毒理学基础-生物转运转化

1、公共卫生与热带医学学院 毒理学系 谢晓利 1 外源化学物在体内的外源化学物在体内的 生物转运与生物转化生物转运与生物转化 2 生物转运和生物转化的四个基本过程：生物转运和生物转化的四个基本过程： 吸收吸收（absorption） 分布分布（distribution） 代谢代谢（metabolism） 排泄排泄（excretion） 生物转化生物转化 Biotransformation 生物转运生物转运 Biotransportation 消除消除 elimination 3 阐明其单独作用或联合作用所致毒效应的机制阐明其单独作用或联合作用所致毒效应的机制 以及物种差异存在的原因，预测人类暴露化

2、学物以及物种差异存在的原因，预测人类暴露化学物 后的处置及毒性作用；后的处置及毒性作用； 可通过改变外源化学物可通过改变外源化学物ADMEADME过程，以预防和治过程，以预防和治 疗外源化学物中毒。疗外源化学物中毒。 研究研究ADMEADME过程的重要意义过程的重要意义 4 第一节第一节 外源化学物在体内的生物转运外源化学物在体内的生物转运 一、生物膜（一、生物膜（biomembrane）与生物转运）与生物转运 （一）生物膜的结构特点（一）生物膜的结构特点 磷脂双分子层：决定了脂溶性物质的易透过性。磷脂双分子层：决定了脂溶性物质的易透过性。 镶嵌蛋白：可作为载体、受体、酶等，或构成特镶嵌蛋白：

3、可作为载体、受体、酶等，或构成特 殊通道以帮助水溶性物质透过细胞膜。殊通道以帮助水溶性物质透过细胞膜。 膜孔：一般为膜孔：一般为0.3-0.6 nm大小，但在肾小球毛细大小，但在肾小球毛细 血管中膜孔可达血管中膜孔可达70 nm大：有利原尿滤过和物质大：有利原尿滤过和物质 交换。交换。 5 6 隔离功能，包绕和分隔内环境；隔离功能，包绕和分隔内环境； 重要生化反应和生命现象的场所；重要生化反应和生命现象的场所； 内外环境物质交换的屏障。内外环境物质交换的屏障。 生物膜的主要功能生物膜的主要功能 生物膜也是一些外源化学物毒作用的靶。生物膜也是一些外源化学物毒作用的靶。 7 被动转运（被动转运（p

4、assive transport)passive transport) 1.1.简单扩散简单扩散(simple diffusion)(simple diffusion) 2.2.滤过（滤过（filtrationfiltration） 特殊转运特殊转运 1.1.主动转运主动转运(active transport)(active transport) 2.2.易化扩散易化扩散 (facilitated diffusion)(facilitated diffusion) 3.3.膜动转运膜动转运 1 1）吞噬作用（）吞噬作用（phagocytosisphagocytosis）和胞饮作用（）和胞饮作用

5、（pinocytosispinocytosis） 2 2）胞吐作用（）胞吐作用（exocytosisexocytosis） （二）外源化学物通过生物膜的方式（二）外源化学物通过生物膜的方式 8 1. 1. 简单扩散（简单扩散（simple diffusionsimple diffusion） 不消耗能量，不需载不消耗能量，不需载 体，不受饱和限速与体，不受饱和限速与 竞争性抑制的影响。竞争性抑制的影响。 对象：脂溶性的非极对象：脂溶性的非极 性分子性分子(CO(CO2 2和和O O2 2等等) )。 又称为脂溶扩散，是大多数外源化学物通又称为脂溶扩散，是大多数外源化学物通 过生物膜的方式。过生

6、物膜的方式。 9 膜两侧存在膜两侧存在浓度梯度浓度梯度； 外源化学物有外源化学物有脂溶性脂溶性； 外源化学物是外源化学物是非解离状态非解离状态。 简单扩散方式的条件简单扩散方式的条件 10 2. 2. 滤过滤过(filtration)(filtration) 外源性化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。外源性化学物通过生物膜上亲水性孔道的过程。 顺浓度差顺浓度差 肾小球和毛细血管的膜孔可以允许分子量肾小球和毛细血管的膜孔可以允许分子量 325325，常常是葡萄糖醛酸或，常常是葡萄糖醛酸或 谷胱甘肽结合物），可从胆汁中排出。谷胱甘肽结合物），可从胆汁中排出。 27 （三）经肺排泄（三）经肺排泄 主

7、要针对于体温下气态存在的物质以及挥发主要针对于体温下气态存在的物质以及挥发 性液体；性液体； 经简单扩散的方式从肺排出，排除速度与吸经简单扩散的方式从肺排出，排除速度与吸 收速度成反比。收速度成反比。 如乙烯的血如乙烯的血- -气分布系数很低，排出很气分布系数很低，排出很 快，而氟烷却排泄很缓慢。快，而氟烷却排泄很缓慢。 （四）经其他途径排泄（四）经其他途径排泄 脑脊液脑脊液 乳汁乳汁 简单扩散方式简单扩散方式 脂溶性强的脂溶性强的DDTDDT，PCBsPCBs等等 铅也可与钙形成螯合物而从乳汁中排出铅也可与钙形成螯合物而从乳汁中排出 汗液和唾液汗液和唾液 毛发和指甲（砷、汞、铅、锰，生物监测

8、毛发和指甲（砷、汞、铅、锰，生物监测 指标）指标） 28 29 毒物动力学毒物动力学 用数学模型和速率论的理论来解释外源化学物数用数学模型和速率论的理论来解释外源化学物数 量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。量在生物转运和转化过程中的动态变化规律。 时时-量关系为核心，求出动力学参数及与效应的关系。量关系为核心，求出动力学参数及与效应的关系。 30 （一）经典毒物动力学的基本概念（一）经典毒物动力学的基本概念 毒物在体内的量一般以血浆浓度来代表。毒物在体内的量一般以血浆浓度来代表。 1.1. 速率类型速率类型 一级速率过程（一级速率过程（First order rate First ord

9、er rate processprocess）：）：毒物的生物半减期恒定，单位时间毒物的生物半减期恒定，单位时间 内毒物消除量与体存量成正比。内毒物消除量与体存量成正比。（恒比消除）（恒比消除） 特点：特点： 消除量与体内毒物量成正比；消除量与体内毒物量成正比； 半对数时半对数时- -量曲线为一直线；量曲线为一直线； T T1/2 1/2恒定，与染毒剂量无关； 恒定，与染毒剂量无关； 多数毒物在体内的过程。多数毒物在体内的过程。 31 经典毒物动力学经典毒物动力学基本概念基本概念 速率类型速率类型 零级零级 一级一级 零级零级 对数浓度对数浓度 一级一级 浓度浓度 32 零级速率过程（零级速率

10、过程（Zero order rate processZero order rate process） 化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发化学毒物的数量超过机体的转运和转化能力时发 生的过程。生的过程。 单位时间内消除毒物的量恒定，与体存量无关单位时间内消除毒物的量恒定，与体存量无关 （恒量消除）。（恒量消除）。 其算术时其算术时- -量关系为一直线，而对数时量关系为一直线，而对数时- -量关系为量关系为 一曲线。一曲线。 部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过部分需要载体转运或限速酶代谢的毒物的体内过 程符合零级速率。程符合零级速率。 2. 2. 房室模型房室模型 毒物毒物 吸收吸

11、收消除消除 一房室模型（一房室模型（One-One- compartment modelcompartment model）： 毒物入血后能迅速而毒物入血后能迅速而 均匀地分布于全身并均匀地分布于全身并 呈现一致的消除过程。呈现一致的消除过程。 凡是转运和转化速率相似的组织、器官和体液，均可视为凡是转运和转化速率相似的组织、器官和体液，均可视为 同一房室。这样可将整个机体视为一个彼此相连的房室系同一房室。这样可将整个机体视为一个彼此相连的房室系 统。统。 房室模型分为两种，房室模型分为两种，一房室模型一房室模型与与多房室模型多房室模型。 毒物毒物 中央室中央室 周边室周边室 吸收吸收消除消除

12、34 多房室模型（多房室模型（Multi-Multi- compartment model)compartment model)： 毒物入血后在体内不毒物入血后在体内不 同部位的转运和转化同部位的转运和转化 速率不同，在达到平速率不同，在达到平 衡前需要有一个分布衡前需要有一个分布 的过程。的过程。 一个中央室，多个一个中央室，多个 周边室。周边室。 35 房室模型：房室模型： 开放式，开放式，大多数化学物符合的模型大多数化学物符合的模型； 封闭式，封闭式，毒物仅在各个房室间转运，不从机体排泄或毒物仅在各个房室间转运，不从机体排泄或 者代谢转化。者代谢转化。 36 ( (二）房室模型和时二）房

13、室模型和时- -量曲线量曲线 1. 1. 一房室模型的时一房室模型的时- -量曲线量曲线 毒物毒物 吸收吸收消除消除 kt 0teCC 一房室模型的指数方程式一房室模型的指数方程式： 37 2. 2. 二房室模型及时二房室模型及时- -量曲线量曲线 二房室模型的半对数时二房室模型的半对数时-量曲线量曲线 为二项指数衰减曲线。为二项指数衰减曲线。 前段曲线下降迅速，反映化学前段曲线下降迅速，反映化学 物从中央室向周边室的分布过物从中央室向周边室的分布过 程，成为分布相或者快相，速程，成为分布相或者快相，速 率常数为，率常数为，alpha; 后段曲线下降较缓，反映化学后段曲线下降较缓，反映化学 物

14、的消除过程，称为消除相或物的消除过程，称为消除相或 慢相，速率常数为慢相，速率常数为 beta。 中央室：中央室：C1 = Ae-t + Be-t 周边室：周边室：C2 = (e-t - e-t) B，消除相曲线外推至纵轴的截距，消除相曲线外推至纵轴的截距 ；得到消除项理论曲线。；得到消除项理论曲线。 A，分布相曲线的实测值，分布相曲线的实测值消除相消除相 理论曲线上对应时间点上的计算理论曲线上对应时间点上的计算 值，得到的差值，连接起来，得值，得到的差值，连接起来，得 到消除项理论曲线，与纵轴的交到消除项理论曲线，与纵轴的交 叉点为叉点为A。 39 （三）基本参数（三）基本参数 1.1.表观

15、分布容积（表观分布容积（Apparent volume of Apparent volume of distribution, Vd)distribution, Vd)，是指外源化学物在体内的分是指外源化学物在体内的分 布容积的重要参数。布容积的重要参数。 只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与只有在化学毒物均匀分布于全身组织时才与 其真正占有的生理容积相等，因此称为其真正占有的生理容积相等，因此称为“表观表观”。 经静脉染毒，一室模型的经静脉染毒，一室模型的Vd = = X0/C0 ( (单位：单位：L/kg) Vd越大，表示毒物在体内分布的范围越广。越大，表示毒物在体内分布的范围越广。 V

16、d过大时过大时,提示毒物在体内的大量蓄积。提示毒物在体内的大量蓄积。 40 消除速率常数（消除速率常数（elimination rate constant,elimination rate constant, ） 单位时间内外源性化学物从体内消除的量占体单位时间内外源性化学物从体内消除的量占体 存量的比例。存量的比例。 例如，某毒物的例如，某毒物的Ke值为值为0.1/h，表示该毒物，表示该毒物 每小时约有体存总量的每小时约有体存总量的10%被消除。被消除。 41 曲线下面积（曲线下面积（area under curve,area under curve,） 化学毒物从血浆中开始出现到完全消失这

17、段时间内，时化学毒物从血浆中开始出现到完全消失这段时间内，时- - 量曲线下所覆盖的总面积。量曲线下所覆盖的总面积。表示以某一途径染毒后在一定时间表示以某一途径染毒后在一定时间 内吸收入血的内吸收入血的毒物相对量毒物相对量. . 越大，外源性化学物从机体消除越慢。越大，外源性化学物从机体消除越慢。 一房室模型：一房室模型：AUC=CAUC=C0 0/Ke; /Ke; 二房室模型：二房室模型：AUC=A/alpha+B/betaAUC=A/alpha+B/beta hrshrs AUCAUC 曲线下面积曲线下面积 （一房室模型）（一房室模型） 反映毒物体内总量反映毒物体内总量 Area unde

18、r curve 单位，单位，mg/(L.h)mg/(L.h) 42 .半减期（半减期（t 1/2） 指外源性化学物血浆浓度下降一半所需时间。指外源性化学物血浆浓度下降一半所需时间。 一房室模型半减期一房室模型半减期0.693/Ke 二房室模型二房室模型 分布相半减期分布相半减期= 0.693/alpha 消除性半减期消除性半减期= 0.693/beta 5. 清除率（清除率（clearance, Cl） 指单位时间内机体所有途径能够消除的外源化指单位时间内机体所有途径能够消除的外源化 学物占有的血浆容积值。学物占有的血浆容积值。 6. 生物利用度（生物利用度（bioavailability, F)：指毒物吸收率：指毒物吸收率 F = AUC(非静脉注射）非静脉注射）/AUC (静脉注射静脉注射) 43 二、二、 生理毒物动力学模型生理毒物动力学模型 优点：优