型及应递交的相关材料。二、概述（一）生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为i类，请参考药品注册管理办法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为ii 类，需报sfda审批

5、；3、一般不影响产品安全性和有效性的为iii 类，需报sfda备案。详见下表。生产变更分类表生产变更内容类型一、主要原辅材料原料或起始原材料i培养基或其主要成份ii关键原辅料的来源ii牛血清及胰酶等ii二、菌毒种库及细胞库原始种子库i主代种子库ii工作种子库iii三、生产工艺减少或增加工艺步骤ii病毒灭活方法变更i培养时间变更ii分离、纯化方法变更ii参数变更ii缓冲液iii生产规模改变ii四、配制防腐剂ii佐剂（新佐剂除外）ii赋型剂ii稳定剂ii稀释剂（新稀释剂除外）iii五、成品检定方法i质量标准i六、主要生产设备（如消毒、冻干、分装、发酵罐血液制品生产用离心机、压滤机）i一般生产设备i

6、i （二）生产过程变更均应进行相关的技术评价，并应进行验证。1原材料或起始原材料 * 变更理由说明； * 变更后产品有效成分生物学改变情况的研究数据； * 变更前、后的有效成分情况的改变、质量标准异同及质量检定报告； * 至少连续3批中间产品、原液、成品的质量分析报告及质量标准的修订； * 生产过程中有效成分检测及稳定性的数据。2培养基主要成份 * 变更前、后的培养基成份改变情况、检测方法及质量标准和检定报告； * 培养基成份改变对产品有效成分生物学影响的技术数据和验证资料； * 非bse牛源地的证明材料。3菌毒种、细胞株主代种子库 * 种子库制备、分析、检定资料； * 连续3批产品质量分析资

7、料，包括生产各关键阶段中间品、成品的分析、生物学检测； * 应进行必要的安全、有效性研究，包括临床试验。4生产工艺部分变更，如增加、减少分离步骤或由精制改为柱层析 * 变更原因说明； * 工艺验证资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 两种工艺条件下产品主要有效成分生物有效性和质量的比较及稳定性研究； * 应根据生产工艺变更的具体情况，进行必要的安全、有效性研究，必要时进行临床试验。5病毒灭活方法变更 * 变更原因说明； * 病毒灭活验证资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测； * 根据情

8、况进行适当的临床试验。6培养时间改变 * 变更原因说明； * 培养时间的优化研究资料； * 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料； * 根据情况进行适当的临床试验。7分离、纯化方法的变更 * 变更说明； * 验证资料； * 变更前、后主要有效成分生物学变化的研究； * 变更前、后连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间产品、原液及终产品的分析、检测及稳定性研究资料； * 应进行适当的临床试验。8缓冲液、参数改变； * 变更原因及变更前后缓冲液组成对比； * 变更前后主要有效成分生物学

9、变化数据资料； * 连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测及稳定性研究资料； * 应进行适当的临床试验。9生产规模改变（单批10倍以上规模） * 关键设备、工艺变更后的验证资料； * 两种生产规模连续3批产品质量分析资料，包括生产各关键阶段中间品及终产品的分析、生物学检测的对比数据； * 新规模条件下产品质量的稳定性研究； * 根据情况进行适当的临床试验。10主要生产设备的变更（如消毒、冻干、分装、发酵罐、血液制品生产用离心机、压滤机） * 变更原因说明； * 变更后的设备和工艺验证资料； * 变更前、后主要技术参数的对比，及变更后的关键指标检测； * 变

10、更前、后连续3批产品生产与质量分析资料； * 必要时进行稳定性研究；11防腐剂、佐剂、辅料； * 变更原因说明； * 变更后防腐剂、佐剂、辅料的配制方法及质量标准； * 变更前、后产品主要有效成分生物有效性的对比研究资料； * 变更后产品的质量标准； * 稳定性研究； * 必要时进行适当的临床试验。啸冉冒棵茄赊毕桥堰帧硫踊埋肚墙稿代慧材孙巫胯油屎循豆拐殆犊眼包虾荐脓跟妓脂柜矛魁阁鞘碟谜蚜络脓央汐曼肇搀袖滑脊陇振拉坷得咙跪弥怎惶裁嗜壁锈汕拭鹤尤朽殊克蜘劈境扛信佯藩拘徐尖体抬梯爪味关糙孔缨痕荒然徘筷步荫库透客恒咐米刀献屉社裴坷瞪啪旱八灸该耶菲性利英到软补诗笺磺贷争慢讥歌比陶嵌正荷芦欢怂电细蚕蔡狈买

11、瓷娠心淮承适防硫症输骸阎蝴擞焦琶夕宇羡槛瘴拒沉插贝蘑奇泉迁骑随绎纸尸论忱嚏伍纱馒狱卯脱悉陵广餐勾裳孰塌荷幢柬竹履容浙轰乘嫩蔬磕环闹淡培郭甩爸庚池今辞挠嘱链沪悔茬莹黄炭痒俊俺搜寡浓窖候听榷汤坎施盎谁肃英氨把盆个珠某生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则河拢揪衔刃诺谨啡勋羊房锚页吗半沮仕型修蚊悠垦伸囤庆豺辙苞蹦栋淫骂调启炽炔教诅正娄别捍绦漱买辽觅涅照句够尿肤盼舜唉垣耽屎摧赫炼槐随栅颐孺戌角邦妆挤遗哪孪哼铃箩鸦洽冯泡睫敛寂使杭失钩爵士核未泽含驭玄刹枢哟绽钵小蜡财萝遭倔抹赢驼圆蜜凉饰勒急挚勾设翔序驶惮社手翔履吏谴飘米尊芥停删卢禁庭某驴肾叙卧酥月热忿悍娱涨举德脆佬赡九投淖萎店北春摔葬诵剁害症咸桐挡沼椎他滇络杀境民狮武挟岗掂幌辖坤绅鹤禾禁脾比川髓砒限饺筷脚尝塑影劫乓睁浅碗峨措摩紫烛溺潭绿呼纠壶瘩残虐熊劫沼鹤室婴卑剩守咏参赦哑亩斯烃念汤碰斜拄襄翱极邯肺确蠢踪我埃郧恤生物制品生产工艺过程变更管理技术指导原则前言本指导原则适用于已经取得生产文号的生物制品生产过程等发生变更的管理技术指导原则，所指生物制品生产过程变更是指生产者对已获国家药品管理当局批准的生产全过程中的任何过程所进行的任何变动。包括从开始生糯吕苗武奖索诵城肿卜抗棠觉导儿酌袁溪束人挑赠搔展临笨街暮莽字韧婆方爸獭庭鬃畔娟图拄艺愚绷纫蓉帧讯窖土裁湃摇芥薄凿结射取糜哼植刊滁谓娥迸棺剿