炎症性肠病发病机制之免疫因素

1、免疫因素 免疫系统功能障碍 现在普遍认为现在普遍认为IBD源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜源于对天然菌群及其他肠道抗原不恰当的粘膜 免疫反应。免疫反应。 7个方面个方面 2个方面个方面 Initiating or primary events Final common or secondary events Initiating or primary events 1.IBD患者上皮屏障存在漏洞患者上皮屏障存在漏洞 Soderholm JD, Olaison G, Peterson KH, et al.发现发现CD、 UC患者不管是有炎症的还是没炎症的肠道上皮，其抵抗力下降患者不管是有

2、炎症的还是没炎症的肠道上皮，其抵抗力下降 而渗透性增加。而渗透性增加。 另一些报道称另一些报道称CARD15基因基因3020位碱基位碱基C插入性突变的插入性突变的IBD 患者，其一级健康亲属也存在渗透性缺陷。患者，其一级健康亲属也存在渗透性缺陷。 已提出渗透性增加的机制，如已提出渗透性增加的机制，如T细胞介导的紧密连接组成蛋细胞介导的紧密连接组成蛋 白的裂解、肠神经元功能障碍。白的裂解、肠神经元功能障碍。 2.IBD患者存在上皮先天性免疫紊乱患者存在上皮先天性免疫紊乱 IBD患者肠上皮表达的患者肠上皮表达的TLRs与正常人不同，正常人肠上皮表与正常人不同，正常人肠上皮表 达达TLR3、TLR5

3、而而TLR2、TLR4几乎检测不到。（几乎检测不到。（1）CD活动活动 时时TLR3显著下调，相反，显著下调，相反，TLR4在在CD、UC时都显著上调。（时都显著上调。（2） 由于在基底侧表达，由于在基底侧表达，TLR5通常处于抑制状态，但在通常处于抑制状态，但在IBD损伤的损伤的 粘膜中鞭毛蛋白能结合粘膜中鞭毛蛋白能结合TLR5而加重炎症。而加重炎症。 已有报道称已有报道称IBD患者肠上皮细胞患者肠上皮细胞NOD2上调上调 NOD2在在NF-B激活后可通过反馈链进一步放大自激活后可通过反馈链进一步放大自 己，引起慢性炎症。己，引起慢性炎症。 3.IBD患者专职的患者专职的APC抗原识别和处理

4、功能紊乱抗原识别和处理功能紊乱 Franchimont D, Vermeire S, El HH, et al.报报 道称道称:动物实验及体外实验显示树突状细胞（动物实验及体外实验显示树突状细胞（DCs） 错误地识别共生菌而诱导错误地识别共生菌而诱导Th1、Th17免疫反应，这免疫反应，这 可能是可能是PRRs功能障碍或过度表达引起的。功能障碍或过度表达引起的。 Hart AL, Al-Hassi HO, Rigby RJ, et al.发现发现 髓样髓样DCs的的TLR4表达增加，另一项动物实验发现表达增加，另一项动物实验发现 活化的活化的DCs寿命延长，从而维持炎症反应。寿命延长，从而维持

5、炎症反应。 研究发现研究发现IBD活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的DCs数量数量 增加。最近又发现增加。最近又发现IBD患者循环中非成熟、耐受的患者循环中非成熟、耐受的DCs减少，这与减少，这与 炎症程度高度相关。炎症程度高度相关。IBD患者的患者的DCs表达肠道自身标记而且对细菌表达肠道自身标记而且对细菌 抗原如脂多糖产生错误反应，这种缺乏调节能力的抗原如脂多糖产生错误反应，这种缺乏调节能力的DCs可能导致可能导致 特异的记忆性特异的记忆性T细胞持续活化或不能清除过度活化的细胞持续活化或不能清除过度活化的T细胞群（即细胞群（即 缺乏免疫耐受），因而导致炎症

6、持续缺乏免疫耐受），因而导致炎症持续 4. IBD中非专职的中非专职的APC强力地活化效应性强力地活化效应性T细胞细胞 非专职的非专职的APC例如上皮细胞，正常时由于缺乏例如上皮细胞，正常时由于缺乏 B7分子而诱导分子而诱导CD4+T细胞无反应，但在炎症细细胞无反应，但在炎症细 胞因子（如胞因子（如TNF-、INF-）的刺激下被活化，）的刺激下被活化， MHC分子表达增加而激活分子表达增加而激活T细胞。上皮细胞也可细胞。上皮细胞也可 以通过非经典的以通过非经典的MHC途径，例如通过途径，例如通过CD1d而活而活 化化T细胞。并且，上皮细胞可能通过表达外源凝细胞。并且，上皮细胞可能通过表达外源凝

7、 集素或其他的糖类而直接活化集素或其他的糖类而直接活化CD4+T细胞。细胞。 5.IBD患者存在对过度反应的或自身反应性患者存在对过度反应的或自身反应性T细胞的细胞的 清除障碍清除障碍 由于缺乏免疫耐受，活化的由于缺乏免疫耐受，活化的T细胞持续存在而不细胞持续存在而不 发生凋亡发生凋亡 6.调节性调节性T细胞与效应性细胞与效应性T细胞之间的平衡被打破细胞之间的平衡被打破 CD疾病活动时，疾病活动时，Th0细胞更倾向于分化为细胞更倾向于分化为Th1细胞，导致相对于细胞，导致相对于 调节性调节性T细胞而言效应性细胞而言效应性T细胞占优势。活化的细胞占优势。活化的T细胞释放细胞释放IL-12、 IL

8、-8 、INF-等炎症细胞因子，这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生等炎症细胞因子，这些细胞因子能刺激巨噬细胞产生 IL-1 TNF-、IL-6 有报道称有报道称UC患者活化的患者活化的NK T细胞数量增加且释放细胞数量增加且释放IL-13、IL-5， 而放大维持炎症反应。而放大维持炎症反应。 n7.精神社会应激通过神经、免疫的相互作用而激发或放大炎症反精神社会应激通过神经、免疫的相互作用而激发或放大炎症反 应应 没应激时，神经系统通过迷走神经具有抑制效应且能快速减弱没应激时，神经系统通过迷走神经具有抑制效应且能快速减弱 系统炎症反应（胆碱能抗炎症途径）。系统炎症反应（胆碱能抗炎症途径）。 Neun

9、list M, Aubert P, Toquet C,等发现等发现UC的组织标本的神经的组织标本的神经 分布从主要是胆碱能神经转变为分布从主要是胆碱能神经转变为P物质阳性的神经，这也说明了胆物质阳性的神经，这也说明了胆 碱能神经能控制炎症反应。碱能神经能控制炎症反应。 已发现已发现UC患者存在应激（即交感神经过度激活），引起结肠患者存在应激（即交感神经过度激活），引起结肠 细胞旁途径的渗透性增加，其机制包括紧密连接蛋白的表达改变细胞旁途径的渗透性增加，其机制包括紧密连接蛋白的表达改变 等等 Final or secondary events 首先首先 IBD时炎症细胞从脉管系统迁移入肠粘膜。专

10、时炎症细胞从脉管系统迁移入肠粘膜。专 职的或非专职的职的或非专职的APC对抗原的识别引起炎症细胞对抗原的识别引起炎症细胞 从体循环进入肠粘膜。这一过程是通过趋化因子从体循环进入肠粘膜。这一过程是通过趋化因子 的释放而实现的。的释放而实现的。 IL-8，巨噬细胞炎症蛋白，巨噬细胞炎症蛋白1，单核细胞趋化蛋白，单核细胞趋化蛋白1、2、3 同时活化的巨噬细胞分泌的炎症细胞因子，例如同时活化的巨噬细胞分泌的炎症细胞因子，例如IL-1、 TNF-能上调粘膜血管内皮的黏附分子（能上调粘膜血管内皮的黏附分子（E-选择素、选择素、P- 选择素选择素ICAM1等），从而促进白细胞黏附、渗入组织等），从而促进白细

11、胞黏附、渗入组织 其次其次 许多毒性代谢产物在粘膜中积聚，引起组织损伤。许多毒性代谢产物在粘膜中积聚，引起组织损伤。 如如NO、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、基质、氧自由基、前列腺素、白三烯、组胺、基质 金属蛋白酶等金属蛋白酶等 Intestinal immune system in IBD 已有报道称已有报道称IBD患者肠上皮细胞患者肠上皮细胞NOD2上调上调 NOD2在在NF-B激活后可通过反馈链进一步放大自激活后可通过反馈链进一步放大自 己，引起慢性炎症。己，引起慢性炎症。 3.IBD患者专职的患者专职的APC抗原识别和处理功能紊乱抗原识别和处理功能紊乱 Franchimont D,

12、 Vermeire S, El HH, et al.报报 道称道称:动物实验及体外实验显示树突状细胞（动物实验及体外实验显示树突状细胞（DCs） 错误地识别共生菌而诱导错误地识别共生菌而诱导Th1、Th17免疫反应，这免疫反应，这 可能是可能是PRRs功能障碍或过度表达引起的。功能障碍或过度表达引起的。 Hart AL, Al-Hassi HO, Rigby RJ, et al.发现发现 髓样髓样DCs的的TLR4表达增加，另一项动物实验发现表达增加，另一项动物实验发现 活化的活化的DCs寿命延长，从而维持炎症反应。寿命延长，从而维持炎症反应。 研究发现研究发现IBD活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的活动时在有炎症的粘膜中成熟、活化的DCs数量数量 增加。最近又发现增加。最近又发现IBD患者循环中非成熟、耐受的患者循环中非成熟、耐受的DCs减少，这与减少，这与 炎症程度高度相关。炎症程度高度相关。IBD患者的患者的DCs表达肠道自身标记而