第3章 保护基及其在有机合成中的应用

1、第第3 3章章 保护基及其在有机保护基及其在有机 合成中的应用合成中的应用 3.1 3.1 羟基的保护羟基的保护 1.醚类保护基醚类保护基; 2.酯类保护基酯类保护基; 3.二醇和邻苯二酚的保护二醇和邻苯二酚的保护 3.2 3.2 羰基的保护羰基的保护 1.O,O-缩醛、缩酮缩醛、缩酮; 2.S,S-缩醛、缩酮缩醛、缩酮; 3.烯醇、烯胺及其衍生物烯醇、烯胺及其衍生物 3.3 3.3 氨基的保护氨基的保护 1.N-酰基化保护酰基化保护; 2.氨基甲酸酯类保护基氨基甲酸酯类保护基; 3.4 3.4 羧基的保护羧基的保护 1.甲酯及取代甲酯甲酯及取代甲酯; 2.乙酯及取代乙酯；乙酯及取代乙酯； 3

2、.5 3.5 多种功能基的同步保护多种功能基的同步保护 3.1 3.1 羟基的保护羟基的保护 3.1.1 3.1.1 醚类保护基醚类保护基 3.1.1.1 烷基醚类 此类保护基主要有甲醚、苄醚、三苯甲基醚、叔丁基 醚、甲氧基甲醚(MOM)、甲硫基甲醚(MTM)、苄氧基 甲醚(BOM)、四氢吡喃醚(THP)等。 1.甲基醚(Me醚) 例 1 通过控制保护试剂CH2N2用量可分别获得一甲醚 或二甲醚保护。 1.甲基醚(Me醚) 例 2 底物含两个活性不同的羟基，其C1-OH因与羰基 形成内氢键，活性差，但欲将其转化为甲醚保护。若 直接进行甲醚化，反应发生在不希望的活性较高的 C2-OH上，而较难发

3、生在活性较差的C1-OH上，故通 过C2-OH的选择性乙酰化后再进行C1-OH的甲醚保护， 然后除去乙酰基方可实现C1-OH选择性保护。 1.甲基醚(Me醚) 例 3 底物含三个甲醚保护基，其中a位甲醚较难形成， 但形成后去除却较易，故采用较弱的酸性条件(20% HCl)可选择性去除a位的甲醚；若选用较强的酸性条 件(HI)则可同时去除三个甲醚保护基。 1.甲基醚(Me醚) 例 4 在较低温度下采用BBr3/CH2Cl2去除甲醚保护基， 复原的羟基进而形成内酯产物，其他功能基不受影响。 这是常用的“一瓶反应”进行去保护-反应的实例之 一。 2.苄基醚(Bn醚) 苄基醚广泛用于天然产物、糖及核苷

4、酸中羟基 的保护。常用苄基化试剂为PhCH2Cl或PhCH2 Br / KOH或NaH，有时也选用PhCH2X/Ag2O。苄基醚 对亲核试剂、有机金属试剂，一些氧化剂、氢化物 还原剂等均是稳定的。脱除苄基的方法很多，其中 最常用的脱除苄基的方法是Pd-C催化氢解，Raney 镍也是常用的催化剂。氢解时，除用氢气外，也可 改用甲酸、甲酸铵或环己烯等。 此外，Li或Na /液NH3以及Me3SiI、BCl3、FeCl3、 AcOH/HCl等也可采用。 2.苄基醚(Bn醚) 例 1 采用BnBr/NaH和低温反应可选择性实现伯醇的苄 基化，仲醇不受影响。 2.苄基醚(Bn醚) 例 2 首先用苄基醚保

5、护羟基，之后可实施碳碳双键上 一系列反应，最后采用Pd-C催化氢解去保护基，恢复 羟基，产物中甲醚不裂解。 2.苄基醚(Bn醚) 例 3 原料槲皮素是广泛存在的天然黄酮醇之一，在 3,3,4,5,7-位含有五个不同活性的羟基。要合成的目 标产物是5-O-甲基槲皮素。该方法成功的关键是巧妙 利用了5个羟基的选择性苄基化保护策略。鉴于5-羟 基与4-羰基形成分子内氢键，反应性最低，故现将 3,3,4,5,7-位四个羟基以苄基醚保护，再用过量MeI和 K2CO3进行5-羟基的甲醚化，最后Pd-C催化氢解去除 四个苄基得到目标产物。 例 3（反应式） 3.甲氧基甲醚(MOM醚) 甲氧基甲醚是“烷氧基烷

6、基醚”保护基中的常用品种之一。 在强碱NaH或iPr2NEt等存在下，氯甲基甲醚与醇反应可得到 MOM醚。值得注意的是操作中的安全问题。 例 1 底物含三个保护基：甲氧甲基醚、苄基醚和O,O -缩酮。采用盐酸甲醇溶液的温和条件，即可选择性 去除甲氧甲基醚而不影响另外两个保护基。 3.甲氧基甲醚(MOM醚) 例 2 欲去除此复杂分子中的保护基MOM醚，曾用多 种方法都没成功，后来发现，采用浓盐酸-异丙醇可 有效去除MOM键。 3.甲氧基甲醚(MOM醚) 例 3 Nogalomycin的合成中采用三甲基硅基溴为去保 护试剂以更温和的条件去除MOM键，不影响分子中 其他官能团或保护基，如内酯、碳酸酯

7、、叔丁基酯二 苯基硅醚等。 4.烯丙基醚(Allyl醚) 在碳水化合物的合成中Allyl醚是很常见的。 它易于生成，制备方法类似于苄基醚，常用试 剂为烯丙基溴。 Allyl醚对中等强度的酸性条件 稳定，但不能与溴、催化氢化试剂等亲电试剂 共存。去除保护基的方法是利用烯烃的异构重 排反应在进行水解，常用tBuOK-DMSO,也用 (Ph3P)3RhCl和Pd(Ph3P)4。 在tBuOK-DMSO或(Ph3P)3RhCl作用下Allyl 醚异构化的容易次序如下： tBuOK-DMSO：CH3CH=C(CH3)CH2=CHCH2 CH2=C(CH3)CH2 (Ph3P)3RhCl：CH2=CHCH

8、2 CH2=C(CH3)CH2CH3CH=C(CH3) 5.四氢吡喃醚(THP醚) THP醚是有机合成中非常有用的保护基， 由二氢吡喃醚与醇在酸催化下制备。三氟化硼 醚化物，对甲苯磺酸及吡啶-对甲苯磺酸盐都是 可供选用的有效催化剂。THP醚在中性或碱性 条件下是稳定的，对多数非质子酸试剂也有一 定稳定性，在酸性水溶液中易于去保护。 5.四氢吡喃醚(THP醚) 在合成胆甾-5-烯-23-炔-3,25-二醇时，采用THP醚 分别保护甾体醇和炔醇的羟基，然后进行缩合反应， 最后去除两个THP醚保护基则得到目标二醇。 5.四氢吡喃醚(THP醚) THP醚作为保护基问题在于：反应结果在 四氢呋喃环的C2

9、-位产生一个潜手性中心，若被 保护的为非手性醇，产物为外消旋混合物；若 为手性醇，则为手性异构体混合产物，进而造 成分离和结构鉴定的困难。 改用对称性的4-甲氧基四氢吡喃醚或4-甲 氧基四氢噻喃醚等，由于不引入额外的手性中 心，避免了上述困难。 3.1.1 3.1.1 醚类保护基醚类保护基 3.1.1.2 硅烷基醚 硅烷化试剂是一类很重要的保护试剂。不仅醇羟 基、酚羟基，其他含活泼氢的官能团都可用硅烷化试 剂保护，通常反应活性是： ROHArOHCOOHNHCONHSHCH 醇和酚的羟基经硅烷化后生成(烃基)硅醚，其 稳定性既与硅烷化试剂的烃基有关，也与被保护的醇、 酚的烃基有关。此外，立体效

10、应和电子效应也对硅醚 的稳定性有较大影响。通常在硅原子上引入吸电子基 团可提高硅醚在碱性条件下水解反应的敏感性，而对 酸性水解反应的敏感性则降低。对多数硅醚，其稳定 性次序如下： 酸性水解反应： tBuPh2SiORiPr3SiORtBuMe2SiOREt3SiORMe3SiOR 碱性水解反应： iPr3SiORtBuPh2SiORtBuMe2SiOREt3SiORMe3SiOR 1.三甲基硅醚(TMS醚) 三甲基硅醚是常见的硅醚保护基，但极不稳定，遇水分解， 制备时要严格无水操作，常用于羟基的暂时性保护。 2.三乙基硅醚(TES醚) 三乙基硅醚比三甲基硅醚稳定。常用三乙基氯硅烷-吡啶制 备。

11、去保护用乙酸-THF-H2O或氟化物。 3.1.1.2 硅烷基醚 3.三异丙基硅醚(TIPS醚) 三异丙基硅醚的稳定性比三甲(乙)基硅醚高得多， 可用于亲核反应、有机金属试剂、氢化物还原以及氧 化反应中的羟基保护。常用三异丙基氯硅烷-咪唑或 二甲氨基吡啶等制备。去保护常用氟化氢水溶液或氟 化四丁铵。 3.1.1.2 硅烷基醚 4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 叔丁基二甲基硅醚是常用的较稳定的硅醚保护基， 可用于亲核反应、有机金属试剂、氧化反应以及氢化 物还原的羟基保护。常用叔丁基二甲基氯硅烷或三氟 甲烷磺酸叔丁基二甲基硅脂(tBuMe2SiOSO2CF3)制备。 去保护方法很多，常用氟化氢

12、水溶液或氟化四丁铵， 也可以用乙酸-THF-H2O等。 4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 1 TBDMS醚具有较大的立体位阻，可实现伯、仲 醇羟基共存时对伯醇羟基的选择性保护。 4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 2 利用TBDMS醚的立体位阻，实现尿嘧啶核苷 三个醇羟基中位阻较小的C5-伯醇羟基和C2-仲醇羟基 的选择性保护，位阻较大的C3-仲醇羟基被保留。 4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 3 以甲基葡萄糖苷(1)为原料，将四个羟基均以 TMS醚进行保护(2)，然后在温和条件下用碱处理 (K2CO3/MeOH，0oC)，选择性去除伯醇的TMS醚保护 基(3),继而进行

13、酯化反应，最后去除三个TMS醚保护 基得到乙酸酯目标物(4)。若将(1)中的伯醇羟基以立 体位阻较大的TBDMS醚(5)选择保护后，可进行三个 仲醇羟基的反应，如生成三苯甲酸酯，最后采用氟离 子去除TBDMS得到目标产物(6)。通过选择性硅醚保 护和去保护策略，进而成功实现了碳水化合物中难度 较大的某些选择性反应。 4.叔丁基二甲基硅醚(TBDMS醚) 例 3 3.1.2 3.1.2 酯类保护基酯类保护基 酯类保护基是常用而且有效的羟基保护基。主要 有乙酸酯、苯甲酸酯、氯乙酸酯、新戊酸酯等。它们 广泛应用于核苷、寡糖、肽、甾体和多元醇的合成中。 酯类保护基常用醇和相应的酸酐或酰氯在吡啶或三乙

14、胺存在下反应制得。去保护通常采用碱水解或碱醇解 法，水解能力次序大致为： ClCH2COORMeCOORPhCOORtBuCOOR。利用酯 类保护基形成和去除时的活性差异，常可实现一些选 择性合成的反应。 3.1.2 3.1.2 酯类保护基酯类保护基 3.1.2.1 乙酸酯 乙酸酯的制备和去保护既方便又经济，是最常用的 保护基。进行有机金属试剂、催化氢化、硼氢化物还 原、氧化反应时可采用乙酸酯保护。当底物醇含伯、 仲、叔醇羟基或羟基的立体位阻有差异时，控制适宜 的反应条件，常可实现乙酸酯的选择性保护和去保护。 去除乙酸酯时常常发生乙酰基的转移。 3.1.2.1 乙酸酯 例 1 仅伯醇羟基成酯，

15、叔醇羟基不受影响并继而发 生消去反应形成预期碳碳双键。 3.1.2.1 乙酸酯 例 2 选择去除甲基葡萄糖苷的4-位乙酸酯时得到的 是同时发生了乙酰基转移至6-位的产物。 3.1.2 3.1.2 酯类保护基酯类保护基 3.1.2.2 苯甲酸酯 苯甲酸酯类似于乙酸酯但比之更稳定，酰基转移 反应难于发生。适用于有机金属试剂、催化氢化、硼 氢化物还原和氧化反应时对羟基的保护。对于多羟基 底物，苯甲酰化较之乙酰化更易于实现多种选择性： 伯醇优先于仲醇被选择性酰化；平伏键羟基优先于直 立键羟基；环状仲醇优先于开链仲醇。利用苯甲酸酯 稳定性的不同以及调控适宜的去保护条件可实现一些 选择性去保护。 3.1.

16、2.2 苯甲酸酯 核苷合成(B为碱基)中，由于2-位羟基的酸性最强， 肼解时优先去除2-位苯甲酸酯保护基，3,6-位苯甲酸 酯可保留。 3.1.2 3.1.2 酯类保护基酯类保护基 3.1.2.3 新戊酸酯 对于多羟基底物采用位阻大的tBuCOOR可以实现 伯醇、仲醇羟基共存时对伯醇羟基的选择保护，以及 对立体位阻有差异的两个伯醇羟基之一的选择保护(例 1)。去保护基时常需较强的碱性体系(KOH-MeOH). 例 1 3.1.3 3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护二醇和邻苯二酚的保护 多羟基化合物中1,2-二醇和1,3-二醇以及邻苯二 酚两个羟基的同时保护在有机合成中应用广泛。它们 在酸催化下与

17、醛或酮形成五元或六元环状缩醛、缩酮 得以保护，如图3.1所示。用于二醇和邻苯二酚保护的 常用醛、酮有：甲醛、乙醛、苯甲醛、丙酮、环戊酮、 环己酮及其缩二甲醇等。此类保护基对于许多氧化反 应、还原反应以及O-烃化或酰化反应都具有足够的稳 定性。去保护基通常采用酸催化水解，一般情况是1,3- 二氧环己烷去保护速度大于1,3-二氧环戊烷。在中性条 件下通过氢解可以方便而有效地去除苄亚基缩醛保护 基。 3.1.3 3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护二醇和邻苯二酚的保护 图 3.1 二醇和邻苯二酚生成环状缩醛、缩酮 3.1.3 3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护二醇和邻苯二酚的保护 丙酮化物和苄亚基缩醛是多羟基化合物和糖化学 中最频繁使用的二醇保护基。在以下两例所示三元醇 的缩丙酮保护时，其难易程度按由易到难排列为1,2- 缩丙酮1,3-缩丙酮1,4-缩丙酮。但在苄亚基缩醛保 护时，则1,3-缩丙醛1,2-缩醛。 3.1.3 3.1.3 二醇和邻苯二酚的保护二醇和邻苯二酚的保护 例 1 以D-酒石酸二甲酯(7)为原料，与二甲醇发生缩 丙酮反应，生成丙酮化物保护分子中C3,4-二醇(8)，还 原酯基为醇羟基并转化为二磺酸酯(9)，以盐酸乙醇溶 液