慢性病毒性肝炎抗病毒治疗进展课件

1、 慢性病毒性肝炎抗病毒治疗慢性病毒性肝炎抗病毒治疗 乙型肝炎抗病毒治疗进展乙型肝炎抗病毒治疗进展 v慢乙肝的治疗目标慢乙肝的治疗目标 全球全球HBV感染的流行情况感染的流行情况 WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B 慢性乙肝是一种全球流行的传染病，全球HBV感染者约 3.5亿人，是全球肝病病发病和死亡的首要原因。 我国我国HBV感染的流行情况感染的流行情况 我国是HBV感染的中度流行区。2008年4月21日卫生部公布： 全国 159岁人群乙肝表面抗原携带率为7.18%。 我国我国HBV感染的流行情况感染的流行情况 1992年我国HBV感染的流行病学调查，HBsA

2、g的流行率为 9.75%(2008年为7.18%），约1.2亿人,其中慢性乙肝病人约2 000 万3 000万人。HBV感染易发展为慢性肝炎，如不积极治疗易发 展为肝硬化、肝衰竭及肝癌，治疗困难，病死率高，因而慢乙肝的 治疗非常重要。 乙肝疫苗预防接种显著减少传播乙肝疫苗预防接种显著减少传播 12345678 0 2 4 6 8 10 12 HBsAg 阳性率阳性率 (%) 0.7 1.5 1.2 7.8 9.3 9.5 1.01.11.3 1.1 1.8 10.7 10.5 10.1 910 2.52.5 1992 1992、2006年年10岁以下儿童岁以下儿童 HBsAg阳性率阳性率 19

3、92、2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查年全国乙型肝炎血清流行病学调查 2006 年龄年龄 (岁岁) 2008年年4月月21日卫生部疾病预防控制局发布日卫生部疾病预防控制局发布 12亿亿9.75% = 1.17亿亿 13亿亿9.75% = 1.27亿亿 13亿亿7.18% = 0.93亿亿 1.27亿亿0.93亿亿 3000万万 一级预防一级预防: : 乙肝疫苗接种乙肝疫苗接种 显著减少乙肝病毒携带者显著减少乙肝病毒携带者 WHO and CDC fact sheets, available at . Accessed May, 2004. Kew MC. Viral Hepatitis

4、295(1):65. 肝细胞癌的累积发病率 % 14 12 10 8 6 4 2 0 012345678910111213 随访年数 基线 HBV DNA 水平, 拷贝 / 毫升 1 百万 100 000-999 999 10 000-99 999 300-9999 300 HBeAg阴性ALT正常且无肝硬化人群(n = 2925) Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 前瞻性队列研究，3653例HBsAg（）观察者，随访11年 持续高持续高HBV DNA与与HCC风险增加相关风险增加相关 *Cox proportional hazards models.

5、 Risk is relative to 104 copies/mL at entry/not tested at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption. HBV DNA (copies/mL) Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI) Low 104Mid 104 - 105High 105 High 105High 105High 105 DNA at entry: DNA at follow-up: 10.1 7.3 3.8

6、0 4 8 12 16 n =146120537 高高HBV DNA水平与肝硬化风险增加相关水平与肝硬化风险增加相关 Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686 调查1991-1992年台湾3582例没有治疗的HBV患者，随访11年 基线基线 HBV DNA 与肝硬化发生率关系与肝硬化发生率关系: 所有参与者所有参与者 (N = 3582) 50 40 30 20 10 0 4.5 5.9 9.8 23.5 36.2 9 log 5 log 患者 (%) 10% 16% 27%29% 13% 5% 0% 10% 20% 30% 40

7、% 50% HBeAg阳性阳性 (亚洲亚洲, n=635) 此结果仅针对单纯感染HBV的患者 89 log 78 log 67 log 56 log 6% 29% 38% 16% 8% 3% HBeAg-阳性阳性 (欧洲欧洲, n=324) ILC Wan et al, 2008 患者患者 HBV DNA检测不到检测不到 (%) NA1年结果年结果病毒学应答病毒学应答 HBeAg-阳性阳性HBeAg-阴性阴性 Peg-IFN8 LAM1 ADV2 ETV3 LdT1 Peg-IFN4 Peg-IFN -2b5 *TDF2 LAM1 ADV6 ETV7 LdT1 *TDF6 QL=300 cop

8、ies/mL QL=400 copies m/L 1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD

9、 2007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:12061217 数据不是来自头对头研究数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异设计及入选标准可能有差异 中国的中国的1年临床研究年临床研究病毒学应答病毒学应答 * 包含包含HBeAg阳性和阴性患者阳性和阴性患者 1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. H

10、ou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 3.博路定说明书（中国的临床试验结果）. HBeAg阳性阳性(87%) 和阴性和阴性(13%) 数据源于不同的研究数据源于不同的研究 ( (不同的人群不同的人群, , 基线值基线值, HBV DNA, HBV DNA检测方法检测方法) )，非直接对照，非直接对照 HBV DNA 下降下降 的值的值 Log10 1 23 *2 -6.3 -5.5 -4.5 -5.5 -5.9 -4.

11、8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 阿德福韦酯阿德福韦酯拉米夫定拉米夫定恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定 HBeAg-阳性阳性 HBeAg- 阴性阴性 HBeAg 阳性患者阳性患者:国际国际1年临床研究显示年临床研究显示 现有抗病毒药物治疗现有抗病毒药物治疗1年年 HBeAg 血清转换率低于血清转换率低于30% HBeAg 血清转换患者血清转换患者 (%) LAM1 ADV2 LdT1 Peg-IFN4 Peg-IFN -2b5 只是HBeAg-阳性患者 *TDF2 ETV3 1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588; 2.

12、 Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129 数据不是来自头对头研究数据不是来自头对头研究. 设计及入选标准可能有差异设计及入选标准可能有差异 中国的中国的1年临床研究年临床研究血清学应答血清学应答 HBeAg 血清转换血清转换, % 12,32 3 1.

13、Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 数据源于不同的研究数据源于不同的研究 ( (不同的人群不同的人群, , 基线值基线值, HBV DNA, HBV DNA检测方法检测

14、方法) )，非直接对照，非直接对照 25% 15% 18% 8% 0 5 10 15 20 25 30 阿德福韦酯拉米夫定恩替卡韦替比夫定 国际注册试验国际注册试验1年的年的ALT复常率复常率 1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:25762588;2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:10011010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:26822695; 5.

15、 Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:10111020;8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:12061217 HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者 ALT复常率复常率 中国的中国的1年临床研究年临床研究组织学应答组织学应答 HEPATOLOGY 2007;45:1056-1075 数据源于不同的研究数据源于不同

16、的研究 ( (不同的人群不同的人群, , 基线值基线值) )，非直接对照，非直接对照 59% 53% 72% 65% 38% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定 PEG干扰素 干扰素 1.病毒学应答：血清HBVDNA检测不到（PCR法） 或低于检测下限，或较基线值下降2 log10。 2.血清学应答：血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转 换，或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3.生化学应答：血清ALT恢复正常。 4.组织学应答：肝脏组织学检查炎症坏死或纤维化 程度改善达到规定值。 慢性乙肝抗病毒治疗

17、的单项应答慢性乙肝抗病毒治疗的单项应答 联合应答（combined response）： 1.完全应答（complete response，CR）：治疗 后ALT恢复正常，HBVDNA检测不出（PCR法） ；HBeAg阳性的慢性乙型肝炎HBeAg血清学转换 。 2.部分应答（partial response，PR）：介于完全 应答与无应答之间。 3.无应答（non-response，NR）： 未达到以上应 答。 慢性乙肝抗病毒治疗的联合应答慢性乙肝抗病毒治疗的联合应答 （三）时间顺序应答： 1.初始或早期应答：治疗12周时的应答。 2.治疗结束时的应答（end-of-treatment res

18、ponse ，ETR）：治疗结束时的应答。 3.持久应答（sustained response。SR）：治疗 结束后6或12个月以上，疗效维持不变，无复发 慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答慢性乙肝抗病毒治疗的时间顺序应答 4.维持应答维持应答（maintained response）：在抗病）：在抗病 毒治疗期间，毒治疗期间，HBVDNA检测不到（检测不到（PCR法）或低法）或低 于检测下限，或于检测下限，或ALT正常。正常。 5.突破突破（breakthrough）：治疗后达到初始应答）：治疗后达到初始应答 ，在未更改治疗的情况下，在未更改治疗的情况下，HBVDNA水平重新升水平重新升 高高1log 。 6.复发复发（relapse）：达到了治疗结束时应答，停）：达到了治疗结束时应答，停 药后药后HBVDNA有重新升高。有重新升高。ALT升高应除外其他升高应除