生物化学细胞信息传递

1、单细胞生物单细胞生物 直接作出反应直接作出反应 多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信通过细胞间复杂的信 号传递系统来传递信息，从而调控机号传递系统来传递信息，从而调控机 体活动。体活动。 外界环境变化时外界环境变化时 细胞信息转导方式细胞信息转导方式 通过相邻细胞的直接接触通过相邻细胞的直接接触 通过细胞分泌各种化学物质来调通过细胞分泌各种化学物质来调 节其他细胞的代谢和功能节其他细胞的代谢和功能 具有调节细胞生命活动的化学物质称具有调节细胞生命活动的化学物质称 为为信息物质信息物质 跨膜信号转导的一般步骤跨膜信号转导的一般步骤 特定的细胞释放信息物质特定的细胞释放信息物质 信息物质经扩散

2、或血循环到达靶细胞信息物质经扩散或血循环到达靶细胞 与靶细胞的受体特异性结合与靶细胞的受体特异性结合 受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统受体对信号进行转换并启动细胞内信使系统 靶细胞产生生物学效应靶细胞产生生物学效应 第一节第一节 信息物质信息物质 一、细胞间信息物质一、细胞间信息物质 定义定义 细胞间信息物质细胞间信息物质 是是由细胞分泌的调节靶细胞生由细胞分泌的调节靶细胞生 命活动的化学物质的统称，命活动的化学物质的统称，又称作又称作 第一信使。第一信使。 化学性质化学性质 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因 子、胰岛素等）子、胰岛素等） 氨基酸及其衍生物

3、（如甘氨酸、甲状腺氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺 素、肾上腺素等）素、肾上腺素等） 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等） 脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素） 气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等 （一）神经递质（一）神经递质 又称突触分泌信号又称突触分泌信号 特点特点 由由神经元细胞神经元细胞分泌；（神经元突触前膜释放）分泌；（神经元突触前膜释放） 通过通过突触间隙突触间隙到达下一个神经细胞；到达下一个神经细胞； 作用时间较短。作用时间较短。 例如：例如： 乙酰胆碱、去甲肾上腺素等乙酰胆碱、去甲肾上腺素等 分分 类类

4、（根据细胞的分泌方式）（根据细胞的分泌方式） （二）（二） 内分泌激素内分泌激素 又称内分泌信号又称内分泌信号 特点特点 由特殊分化的由特殊分化的内分泌细胞内分泌细胞分泌分泌 ； 通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ； 大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。 例如例如 胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等胰岛素、甲状腺素、肾上腺素等 按内分泌激素的化学组成分为按内分泌激素的化学组成分为 含氮激素含氮激素 如如肾上腺素、甲状腺素、肾上腺素、甲状腺素、 促甲状腺激素、促甲状腺激素、 胰高血糖素、胰岛素、生长激素等胰高血糖素、胰岛素、生长激素等 类固醇激素类固醇激素 如如性激素、皮质醇、醛固酮等

5、性激素、皮质醇、醛固酮等 按激素受体的分布部位按激素受体的分布部位 胞内受体激素胞内受体激素: : 甲状腺素、类固醇激素甲状腺素、类固醇激素 胞膜受体激素胞膜受体激素: : 除甲状腺素外其他的含氮除甲状腺素外其他的含氮 激素激素 （三）局部化学介质（三）局部化学介质 又称又称旁分泌信号旁分泌信号 特点特点 由体内某些由体内某些普通细胞普通细胞分泌；分泌； 不进入血循环，通过不进入血循环，通过扩散作用扩散作用到达到达 附近的靶细胞；附近的靶细胞； 一般作用时间较短。一般作用时间较短。 例如例如 生长因子、前列腺素等。生长因子、前列腺素等。 （四）气体信号（四）气体信号 例如例如 * NO合酶（合

6、酶（NOS）通过氧化）通过氧化L-精氨酸精氨酸 的胍基而产生的胍基而产生NO *血红素单加氧酶氧化血红素产生的血红素单加氧酶氧化血红素产生的CO 其他其他 有些细胞间信息物质能对同种细有些细胞间信息物质能对同种细 胞或分泌细胞自身起调节作用，称为胞或分泌细胞自身起调节作用，称为 自分泌信号自分泌信号 有些细胞间信息物质可在不同的有些细胞间信息物质可在不同的 个体间传递信息，如昆虫的性激素。个体间传递信息，如昆虫的性激素。 1.1.神经传递神经传递 2.2.内分泌内分泌 3.3.旁分泌旁分泌 4.4.气体分子（扩散）气体分子（扩散） 二、细胞内信息分子二、细胞内信息分子 细胞内信息物质细胞内信息

7、物质 第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传 递细胞调控信号的化学物质。递细胞调控信号的化学物质。 无机离子：如无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如DAG、Cer 糖类衍生物：如糖类衍生物：如IP3 核苷酸：如核苷酸：如cAMP、cGMP 信号蛋白分子信号蛋白分子 组成组成 第三信使第三信使 负责细胞核内外信息传递的物质，负责细胞核内外信息传递的物质， 又称为又称为DNA结合蛋白，是一类可与靶基结合蛋白，是一类可与靶基 因特异序列结合的核蛋白，能调节基因因特异序列结合的核蛋白，能调节基因 的转录。如立早基因的编码蛋白质的转录。如立早基因的编码蛋

8、白质 。 在细胞内传递信息的小分子物质，如：在细胞内传递信息的小分子物质，如： Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、 花生四烯酸及其代谢产物等。花生四烯酸及其代谢产物等。 第二信使第二信使 细胞外信息物质影响细胞功能的途径细胞外信息物质影响细胞功能的途径 种类种类 信息物质信息物质受体受体 引起细胞内的变化引起细胞内的变化 神经神经 递质递质 乙酰胆碱、谷氨酸、乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基丁酸氨基丁酸 质膜质膜 受体受体 影响离子通道关闭影响离子通道关闭 生长生长 因子因子 类胰岛素样生长因类胰岛素样生长因 -1、 表皮生长因子、表皮生长因子、 血血 小板衍生生长因子小板衍生生长

9、因子 质膜质膜 受体受体 引起酶蛋白和功能蛋白的引起酶蛋白和功能蛋白的 磷酸化和去磷酸化，改变磷酸化和去磷酸化，改变 细胞的代谢和基因表达细胞的代谢和基因表达 激素激素 蛋白质、多肽及氨基蛋白质、多肽及氨基 酸衍生物类激素酸衍生物类激素 类固醇激素、甲状腺类固醇激素、甲状腺 素素 质膜质膜 受体受体 胞内胞内 受体受体 同上同上 调节转录调节转录 维生维生 素素 维生素维生素A、维生素、维生素D 胞内胞内 受体受体 调节转录调节转录 能与受体呈特异性结合的生物活性分子能与受体呈特异性结合的生物活性分子 则称为则称为配体配体。 受体受体是细胞膜上或细胞内能特异识别生是细胞膜上或细胞内能特异识别生

10、 物活性分子并与之结合的成分，它能把识别物活性分子并与之结合的成分，它能把识别 和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞 内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质， 个别是糖脂。个别是糖脂。 第第 二二 节节 受受 体体 根据细胞定位根据细胞定位 一、受体的分类、一般结构与功能一、受体的分类、一般结构与功能 存在于存在于细胞质膜细胞质膜上的受体，绝大部分上的受体，绝大部分 是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的 方式又分为三大类：方式又分为三大类：离子通道受体离子通道受体，G蛋蛋 白偶联受体

11、白偶联受体和和单个跨膜单个跨膜 螺旋螺旋受体受体。 （一）膜受体（一）膜受体 1. 环状受体环状受体 配体依赖性离子通道配体依赖性离子通道 乙酰胆碱受体乙酰胆碱受体 2. G 蛋白偶联受体蛋白偶联受体 又称七个跨膜又称七个跨膜 螺旋受体螺旋受体/蛇型受体蛇型受体 G蛋白偶联受体的结构蛋白偶联受体的结构 受体结构的特点受体结构的特点 * 受体的受体的N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。 * 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基， 对维持受体的结构起到关键作用。对维持受体的结构起到关键作用。 * 胞内的第二和第三个环能与胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联

12、蛋白相偶联 。 * C-末端的高度保守的末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素残基在肾上腺素 能能受体、肾上腺素能受体、肾上腺素能受体和视紫质受体受体和视紫质受体 中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分的 三级结构。三级结构。 * 受体的受体的C-末端和胞内第三环含有多个末端和胞内第三环含有多个Thr 和和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视视 紫红质抑制蛋白结合紫红质抑制蛋白结合 ，使受体不能再活化，使受体不能再活化 G蛋白而失活。蛋白而失活。 此类受体的信息转导可归纳为此类受体的信息转导可归纳为 激素激素 受体受体 蛋白蛋白酶酶 第二

13、信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 酶或其他功能蛋白酶或其他功能蛋白 生物学效应生物学效应 G蛋白蛋白 是一类和是一类和GTP或或GDP相结合、位于相结合、位于 细胞膜胞浆面的外周蛋白，由细胞膜胞浆面的外周蛋白，由 、 、 三个亚基组成。三个亚基组成。 有两种构象：有两种构象：非活化型非活化型；活化型活化型 两种两种G蛋白的活性型和非活性型的互变蛋白的活性型和非活性型的互变 R H A C GDP GTP 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 A C ATP cAMP 信息传递过程中的蛋白信息传递过程中的蛋白 s s s s 激 激 活活 腺腺 苷苷 酸酸 环环 化化 酶酶 i i i i 抑抑 制制 腺腺

14、苷苷 酸酸 环环 化化 酶酶 p p p p 激激 活活 磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 的的 特特 异异 磷磷 脂脂 酶酶 o o * * o o 大 大 脑脑 中中 主主 要要 的的 蛋蛋 白白 , ,可可 调调 节节 离离 子子 通通 道道 T T * * * * 激激 活活 视视 觉觉 蛋蛋 白白 的的 类类 型型 亚亚 基基功功 能能 s s s s 激 激 活活 腺腺 苷苷 酸酸 环环 化化 酶酶 i i i i 抑抑 制制 腺腺 苷苷 酸酸 环环 化化 酶酶 p p p p 激激 活活 磷磷 脂脂 酰酰 肌肌 醇醇 的的 特特 异异 磷磷 脂脂 酶酶 o o * * o o 大 大

15、 脑脑 中中 主主 要要 的的 蛋蛋 白白 , ,可可 调调 节节 离离 子子 通通 道道 T T * * * * 激激 活活 视视 觉觉 蛋蛋 白白 的的 类类 型型 亚亚 基基功功 能能 * *o o表表 示示 另另 一一 种种 ( (o ot th he er r) ) T T： 传传 导导 素素(transductin) 与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性，与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶活性， 既可导致受体自身磷酸化既可导致受体自身磷酸化,又可催化底物蛋白又可催化底物蛋白 的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体 IGF-R 表皮生长因子受体表皮生长因子

16、受体(EGF-R)。 与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶与配体结合后，可与酪氨酸蛋白激酶偶 联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰联而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰 素受体。素受体。 非酪氨酸蛋白激酶受体型非酪氨酸蛋白激酶受体型 酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体） 3. 单个跨膜单个跨膜 螺旋受体螺旋受体 当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催 化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪 氨酸蛋白激酶氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方被激活，彼此使对方 的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为的某些

17、酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为 自身磷酸化。自身磷酸化。 该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。 自身磷酸化自身磷酸化 * 受体跨膜区由受体跨膜区由2226个氨基酸残基构个氨基酸残基构 成一个成一个-螺旋，高度疏水。螺旋，高度疏水。 * 胞外区为配体结合部位。胞外区为配体结合部位。 * 胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称胞内区为酪氨酸蛋白激酶功能区（又称 SH1, 与与Src的酪氨酸蛋白激酶区同源）的酪氨酸蛋白激酶区同源） 位于位于C末端，包括末端，包括ATP结合和底物结合结合和底物结合 两个功能区。两个功能区。 受体结构受体结构 * * 该受

18、体的下游常含有该受体的下游常含有 SH2结构域结构域 能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合能与酪氨酸残基磷酸化的多肽链结合 SH3结构域结构域 能与富含脯氨酸的肽段结合能与富含脯氨酸的肽段结合 PH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽，识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短肽， 并能与并能与G蛋白的蛋白的复合物结合复合物结合 ,还能与带还能与带 电的磷脂结合。电的磷脂结合。 含含TPK结构域的受体结构域的受体 EGF:表皮生长因子表皮生长因子 IGF-1:胰岛素样生长因子胰岛素样生长因子 PDGF:血小板衍生生长因子血小板衍生生长因

19、子 FGF:成纤维细胞生长因子成纤维细胞生长因子 TGF的的型和型和型受体型受体 4. 具有鸟苷酸环化酶活性的受体具有鸟苷酸环化酶活性的受体 胞外胞外 胞内胞内 膜受体膜受体 可溶性受体可溶性受体 PKH GC GC 具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构具有鸟苷酸环化酶活性的受体结构 PKH：激酶样结构域：激酶样结构域 GC： 鸟苷酸环化酶结构域鸟苷酸环化酶结构域 受体的结构受体的结构 （二）胞内受体（二）胞内受体 位于位于细胞浆和细胞核细胞浆和细胞核中的受体，全部为中的受体，全部为 DNA结合蛋白。结合蛋白。 高度可变区高度可变区位于位于N端，具有转录激活功能端，具有转录激活功能 DNA结合区结合

20、区 含有两个锌指结构含有两个锌指结构 激素结合区激素结合区 位于位于C端，结合激素、热休端，结合激素、热休 克蛋白，使受体二聚化，激克蛋白，使受体二聚化，激 活转录活转录 铰链区铰链区 核受体结构示意图核受体结构示意图 相关配体相关配体 类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功能功能 多为反式作用因子，当与相应配多为反式作用因子，当与相应配 体结合后，能与体结合后，能与DNA的顺式作用元件的顺式作用元件 结合，调节基因转录。结合，调节基因转录。 二、受体作用的特点二、受体作用的特点 高度专一性高度专一性：受体选择性地与特定配体受体选择性地与特定配体 结合。结合。 高亲和

21、力高亲和力：亲和常数亲和常数Ka=LR/LR， Ka一般在一般在1081010L/mol 可逆性可逆性: 属非共价结合属非共价结合 可饱和性可饱和性：反应服从质量作用定律，结反应服从质量作用定律，结 合曲线呈可饱和状态合曲线呈可饱和状态 特定的作用模式特定的作用模式 三、受体活性的调节三、受体活性的调节 1. 受体下调：受体下调：受体的数目减少（或）对配受体的数目减少（或）对配 体的结合能力降低与失敏。体的结合能力降低与失敏。 （一）类型：（一）类型： 2. 受体上调：受体上调：受体的数目增加和（或）对受体的数目增加和（或）对 配体的结合能力增强与敏感。配体的结合能力增强与敏感。 （二）受体活

22、性的调节的机制（二）受体活性的调节的机制 1. 磷酸化和脱磷酸化作用磷酸化和脱磷酸化作用 2. 膜磷脂代谢的影响膜磷脂代谢的影响 3. 酶促水解作用酶促水解作用 4. G蛋白的调节蛋白的调节 一、膜受体介导的信息转导一、膜受体介导的信息转导 cAMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 Ca2+- 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 cGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 核因子核因子 途径途径 TGF-途径途径 第三节第三节 信息的转导途径信息的转导途径 （一）（一）cAMP - 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 组成组成 胞外信息分子、受体、胞外信息分子、受体、G蛋白

23、、腺苷酸蛋白、腺苷酸 环化酶环化酶 (AC)、 cAMP、蛋白激酶、蛋白激酶A( PKA) 1. cAMP 的合成与分解的合成与分解 PPi ATP AC Mg2+ cAMP 5 -AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 H2O Mg2+ N O CH2O OHO N N N NH2 PO OH cAMP N O CH2O OHOH N N N NH2 P O OH OP O OH OP O OH OH ATP AC PPi N O CH2O OHOH N N N NH2 P O OH OH AMP PDE H2O 磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE) 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶(AC) 2cAMP的作用机理的

24、作用机理 PKA的激活的激活 R 调节亚基调节亚基 C 催化亚基催化亚基 3PKA的作用的作用 对代谢的调节作用对代谢的调节作用 通过对效应蛋白的磷酸化作用，实通过对效应蛋白的磷酸化作用，实 现其调节功能。现其调节功能。 腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶 ATP cAMP （第二信使）（第二信使） 无活性无活性 PKA 有活性有活性 PKA ATP Mg 2+ 无活性的磷无活性的磷 酸化酶酸化酶b激酶激酶 有活性的磷有活性的磷 酸化酶酸化酶b激酶激酶 -P-P 无活性的无活性的 磷酸化酶磷酸化酶b 有活性的有活性的 磷酸化酶磷酸化酶a-P-P ATP Mg 2+ 糖原磷酸化酶的激活与失活糖原磷酸化酶的

25、激活与失活 肾上腺素肾上腺素 受受体体 102 104 106 糖原糖原 葡萄糖葡萄糖 108 肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应肾上腺素促进肝糖原分解级联放大效应 受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区调控的基因中，在其转录调控区 有一共同的有一共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为 cAMP应答元件应答元件(CRE)。 可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (CREB)相相 互作用而调节此基因的转录。互作用而调节此基因的转录。 (2) 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 GsAC ATPcAMP C C R R C C 蛋蛋 白白 磷磷 酸酸 化化 R R

26、 2cAMP 2cAMP CREBN Pi Pi Pi 转录活化域转录活化域DNA结合域结合域 细胞膜细胞膜 核核 膜膜 结构基因结构基因 细细 胞胞 核核 Pi Pi Pi Pi DNA 蛋白质蛋白质 PKA 对对底底物物蛋蛋白白的的磷磷酸酸化化作作用用 组组蛋蛋白白失失去去对对转转录录转转录录，促促进进 的的阻阻遏遏作作用用蛋蛋白白质质的的合合成成 核核蛋蛋白白体体蛋蛋白白 加加速速翻翻译译促促进进蛋蛋白白质质的的合合成成 细细胞胞膜膜蛋蛋白白膜膜蛋蛋白白构构象象及及改改变变膜膜对对水水及及离离子子 功功能能改改变变通通道道的的通通透透性性 微微管管蛋蛋白白构构象象和和功功能能改改变变 影

27、影响响细细胞胞分分泌泌 心心肌肌肌肌原原蛋蛋白白 易易与与C Ca a2 2+ +结结合合加加强强心心肌肌收收缩缩 底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化的的后后果果生生理理意意义义 组组蛋蛋白白失失去去对对转转录录转转录录，促促进进 的的阻阻遏遏作作用用蛋蛋白白质质的的合合成成 核核蛋蛋白白体体蛋蛋白白 加加速速翻翻译译促促进进蛋蛋白白质质的的合合成成 细细胞胞膜膜蛋蛋白白膜膜蛋蛋白白构构象象及及改改变变膜膜对对水水及及离离子子 功功能能改改变变通通道道的的通通透透性性 微微管管蛋蛋白白构构象象和和功功能能改改变变 影影响响细细胞胞分分泌泌 心心肌肌肌肌原原蛋蛋白白 易易与与C Ca a2 2+ +结

28、结合合加加强强心心肌肌收收缩缩 底底物物蛋蛋白白磷磷酸酸化化的的后后果果生生理理意意义义 ATPcAMP 蛋白激酶蛋白激酶A 蛋白质或蛋白质或 酶磷酸化酶磷酸化 酶活性改变酶活性改变 膜通透性改变膜通透性改变 基因转录加快基因转录加快 蛋白质合成加速蛋白质合成加速 信息效应信息效应 AMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 cAMP-蛋白激酶途径总结蛋白激酶途径总结 R G AC 组成组成 细胞外信息分子，细胞外信息分子，G蛋白蛋白 蛋白激酶蛋白激酶C(PKC) 磷脂酶磷脂酶C(PLC) 甘油二脂甘油二脂(DAG) 三磷酸肌醇三磷酸肌醇( IP3 ) (1) DAG，IP3的生物合成和功能的生物合成和功能

29、 PIP2 PLC DAG + IP 除除PLC能特异性地水解能特异性地水解PIP2生成生成DAG 外，还可通过下面途径生成外，还可通过下面途径生成DAG 。 磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱(PC) 磷脂酸磷脂酸(PA)+胆碱胆碱 DAG 磷脂酶磷脂酶D (PLD) DAG、IP3的的 功功 能能 DAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同协同 下激活下激活PKC IP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，：与内质网和肌浆网上的受体结合， 促使内质网和肌浆网内促使内质网和肌浆网内 Ca2+释放释放 (2) PKC 的结构与生理功能的结构与生理功能 结构：其氨基酸序列有四个保守区（结构：其氨基酸

30、序列有四个保守区（C1、 、C2、C3、 C4 )和可变区（），分为和可变区（），分为调节域调节域和和催化域催化域。 C1：富含：富含 Cys，DAG、TPA 结合部位结合部位 C2：Ca2+ 结合部位结合部位 调节域调节域 C3：ATP 结合部位结合部位 C4：结合底物并进行磷酸化转移的场所：结合底物并进行磷酸化转移的场所 催化域催化域 PKC的生理功能的生理功能 调节代谢调节代谢 活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、 苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性苏氨酸残基磷酸化而改变功能蛋白的活性 和性质和性质, 影响细胞内信息的传递影响细胞内信息的传递,启动一系启动一系

31、 列生理、生化反应。列生理、生化反应。 靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多质膜受体、膜蛋白和多 种酶。种酶。 对基因表达的调节作用对基因表达的调节作用 PKC能使立早基因的反式作用因子能使立早基因的反式作用因子 磷酸化，加速立早基因的表达。磷酸化，加速立早基因的表达。 立早基因表达的蛋白质（又称第三立早基因表达的蛋白质（又称第三 信使）受磷酸化修饰后，活化晚期反应信使）受磷酸化修饰后，活化晚期反应 基因并导致细胞增生或核型变化。基因并导致细胞增生或核型变化。 PKC 对基因的早期活化和晚期活化对基因的早期活化和晚期活化 2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶

32、途径 受体、受体、G蛋白、蛋白、PLC、IP3、Ca2+、 钙调蛋白、钙调蛋白、CaM激酶激酶 ( Ca2+ CaM激酶途径激酶途径 ) 钙调蛋白钙调蛋白(CaM) 有四个有四个Ca2+结合位点。与结合位点。与Ca2+一起一起 激活激活CaM激酶，磷酸化多种功能蛋白质激酶，磷酸化多种功能蛋白质 （丝、苏氨基酸残基）。（丝、苏氨基酸残基）。 组成组成 受体受体 Gp 磷脂酶磷脂酶C DAG 内质网内质网 钙调蛋白（钙调蛋白（CaM） Ca2+-CaM PKC DAG-PKC 特异性钙调特异性钙调 蛋白激酶蛋白激酶 多功能钙调多功能钙调 蛋白激酶蛋白激酶 蛋白质蛋白质 磷酸蛋白质磷酸蛋白质 其他蛋

33、白质其他蛋白质 生理效应生理效应 代谢变化代谢变化 IP3 Ca2+ Ca2+ PIP2 质膜质膜 胞浆胞浆 胞外胞外 ADH （三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径 受体、鸟苷酸环化酶受体、鸟苷酸环化酶(GC)、cGMP、 蛋蛋 白激酶白激酶G (PKG) 组成组成 cGMP的合成和降解的合成和降解 GTP G Mg2+ PPi cGMP 磷酸二酯酶磷酸二酯酶 H2O Ca2+ 或或 Mg2+ 5 - GMP 使有关蛋白或酶类的使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸丝、苏氨酸残基磷酸化残基磷酸化 PKG的功能的功能 NOGC PKG 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化 GC GTPcGMP 激素激素

34、R 胞胞 膜膜 * 生理效应：如心钠素、生理效应：如心钠素、NO舒张血管平滑肌。舒张血管平滑肌。 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径 酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶(TPK) 分分 类类 受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上） 如胰岛素受体、生长因子受体及如胰岛素受体、生长因子受体及 原癌基因（原癌基因（erb-B、 kit、fins等）编码等）编码 的受体的受体 非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆） 如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、 yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK 1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径

35、 GRB2 SH2域域: 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列， 与原癌基因与原癌基因src编码的编码的2结构域同源，该区域能识结构域同源，该区域能识 别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。 组成：催化性受体、组成：催化性受体、GRB2、SOS、Ras蛋蛋 白、白、Raf蛋白、蛋白、MAPK系统系统 SH2SH3 SOS : 富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP 换成换成GTP。 Ras蛋白蛋白：原癌基因产物，类似与：原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基 Raf蛋白蛋白：具有丝苏氨酸蛋

36、白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性 MAPK系统系统 包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、 MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼底物），是一组酶兼底物 的蛋白分子。的蛋白分子。 细胞外信号细胞外信号 EGF、PDGF等等 具具PTK活性的受体活性的受体 GRB2 P SOS P Ras-GTP PRaf 调节其他蛋白活性调节其他蛋白活性 MAPKK MAPK P P P 细细 胞胞 核核 反式作用因子反式作用因子 调控基因表达调控基因表达 细细 胞胞 膜膜 二聚化二聚化 2. JAKs-STAT途径途径 * 非催化性受体非催化性受体 * JAKs * 信号转导子

37、和转录激动子信号转导子和转录激动子 (STAT) 组成组成 干扰素诱导干扰素诱导JAK、STAT复合体复合体 核内转移及调节基因转录机制核内转移及调节基因转录机制 （五）核因子（五）核因子 B途径途径 核因子核因子 B (NF- B) TNF Cer 等激酶系统等激酶系统 病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、 活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波 酯、双链酯、双链RNA等等 PKA、PKC等等 激活激活NF- B NF- B的激活过程示意图的激活过程示意图 活化的核因子活化的核因子NF-B进入细胞核进入细胞核,形形 成环状结构与成环状结构与DNA接触接触, 并启动或抑制并启动或抑制 有关基因的

38、转录。有关基因的转录。 该途径主要涉及机体防御反应、组该途径主要涉及机体防御反应、组 织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及织损伤和应激、细胞分化和凋亡，以及 肿瘤生长抑制过程的信息传递。肿瘤生长抑制过程的信息传递。 （六）（六）TGF-途径途径 SMAD是最早被证实的是最早被证实的TR-激酶的底物激酶的底物,是是 Mad和和Sma两个基因的名字的融合。两个基因的名字的融合。 已克隆出已克隆出9种种SMAD，可将其归结成三大类，可将其归结成三大类 n 受体调节的受体调节的SMADs (R-SMADs) n 共同的偶配体共同的偶配体SMADs (Co-SMADs) n 抑制性抑制性SMADs (I-

39、SMADs) 不同的不同的SMAD亚家族可组成不同的亚家族可组成不同的SMAD复合复合 物物，定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表达。定位于不同的基因，激活或阻抑基因的表达。 类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体类固醇激素与甲状腺素通过胞内受体 调节生理过程调节生理过程 The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1994 Alfred G. Gilman Martin Rodbell 1941 -1925 - 1998 University of Texas, Southwestern Medical Center Dallas, TX, USA Nati

40、onal Institute of Environmental Health Sciences Research Triangle Park, NC, USA for their discovery of G-proteins and the role of these proteins in signal transduction in cells The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1998 Robert F. Furchgott Ferid Murad 1916 -1936- SUNY Health Science Center, Broo

41、klyn, NY, USA University of Texas, Health Science Center, Dallas, TX, USA Louis J. Ignarro 1941 - UCLA School of Medicine, Los Angeles, CA, USA for their discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1986 for their

42、 discoveries of growth factors Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini 1922 -1909- Vanderbilt University School of Medicine，Nashville, TN, USA Institute of Cell Biology of the C.N.R，Rome, Italy The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1989 for their discovery of the cellular origin of retroviral oncogen

43、es J. Michael BishopHarold E. Varmus 1936 -1939- University of California, School of Medicine ， San Francisco, CA, USA 第四节第四节 信息转导途径相互交互联系信息转导途径相互交互联系 每一条信号转导途径都是由许多蛋白质每一条信号转导途径都是由许多蛋白质 组成，如受体、组成，如受体、G蛋白、酶、蛋白激酶、效蛋白、酶、蛋白激酶、效 应蛋白质、调节蛋白等。所有这些蛋白质不应蛋白质、调节蛋白等。所有这些蛋白质不 仅结构、功能各异，在各组织表达不同，而仅结构、功能各异，在各组织表达不同，而 且在细胞内定位也不同。然而细胞内各条信且在细胞内定位也不同。然而细胞内各条信 号传递途径之间不是各自为政，相互孤立的，号传递途径之间不是各自为政，相互孤立的， 而是相互联系，形成网络。而是相互联系，形成网络。 1. 一条信息途径的成员，可参与激活或一条信息途径的成员，可参与激活或 抑制另一条信息途径。抑制另一条信息途径。 2. 两种不同的信息途径可共同作用于同两种不同的信息途径可共同作用