研究进展与CRRT的抗生素使用原则

1、内容 急性肾损伤（急性肾损伤（AKI)的概念的概念 重症脓毒症和脓毒症休克患者与重症脓毒症和脓毒症休克患者与AKI 重症脓毒症和脓毒症休克患者接受重症脓毒症和脓毒症休克患者接受CRRT时的抗生时的抗生 素剂量素剂量 急性肾损伤（急性肾损伤（AKI)的概念的概念 AKI定义定义 AKI诊断和分期诊断和分期 AKI的流行病学的流行病学 AKI高危因素高危因素 AKI的处理原则的处理原则 Chronopoulos, A. et al. Nat. Rev. Nephrol. 2010 ;6:141149 定义 急性肾损伤（急性肾损伤（Acute Kidney Injury，AKI） 是指肾脏功能的突然

2、降低，包括但不限于急性肾功能衰竭是指肾脏功能的突然降低，包括但不限于急性肾功能衰竭 （ARF, acute renal failure） 是一种包含各种病因的广泛的临床综合征，含特异性肾脏疾是一种包含各种病因的广泛的临床综合征，含特异性肾脏疾 病（如急性间质性肾炎），非特异性情况（如缺血），肾外病（如急性间质性肾炎），非特异性情况（如缺血），肾外 疾病（如肾后性梗阻性肾病）等。疾病（如肾后性梗阻性肾病）等。 2012年年 KDIGO AKI指南指南 AKI的概念模型 Death Complications Normal Increased risk Kidney failure Damage

3、GFR AKIN Scheme, 2006 Damage GFR 诱因诱因 中间阶段中间阶段 AKI 结局结局 由肌酐和尿液由肌酐和尿液 排出量作为替排出量作为替 代指标进行分代指标进行分 期期 标志物，如：标志物，如： NGAL，KIM-1 和和IL-18作为替代作为替代 AKI是一个疾病系统的演变过程是一个疾病系统的演变过程 AKI的诊断与分期标准 2004年 ARF的RIFLE标准 2006年 AKI 的AKIN标准 2012年AKI的KDIGO标准 ARF定义的2004年RIFLE标准 最早 RRT 时机 高危阶段 Risk 损伤阶段 Injury 衰竭阶段 Failure 丢失阶段

4、Loss 终末期肾衰 ESKD 持续性ARF： 完全性肾功能丧失 4 周 终末期肾脏病： 肾功能衰竭持续 3月 Scr 1.5倍 尿量 0.5ml/kg/h 6h Scr 2倍 尿量 0.5ml/kg/h 12h Scr 3 倍或 4mg/dl（急性上升 0.5mg/dl） 尿量 0.3mg/dl 尿量 0 .3ml/kg/h 24 hr；或 无尿 12 hrs 尿量 0 .5ml/kg/h 12 hr 尿量 0.5ml/kg/h 6 hr Scr 2倍 Scr 3倍；或 Scr 4mg/dl (急性 0.5 mg/dl) RRT Started Criterion must be reach

5、ed within 48hrs * AKIN: Acute Kidney Injury Network 肌酐指标尿量指标 1期 2期 3期 高危阶段 Risk 损伤阶段 Injury 衰竭阶段 Failure AKI的诊断的诊断 2012年KDIGO*发布了最新的、全球统一的AKI诊断及分期 标准 具有以下任一情况，可诊断为AKI： 在48小时内，SCr(血清肌酐）增加 0.3mg/dl(26.5mol/l) 已知或推测在之前的7天内，SCr增加到基线值的1.5倍 （即增加基线值的50%及以上） 尿量0.5ml/kg/h，持续达6小时 * KDIGO: kidney Disease: Impr

6、oving Global Outcomes 8 AKI的分期的分期 分期分期肌酐肌酐尿量尿量 1 基线值的基线值的1.5-1.9倍倍 或或 增加增加0.3mg/dl(26.5mol/l) 0.5ml/kg/h,持续持续6-12小小 时时 2是基线值的是基线值的2.0-2.9倍倍 0.5ml/kg/h,持续时间持续时间 12小时小时 3 是基线值的倍是基线值的倍 或或 血清肌酐增加到血清肌酐增加到4.0mg/dl (353.6mol/l) 或开始肾替代治疗或开始肾替代治疗(RRT) 或在年龄或在年龄18岁患者岁患者,eGFR下降下降 至至35ml/分分/1.73m2 0.3ml/kg/h,持续持

7、续24小小 时时 或无尿或无尿12小时小时 2012年年KDIGO发布的最新发布的最新AKI的分期诊断标准的分期诊断标准 AKI：“多病因多病因”临床综合征临床综合征 肾前性肾前性 55-60% 肾后性肾后性 5% 肾实质性肾实质性 35-40% AKI的危险因素的危险因素 当患者暴露于AKI的损伤因素下或AKI易感性因素增加，使得 患者发生AKI的风险明显增加 具体的AKI损伤因素和易感因素如下： 导致非特异性导致非特异性AKI的损伤因素和易感因素的损伤因素和易感因素 脓毒血症导致脓毒血症导致AKI占总占总AKI的的50% AKI的病因ICU与非ICU 发生机制发生机制：血流动力学不稳定/自

8、我调节 外源性毒物（感染、药物药物） AKI和和AKI高风险患者管理原则高风险患者管理原则 由于目前没有特异性治疗措施可以逆转AKI， 所以早期的识别和管理至关重要 实际上，识别处于AKI风险的或有前期临床表 现的AKI患者，比已经确诊为AKI患者有更好 的临床结局 AKI和和AKI高风险患者总的管理原则高风险患者总的管理原则 AKI分期处理原则分期处理原则 高风险高风险123 尽可能停用所有肾毒性药物尽可能停用所有肾毒性药物 保证容量和灌注压保证容量和灌注压 考虑功能性的血流动力学监测考虑功能性的血流动力学监测 监测血清肌酐和尿量监测血清肌酐和尿量 避免高糖血症避免高糖血症 考虑其它方法替代

9、应用放射显影剂的操作考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作 非创伤性的诊断方法非创伤性的诊断方法 考虑创伤性的诊断体系考虑创伤性的诊断体系 调整药物剂量调整药物剂量 考虑肾脏替代治疗考虑肾脏替代治疗 考虑转入考虑转入ICU 尽可能避免在尽可能避免在 锁骨下静脉放置导管锁骨下静脉放置导管 AKI其他治疗原则能量与蛋白质 危重病人的胰岛素治疗目标为：Glu6.11-8.27 mmol/l (2C)； AKI任何分期的总能量摄入：20-30 kcal/kg/d (2C)； 不要为了避免或延迟开始RRT而限制蛋白摄入(2D)； 建议： 非高分解、不需透析的AKI病人摄入蛋白质：0.8-1.0 (2D)

10、发生AKI并行RRT治疗的病人为1.0-1.5 (2D) 行CRRT及高分解状态的病人最高达到1.7 g/kg/d (2D)； 优先使用胃肠方式对AKI病人提供营养(2C)。 AKI其他治疗原则扩容与利尿 存在AKI风险或已经发生AKI的病人，在没有失血 性休克的证据时，建议使用等张晶体液而不是胶 体（白蛋白或淀粉类液体）作为扩张血管内容量 的起始治疗。（2B） 推荐不要使用利尿剂预防AKI。（1B） 除治疗高容量负荷外，建议不要使用利尿剂来治 疗AKI。（2C） AKI其它治疗原则其它治疗原则-药物治疗药物治疗 推荐不使用低剂量多巴胺预防或治疗AKI 建议不使用非诺多泮来预防或治疗AKI 建

11、议不使用心房钠尿肽预防或治疗AKI 推荐不使用重组人胰岛素样生长因子（rhIGF-1） 预防或治疗AKI 建议对低血压的重症患者不要使用乙酰半胱氨酸 （NAC）来预防AKI 推荐不使用口服或静脉NAC预防术后AKI AKI诊断病因学判断 对于对于AKI病例应该迅速判断病因，特别要注意是病例应该迅速判断病因，特别要注意是 否存在可逆性的因素。否存在可逆性的因素。 -肾前性肾前性 -肾实质性肾实质性 -肾后性肾后性 AKI诊断和治疗用药诊断和治疗用药 18 AKI诊断病因学判断 ICU AKI中，中，32%为肾前性氮质血症为肾前性氮质血症 住院死亡率：住院死亡率： 肾前性氮质血症：升高肾前性氮质血

12、症：升高2倍倍 肾实质性肾实质性AKI：升高：升高6倍倍 长期死亡率（长期死亡率（5年）：年）： AKI 3天天：升高：升高66% AKI3 6天天：升高：升高2倍倍 AKI7天：升高天：升高3倍倍 AKI诊断和治疗用药诊断和治疗用药 19 ATN肾前性肾前性AKI 尿常规尿常规少量尿蛋白，尿沉渣可见少量尿蛋白，尿沉渣可见 肾小管上皮细胞、管型肾小管上皮细胞、管型 正常正常 尿比重尿比重 1.010 1.020 尿渗透压尿渗透压 mOsm/kg.H2O 350 500 尿肌酐（尿肌酐（mg/dl）/血肌酐（血肌酐（mg/dl 20 40 血尿素氮血尿素氮/血肌酐血肌酐 10 15 20 尿钠（

13、尿钠（mmol/L） 40 20 尿钠排泄分数（尿钠排泄分数（FeNa，%） 2 1 肾衰竭指数（肾衰竭指数（mmol/L） 1 2 尿低分子量蛋白尿低分子量蛋白升高升高不升高不升高 尿酶尿酶升高升高不升高不升高 注：钠排泄分数（注：钠排泄分数（%）=（尿钠（尿钠 血肌酐）血肌酐）/（血钠（血钠 尿肌酐）；肾衰指数尿肌酐）；肾衰指数=尿钠尿钠/（尿肌酐（尿肌酐/血肌酐）血肌酐） 研究目的：评价脓毒症急性肾损伤的发生率及其预后相关性； 研究方法：澳大利亚47个ICU ，从2000年1月到2005年12月31 日收入ICU超过24小时的患者，共120123例； ICU中脓毒血症发生率中脓毒血症发生

14、率 脓毒血症中脓毒血症中AKI的发生率的发生率 AKI发生率高，合并发生率高，合并AKI后，明显增加后，明显增加 死亡率，死亡率，ICU停留时间及住院时间延长，停留时间及住院时间延长， 无论是否做无论是否做CRRT治疗，因此早期避免治疗，因此早期避免 AKI发生至关重要。发生至关重要。 正确有效的抗感染治疗是脓毒症最关键的治疗措施正确有效的抗感染治疗是脓毒症最关键的治疗措施 SSC指南变迁指南变迁 重症脓毒症和脓毒症休克患者与重症脓毒症和脓毒症休克患者与AKI 脓毒症患者AKI发生率高 AKI重在预防 一旦发生AKI，CRRT可能是肾脏功能支持的 重要手段。 警示：脓毒症患者根本的治疗是抗感染

15、治疗， CRRT治疗对抗生素治疗的药代药效影响值得关注 重症脓毒症和脓毒症休克患者接受重症脓毒症和脓毒症休克患者接受 CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量 CRRT时抗生素剂量的应用原则时抗生素剂量的应用原则 Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82 Principles of antibacterial dosing in continuous renal replacement therapy. Choi G, Gomersall CD, Tian Q, Joynt GM, Freebaim R, Lipman J CRRT时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌

16、效果，最小的时抗生素剂量的应用原则：最大的杀菌效果，最小的 副作用副作用 优化的抗生素剂量依赖于优化的抗生素剂量依赖于PK的目标值和可能病原体的的目标值和可能病原体的MIC值值 开始的剂量依赖于开始的剂量依赖于Vd,维持剂量依赖于维持剂量依赖于CL CRRT 的的CL依赖于依赖于CRRT的剂量、模式和抗生素的过筛或饱的剂量、模式和抗生素的过筛或饱 和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在和度参数；过筛和饱和度参数和血浆蛋白结合率相联系，在 肾功能衰竭时可能发生改变。肾功能衰竭时可能发生改变。 个体患者体内外的大量的变量影响个体患者体内外的大量的变量影响CRRT时抗生素剂量的需时抗生

17、素剂量的需 要量要量 Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82 根据第一原则计算根据第一原则计算CRRT清除率的公式清除率的公式 CLCVVH( post), clearance from continuous veno-venous haemofiltration using post filter haemodilution;Qf, ultrafiltrate rate; Sc, sieving coefficient;CLCVVH( pre

18、), clearance from continuous veno-venous haemofiltration using pre-filter haemodilution; Qb, blood flow rate; Qrep, predilution replacement rate; CLCVVHD, dialysate flow rate; Sd, saturation coefficient; CLCVVHDF,clearance from continuous veno- venous haemodiafiltration A. M. M. Y. Li，et al.Journal

19、of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 929 937 目前文献中接受目前文献中接受CRRT患者抗生素剂量的计算方法患者抗生素剂量的计算方法 Css, measured blood concentration at steady state; CLANUR, drug clearance in anuric patient; CLCRn, normal creatinine clearance; CLCRtot, sum of renal and extracorporeal creatinine clearance; CLEC, extracorpo

20、real clearance; CLN, normal total drug clearance; CLNR, non-renal clearance;CLR, renal clearance; Danuria, recommended dose for anuric patients; DN, dose recommended for patients with normal renal function; I, dosing interval; Px, extrarenal clearance fraction ( CLANUR/CLN); Sc, sieving coefficient;

21、 UBF, unbound fraction; UFR, ultrafiltration rate. A. M. M. Y. Li，et al.Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 64, 929 937 CRRT患者抗生素患者抗生素PK研究应该具备的参数研究应该具备的参数 Gordon Choi，rt al.Blood Purif 2010;30:195212 Choi G ,et al.Crit Care Med.2009 Jul;37(7):2268-82 接受接受CRRT治疗的重症患者的抗生素剂量治疗的重症患者的抗生素剂量 Robin

22、 L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966 CRRT治疗的成年重症患者抗生素的治疗的成年重症患者抗生素的PK和和PD参数参数 Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:115966 PBC, protein-binding capacity. 2005年年CRRT治疗时成年重症患者的抗生素剂量治疗时成年重症患者的抗生素剂量 Robin L. Trotman，et al.Clinical Infectious Diseases 2005

23、; 41:115966 2011年重症患者接受重症患者接受CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量 近近10年文献年文献CRRT时的常见抗生素剂量时的常见抗生素剂量 Jan T. Kielstein and Olaf Burkhardt.Current Pharmaceutical Biotechnology, 2011, 12 , 2015-2019 CRRT时常用抗生素推荐剂量的一般性原则时常用抗生素推荐剂量的一般性原则 低通量低通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正时，抗生素推荐剂量基本为正 常日需量；常日需量； 高通量高通量CRRT时，抗生素推荐剂量基本为正时，抗生素推荐剂量基本为正 常日

24、需量的常日需量的1倍。倍。 CRRT脓毒症患者抗生素剂量选择时应考虑的因素：脓毒症患者抗生素剂量选择时应考虑的因素： 抗生素的抗生素的PK、体重、残留肾功能、肝功能、血清蛋白、肾、体重、残留肾功能、肝功能、血清蛋白、肾 替代治疗的模式（膜和表面积、过筛系数、洗脱液和透析率替代治疗的模式（膜和表面积、过筛系数、洗脱液和透析率 、血流率）、疾病的严重程度、微生物的、血流率）、疾病的严重程度、微生物的MIC等其他因素。等其他因素。 Gonzlez de Molina and Ferrer Critical Care 2011, 15:175 Fissell WH .Adv Chronic Kidne

25、y Dis. 2013 ;20:85-93 在在AKI中，感染仍然是最主要的死亡原因，研究组和对中，感染仍然是最主要的死亡原因，研究组和对 照组假设照组假设CRRT增加了抗生素的清除可能创造了一个增加死增加了抗生素的清除可能创造了一个增加死 亡率的机会；亡率的机会； 结果提示结果提示AKI接受接受CRRT时，标准的抗生素剂量使用方法时，标准的抗生素剂量使用方法 使许多病人接受了亚治疗浓度的抗生素剂量。使许多病人接受了亚治疗浓度的抗生素剂量。 小结小结 AKI是重症患者常见的严重并发症，其中是重症患者常见的严重并发症，其中ATN是最常见的临床是最常见的临床 病理类型；病理类型； 掌握掌握AKI诊

26、断标准（诊断标准（RIFLE、AKIN、KDIGO）尽早诊断和处理）尽早诊断和处理 是关键；是关键； 感染患者感染患者AKI发生率高，抗生素剂量的选择需根据肾脏功能和发生率高，抗生素剂量的选择需根据肾脏功能和 CRRT治疗干预进行调整，保障治疗效果；治疗干预进行调整，保障治疗效果； CRRT时优化的抗生素剂量依赖于时优化的抗生素剂量依赖于PK的目标值和可能病原体的的目标值和可能病原体的 MIC值，开始的负载剂量依赖于值，开始的负载剂量依赖于Vd,维持剂量依赖于维持剂量依赖于CL； 感染仍然是感染仍然是AKI中最主要的死亡原因，中最主要的死亡原因，CRRT增加了抗生增加了抗生 素的清除，临床医师

27、应警惕病人在素的清除，临床医师应警惕病人在CRRT时接受亚治疗浓时接受亚治疗浓 度的抗生素剂量。度的抗生素剂量。 Thank you for your attention! AKI的诊断与分期标准 2004年 ARF的RIFLE标准 2006年 AKI 的AKIN标准 2012年AKI的KDIGO标准 AKI和和AKI高风险患者总的管理原则高风险患者总的管理原则 AKI分期处理原则分期处理原则 高风险高风险123 尽可能停用所有肾毒性药物尽可能停用所有肾毒性药物 保证容量和灌注压保证容量和灌注压 考虑功能性的血流动力学监测考虑功能性的血流动力学监测 监测血清肌酐和尿量监测血清肌酐和尿量 避免高

28、糖血症避免高糖血症 考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作考虑其它方法替代应用放射显影剂的操作 非创伤性的诊断方法非创伤性的诊断方法 考虑创伤性的诊断体系考虑创伤性的诊断体系 调整药物剂量调整药物剂量 考虑肾脏替代治疗考虑肾脏替代治疗 考虑转入考虑转入ICU 尽可能避免在尽可能避免在 锁骨下静脉放置导管锁骨下静脉放置导管 研究目的：评价脓毒症急性肾损伤的发生率及其预后相关性； 研究方法：澳大利亚47个ICU ，从2000年1月到2005年12月31 日收入ICU超过24小时的患者，共120123例； ICU中脓毒血症发生率中脓毒血症发生率 脓毒血症中脓毒血症中AKI的发生率的发生率 重症脓毒症和

29、脓毒症休克患者接受重症脓毒症和脓毒症休克患者接受 CRRT时的抗生素剂量时的抗生素剂量 根据第一原则计算根据第一原则计算CRRT清除率的公式清除率的公式 CLCVVH( post), clearance from continuous veno-venous haemofiltration using post filter haemodilution;Qf, ultrafiltrate rate; Sc, sieving coefficient;CLCVVH( pre), clearance from continuous veno-venous haemofiltration using pre-filter haemodilution; Qb, blood flow rate; Qrep, predilution replacement rate; CLCVVHD, dialysate flow rate; Sd, saturati