生化核苷酸代谢

1、第十章第十章 核苷酸代谢核苷酸代谢 Metabolism of Nucleotides 2021年6月21日星期一1 核苷酸是核酸的基本结构单位。 人体内的核苷酸主要由机体细胞自 身合成。 核苷酸不属于营养必需物质。 概 述 2021年6月21日星期一2 食物中的核酸多数与蛋白质组成核蛋白。 核蛋白在胃酸的作用下，被分开为核酸和蛋 白质两部分，各自进行自己的代谢。核酸在 各种核酸酶的作用下被逐步分解，糖和磷酸 可被利用。而碱基在肠粘膜细胞内分解后直 接排出体外。因此，核酸不是人体的必需营 养物。 2021年6月21日星期一3 核酸的消化与吸收核酸的消化与吸收 食物核蛋白 蛋白质核酸（RNA及D

2、NA） 胃酸 核苷酸 胰核酸酶 核苷 磷酸 胰、肠核苷酸酶 碱基戊糖 核苷酶 2021年6月21日星期一4 核苷酸的生物学功用：核苷酸的生物学功用： 作为核酸合成的原料作为核酸合成的原料 体内能量的利用形式体内能量的利用形式 参与代谢和生理调节参与代谢和生理调节 组成辅酶组成辅酶 活化中间代谢物活化中间代谢物 2021年6月21日星期一5 第一节第一节 嘌呤核苷酸的合成与分解代谢嘌呤核苷酸的合成与分解代谢 MetaMetabolism of bolism of PurinePurine Nucleotides Nucleotides 2021年6月21日星期一6 嘌呤核苷酸的结构：嘌呤核苷酸的

3、结构： GMPAMP 2021年6月21日星期一7 一、嘌呤核苷酸的合成一、嘌呤核苷酸的合成存在从头合成和补救存在从头合成和补救 合成两种途径合成两种途径 利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经 过简单的反应过程，合成嘌呤核苷酸。 从头合成途径从头合成途径(de novo synthesis)(de novo synthesis) 补救合成途径(salvage pathway) 利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及 CO2等简单物质为原料，经过一系列酶促反 应，合成嘌呤核苷酸。 2021年6月21日星期一8 嘌呤碱合成的 元素来源 CO2 天冬氨酸 甲酰基 （一碳单位） 甘氨酸 甲酰基 （一碳单位） 谷

4、氨酰胺 （酰胺基） （一）嘌呤核苷酸的从头合成（一）嘌呤核苷酸的从头合成 1. 1. 从头合成途径从头合成途径 2021年6月21日星期一9 合成过程 （1）IMP的合成 （2）AMP和GMP的生成 2021年6月21日星期一10 HN N N N O R- 5-P PRPP (PRA) ( IMP ) R-5-P ATP AMP PRPP合成酶 Gln Glu 酰胺转移酶 5-磷酸核糖胺 9 步反应 次黄嘌呤核苷酸 （1）IMP的合成 在谷氨酰胺、甘氨酸、 一碳单位、二氧化碳 及天冬氨酸的逐步参 与下 2021年6月21日星期一11 R-5-P+ATP PRPP+AMP PRPP合成酶 PR

5、PP的分子结构 2021年6月21日星期一12 2021年6月21日星期一13 酰胺转移酶 2021年6月21日星期一14 甘氨酰胺核苷酸合成酶 2021年6月21日星期一15 转甲酰基酶 2021年6月21日星期一16 酰胺转移酶 甲酰甘氨咪核苷酸 2021年6月21日星期一17 5氨基咪唑核苷酸合成酶 2021年6月21日星期一18 羧化酶 2021年6月21日星期一19 2021年6月21日星期一20 2021年6月21日星期一21 2021年6月21日星期一22 2021年6月21日星期一23 2021年6月21日星期一24 IMP生成总反应过程 脒 2021年6月21日星期一25 腺

6、苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶 （2 2）AMPAMP和和GMPGMP的生成的生成 2021年6月21日星期一26 AMPADPATP ADPATP 激酶 ADPATP 激酶 GMPGDP GTP ADPATP 激酶 ADPATP 激酶 2021年6月21日星期一27 嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成 的。的。 肝肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官， 其次是其次是小肠黏膜小肠黏膜和和胸腺胸腺。 IMPIMP的合成需的合成需5 5个个ATPATP，6 6个高能磷酸键。个高能磷酸键。

7、 AMPAMP或或GMPGMP的合成又需的合成又需1 1个个ATPATP。 嘌呤核苷酸从头合成特点：嘌呤核苷酸从头合成特点： 2021年6月21日星期一28 2. 2. 从头合成的调节从头合成的调节 PRPP合成酶 PRPP 酰胺转移酶PRA IMP 腺苷酸代 琥珀酸 AMPADPATP XMPGMPGDP GTP IMP 腺苷酸代 琥珀酸 XMP AMPADPATP GMPGDPGTP ATP GTP 调节方式：反馈调节和交叉调节 R-5-P ATP 2021年6月21日星期一29 2021年6月21日星期一30 ( (二二) )嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式嘌呤核苷酸的补救合成有两种方式

8、腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 腺苷激酶 (adenosine kinase) 参与补救合成的酶 2021年6月21日星期一31 1. 1.利用嘌呤碱基合成嘌呤核苷酸，参与利用嘌呤碱基合成嘌呤核苷酸，参与 的酶主要有两种的酶主要有两种 补救合成：细胞利用现成嘌呤碱或嘌呤补救合成：细胞利用现成嘌呤碱或嘌呤 核苷合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救核苷合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救 合

9、成途径。合成途径。 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 (adenine phosphoribosyl transferase, APRT) 次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase, HGPRT) 2021年6月21日星期一32 腺嘌呤 + PRPPAMP + PPi APRT 次黄嘌呤 + PRPPIMP + PPi HGPRT 鸟嘌呤 + PRPP HGPRT GMP + PPi 2021年6月21日星期一33 2. 2.利用嘌呤利用嘌呤核苷核苷合成嘌呤核苷酸，参与的合成嘌呤核苷酸，参与的 酶主要有酶主要有 腺嘌呤

10、核苷 腺苷激酶 ATPADP AMP 腺苷激酶 2021年6月21日星期一34 嘌呤核苷酸补救合成的生理意义嘌呤核苷酸补救合成的生理意义 节约从头合成时的能量和一些氨基酸的节约从头合成时的能量和一些氨基酸的 消耗；消耗； 体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能 进行补救合成。进行补救合成。 自毁容貌症（Lesch-Nyhan综合 征）：次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转 移酶(HGPRT)缺失 2021年6月21日星期一35 （三）（三）体内体内嘌呤核苷酸可以相互转变嘌呤核苷酸可以相互转变 IMP AMP 腺苷酸代 琥珀酸XMP GMP NH3 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶

11、 NADPH+H+ NADP+ NH3 2021年6月21日星期一36 （四）脱氧核糖核苷酸的生成在二核苷酸（四）脱氧核糖核苷酸的生成在二核苷酸 水平进行水平进行 在核苷二磷酸水平上进行 （N代表A、G、C、U） NDP （核苷二磷酸还原酶） 2021年6月21日星期一37 dNDP + ATP 激酶 dNTP + ADP 二磷酸脱氧核苷 NDPdNDP 二磷酸核糖核苷 NADP+NADPH + H+ 核糖核苷酸还原酶，Mg2+ 还原型硫氧化 还原蛋白-(SH)2 氧化型硫氧 化还原蛋白 S S 硫氧化还原蛋白还原酶 (FAD) 脱氧核苷酸的生成 2021年6月21日星期一38 细胞可通过控制

12、核苷酸还原酶的活细胞可通过控制核苷酸还原酶的活 性调节脱氧核苷酸的浓度外。还可以通性调节脱氧核苷酸的浓度外。还可以通 过各种三磷酸核苷对还原酶的别构调节过各种三磷酸核苷对还原酶的别构调节 作用调节不同脱氧核苷酸生成。作用调节不同脱氧核苷酸生成。 NDP dNDP 特定NTP 其他NTP + 核苷酸还原酶 核苷酸还原酶的别构调节 作用物 主要促进剂 主要抑制剂 CDP ATP dATP、dGTP、dTTP ADP dGTP dATP、ATP UDP ATP dATP、dGTP GDP dTTP dATP 2021年6月21日星期一39 （五）嘌呤核苷酸的（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、抗代

13、谢物是一些嘌呤、 氨基酸或叶酸类似物氨基酸或叶酸类似物 嘌呤类似物嘌呤类似物氨基酸类似物氨基酸类似物叶酸类似物叶酸类似物 6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤 6- 6-巯基鸟嘌呤巯基鸟嘌呤 8- 8-氮杂鸟嘌呤等氮杂鸟嘌呤等 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸等等氨蝶呤氨蝶呤 甲氨蝶呤甲氨蝶呤等等 2021年6月21日星期一40 6- 6-巯基嘌呤巯基嘌呤(6-Mercaptopurine, 6-MP) (6-Mercaptopurine, 6-MP) 次黄嘌呤 (H) 6-巯基嘌呤 (6-MP) 2021年6月21日星期一41 6-MP 6-MP核苷酸是核苷酸是IMPIMP的类似物。的类似物。 6-MP6-MP核

14、苷酸 补救合成途径 HGPRT IMP AMP 和 GMP 2021年6月21日星期一42 氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸(AS)(AS)是是GlnGln的类似物。的类似物。 2021年6月21日星期一43 MTX 氨蝶呤氨蝶呤(AP)(AP)和甲氨蝶呤和甲氨蝶呤(MTX)(MTX) 2021年6月21日星期一44 FH2FH4 FH2 还原酶 叶酸 NADPH + H+ NADP+ NADPH + H+ NADP+ AP 或 MTX - - - FH2 还原酶 2021年6月21日星期一45 甲酰甘氨酰 胺核苷酸 (FGAR) PRPP 谷氨酰胺 (Gln) = PRA 甘氨酰胺 核苷酸 (GAR)

15、甲酰甘氨 脒核苷酸 (FGAM) 5-氨基异咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 (AICAR) 5-甲酰胺基咪唑- 4-甲酰胺核苷酸 (FAICAR) IMP 次黄嘌呤 (H) PRPPPPi = AMP = PRPP PPi 腺嘌呤 (A) GMP = = PRPPPPi 鸟嘌呤 (G) 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 6-MP 氮杂丝氨酸 = 氮杂丝氨酸 氮杂丝氨酸 = MTX = 6-MP = MTX 2021年6月21日星期一46 二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸二、嘌呤核苷酸的分解代谢终产物是尿酸 H2O PRPP 核苷酸 核苷酸酶 Pi 核苷 核苷磷酸化酶 Pi 嘌呤碱 磷酸戊糖

16、途径 R-1-P R-5-P 补救途径 氧化 尿酸 补救合成途径 2021年6月21日星期一47 AMP IMP GMP 腺苷 次黄苷 鸟苷 H2O NH3 H2O Pi H2O NH3 1-磷酸核糖 NH3 NADP+ NADPH+H+ Pi H2O H2O Pi H2O +O2 H2O2 NH3 H2O 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤 氧化酶 次黄嘌呤 黄嘌呤 鸟嘌呤 尿酸 Pi 1-磷酸核糖 Pi H2O +O2 H2O2 2021年6月21日星期一48 嘌呤碱的最终 代谢产物 AMP GMP H （次黄嘌呤） G X（黄嘌呤） 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 主要部位：肝、肾、小肠 2021年6月2

17、1日星期一49 痛风症痛风症 正常人血尿酸 0.120.36 mmol/L 男性平均 0.27 mmol/L 女性平均 0.21 mmol/L 血尿酸 0.48 mmol/L 结晶 组织沉积 痛风 (gout) 2021年6月21日星期一50 2021年6月21日星期一51 痛风症的治疗机制 别嘌呤醇次黄嘌呤 2021年6月21日星期一52 鸟嘌呤 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 别嘌呤醇 2021年6月21日星期一53 第二节第二节 嘧啶核苷酸的合成与分解代谢嘧啶核苷酸的合成与分解代谢 Metabolism of Pyrimidine Nucleotides 2021年6

18、月21日星期一54 嘧啶核苷酸的结构嘧啶核苷酸的结构 2021年6月21日星期一55 一、嘧啶核苷酸的一、嘧啶核苷酸的合成同样有从头合成与补合成同样有从头合成与补 救合成两条途径救合成两条途径 ( (一一) )嘧啶核苷酸的嘧啶核苷酸的从头合成比嘌呤核苷酸简单从头合成比嘌呤核苷酸简单 合成部位 主要是肝细胞胞液 先合成嘧啶环，再与磷酸核糖相连。 先合成UMP，再转变成CTP和dTMP 。 特点 2021年6月21日星期一56 嘧啶合成的元素来源 氨基甲酰磷酸 N C N C C C 1 2 3 4 5 6 Asp CO2 Gln 2021年6月21日星期一57 1. 1.从头合成途径从头合成途径

19、 （1）UMP的合成 2ADP+Pi Gln + HCO3- 氨基甲酰磷 酸合成酶II 2ATP Glu + 氨基甲酰磷酸 2021年6月21日星期一58 CPS- CPS- 分布分布 线粒体（肝）线粒体（肝） 胞液（所有细胞）胞液（所有细胞） 氮源氮源 NH3 Gln 变构激活剂变构激活剂 N-乙酰谷氨酸乙酰谷氨酸(AGA) 无无 变构抑制剂变构抑制剂无无UMP 功能功能 尿素合成尿素合成 嘧啶合成嘧啶合成 氨基甲酰磷酸合成酶和 2021年6月21日星期一59 UMPUMP的合成过程的合成过程 2021年6月21日星期一60 （2）CTP的合成 ATPADP 尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激

20、酶 ATP ADP UTP CTP合成酶 Gln ATP Glu ADP+Pi 2021年6月21日星期一61 脱氧嘧啶核苷酸的合成：脱氧嘧啶核苷酸的合成： 磷酸酶磷酸酶 CTPCTPCDPCDP H H2 2O PiO Pi 核糖核苷酸还原酶核糖核苷酸还原酶 dCDPdCDP NADPH+HNADPH+H+ + NADP NADP+ +H+H2 2O O N N5 5,N,N10 10-CH -CH2 2-FH-FH4 4 FHFH2 2 dTMPdTMP 胸苷酸合酶胸苷酸合酶 dUMPdUMP H H2 2O O NHNH3 3 脱氨酶脱氨酶 dCMPdCMP H H2 2O O Pi P

21、i 磷酸酶磷酸酶 核苷二磷酸激酶核苷二磷酸激酶 dCTPdCTP ATP ADPATP ADP UDPUDPdUDPdUDP 磷酸酶磷酸酶 核糖核苷核糖核苷 酸还原酶酸还原酶 核苷单磷酸激酶核苷单磷酸激酶 dTDPdTDP 合成合成DNADNA dTTP 核苷二磷核苷二磷 酸激酶酸激酶 2021年6月21日星期一62 - - - - ATP + CO2+ + 谷氨酰胺谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸氨基甲酰磷酸 UMP 氨基甲酸天冬氨酸氨基甲酸天冬氨酸 UTPCTP 天冬氨酸天冬氨酸 - - 嘌呤核苷酸嘌呤核苷酸 ATP + 5-磷酸核糖磷酸核糖 嘧啶核苷酸嘧啶核苷酸 PRPP - 从头合成的调节从头合成的调节 哺 乳 动