《药物设计合成》

1、1 凡是什么都知道的肯定是个骗子凡是什么都知道的肯定是个骗子 2 1828 AD Wohler discovers ammonium cyanate can be converted into urea NH4OCN H2NC O NH2 ammonium cyanate urea 3 通过一定的反应，使原来分子中某一个或几通过一定的反应，使原来分子中某一个或几 个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化个化学键断裂，同时形成一个或几个新的化 学键，从而使分子发生转变或将几个小分子学键，从而使分子发生转变或将几个小分子 连接起来。连接起来。 1 合成的步骤越少越好合成的步骤越少越好 2 每步的产率

2、越高越好每步的产率越高越好 3 原料越便宜越好原料越便宜越好 1. 合成的目的：合成的目的： 2. 合成的要求：合成的要求： 4 1 官能团的引入官能团的引入 2 官能团的转换官能团的转换 3 碳架的建造碳架的建造 （1） 碳链的增长碳链的增长 （2） 碳链的缩短碳链的缩短 （3） 碳架的重组碳架的重组 （4）环的闭合和打开）环的闭合和打开 5 （1） 碳链增长的方法碳链增长的方法 1. 金属有机化合物与卤代烷的偶联反应金属有机化合物与卤代烷的偶联反应 2. 金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应金属有机化合物与羰基，氰基的加成反应 3. 金属有机化合物与环氧化合物的开环反应金属有机化合物与环氧

3、化合物的开环反应 4. 各类缩合反应各类缩合反应 5. 炔烃炔烃, 芳环芳环, 酮酮, 酯等的烷基化和酰基化反应酯等的烷基化和酰基化反应 6. 酮的双分子还原酮的双分子还原 7. 酯的双分子还原酯的双分子还原 8. 环加成反应环加成反应 9. 烯烃的羰基化反应烯烃的羰基化反应 6 1. 醇醛缩合醇醛缩合 2. Claisen 缩合反应缩合反应 3. 酯缩合反应（酯缩合反应（Claisen-Schmidt 缩合）缩合） 4. Mannich 反应反应 5. Knoevenagel 反应反应 6. Darzens 反应反应 7. Reformatsky 反应反应 8. Benzoin 缩合反应缩合

4、反应 9. Perkin 反应反应 10. Wittig 反应反应 11. Michael 加成反应加成反应 12. Robinson 缩环反应缩环反应 重要的缩合反应包括：重要的缩合反应包括： 7 （2） 碳链缩短的方法碳链缩短的方法 1. 一元羧酸的脱羧反应一元羧酸的脱羧反应 2. 二元羧酸的脱羧脱水反应二元羧酸的脱羧脱水反应 3. 烯烯,炔炔,酮酮,芳烃侧链芳烃侧链, -二醇和二醇和 -羟基醛羟基醛,酮的氧化断裂反应酮的氧化断裂反应 4. 甲基酮的卤仿反应甲基酮的卤仿反应 5. 酰胺的酰胺的 Hofmann 降解反应降解反应 6. Curtius 重排反应重排反应 7. Schmidt

5、重排反应重排反应 8. 环加成的逆反应环加成的逆反应 9. -二羰基化合物的酮式分解和酸式分解二羰基化合物的酮式分解和酸式分解 10. 酯缩合的逆反应酯缩合的逆反应 11. 酯的热裂酯的热裂 12. 黄原酸酯的热裂黄原酸酯的热裂 13. 四级铵盐的热裂四级铵盐的热裂 (Hofmann 消除消除) 14. 氧化胺的氧化胺的 Cope 消除反应消除反应 8 （3） 碳架的重组碳架的重组 1. Wegner-Meerwein 重排重排 2. 频哪醇频哪醇 (Pinacol) 重排重排 3. 异丙苯氧化重排异丙苯氧化重排 4. Bechmann 重排重排 5. Favosky 重排重排 6. Baey

6、er-Villiger 氧化重排氧化重排 7. Hofmann 重排重排 8. 联苯胺重排联苯胺重排 9. Benzilic acid重排重排 10. Claisen 重排重排 11. Fries 重排重排 12. Cope 重排重排 9 （4）环的闭合和打开）环的闭合和打开 三元环：三元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,2-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃和卡宾的反应）烯烃和卡宾的反应 四元环：四元环： 1）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,3-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 2）烯烃光二聚的反应）烯烃光二聚的反应 五元环：五元环： 1）狄克曼关环反应）狄克曼关环反应

7、2）1,3-偶极环加成反应偶极环加成反应 3）丙二酸酯与）丙二酸酯与1,4-二卤代烷的烷基化反应二卤代烷的烷基化反应 六元环：六元环： 1） Diels-Alder 反应反应 2） 苯环的还原苯环的还原 反应反应 3） 酯的烷基化反应酯的烷基化反应 更大的环系：更大的环系：1）分子内羟醛缩合反应）分子内羟醛缩合反应 2）酮醇缩合反应）酮醇缩合反应 环的打开与切断碳链的手段类似。环的打开与切断碳链的手段类似。 10 药物化学家们在分离出一种新的天然 有机化合物以后，往往是先大量研究 它们的性质，然后再制定合成计划的 N CH OH3C N HO 奎宁 11 1. 由原料决定的有机合成策略由原料决

8、定的有机合成策略 2. 由化学反应决定的有机合成策略由化学反应决定的有机合成策略 3. 由目标产物决定的有机合成策略由目标产物决定的有机合成策略-逆合成分析法逆合成分析法 原料原料 反应反应 产物产物 12 起始原料起始原料反应反应目标分子目标分子 (目标具有多样性目标具有多样性） 在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物在药物的研究工作中，需要制备一系列的同系物 或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合或合成一系列类似物，从中选出效果较好的化合 物和有效的基本结构。物和有效的基本结构。 13 NH2 N N H2NSO2NH2 百浪多息（Prontosil） H2NSO2NH2 NH C

9、H2NH2NSO2NH 磺胺胍（SG） N H2NSO2NH 磺胺吡啶 N N H2NSO2NH 磺胺嘧啶（SD） S N H2NSO2NH 磺胺噻唑（ST） 14 反应反应目标分子目标分子（目标具有新颖性目标具有新颖性）起始原料起始原料 有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意有时候在实验室的基础研究工作中会发现一些意 料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构料之外的化学反应或反应产物。这些产物的结构 很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。很特殊而又与某些天然有机物的结构相似。 15 长叶烯 HO 16 O LiCu 2 1) 2)AcCl OAr 1) CH3Li 2) Br2 O B

10、r CO2- NMe4+ O LAH OH CF3CO2H NaBH3CN ZnBr2 H THF HO O RhO2 NaIO4 H3IO4 O 1)LD A 2)C H 3I 2)SOCl2 1)CH3Li 17 目标分子目标分子 （目标具有确定性目标具有确定性）反应反应起始原料起始原料 E. J. Corey (Harvard University) 1990年,诺 贝尔化学奖. 1960s提 出基于化学反应知识化学反应知识 的 反 合 成 分 析反 合 成 分 析 理 论 1960-现在,90%以上的 重要目标有机合成均 遵循反合成分析反合成分析理论 18 逆合成原理是以逆合成原理是以

11、合成子合成子概念和概念和切断法切断法为基础，从目为基础，从目 标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一标化合物出发；通过官能团转换或键的切断；去寻找一 个又一个前体分子个又一个前体分子（合成子（合成子），直至前体分子为最易得），直至前体分子为最易得 的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。的原料为止，这是完成合成设计的一条有效途径。 逆合成分析过程包括：逆合成分析过程包括： 1 识别目标分子：识别目标分子： 2 对目标分子进行逆向分析；对目标分子进行逆向分析； 3 制定合成路线制定合成路线 19 切断：切断：一种分析法，这种方法是将分子中的一个键切断使目标分子一种分析法，这种方法是

12、将分子中的一个键切断使目标分子 转变成为一种可能的原料转变成为一种可能的原料 官能团互换：官能团互换：把一个官能团换写成另一个官能团把一个官能团换写成另一个官能团, 以使切以使切 断成为可断成为可 能的一种方法；通常用能的一种方法；通常用FGI表示表示 合成等价物：合成等价物：一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身一种能起合成子作用的试剂。合成子常由于其本身 太不稳定而不能直接使用太不稳定而不能直接使用 合成子：合成子：在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子在切断时所得出的概念性的分子碎片，通常是个离子 目标分子：目标分子：最终要合成的分子；通常用最终要合成的分子；通常用TM表示

13、表示 20 例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成： 逆合成分析：逆合成分析： CHCCH2 CH3 CH3H3CCH CH3 CHCCH2 CH3 CH3H3CCH CH3 C CH3 CH3CH2CH2H3CCH OH CH3 C CH3 CH3 O CH2CH2MgBrCHH3C CH3 CH2CH2BrCHH3C CH3 CH2CH2OHCHH3C CH3 + (CH3)2CHBr O + 21 合成路线：合成路线： CHCCH2 CH3 CH3H3CCH CH3 C CH3 CH3CH2CH2H3CCH OH C

14、H3 CH2CH2BrCHH3C CH3 CH2CH2OHCHH3C CH3 (CH3)2CHBr O Mg H2O PBr3 CH2Cl2 Mg CH3COCH3 H2O H+ 无水醚无水醚 无水醚无水醚 22 例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成： 逆合成分析：逆合成分析： CCH(CH3)2CH2CHH3C CH3O CCH(CH3)2CH2CHH3C CH3O C H CH(CH3)2CH2CHH3C CH3 OH CH2MgBrCHH3C CH3 CH2BrCHH3C CH3 CH2OHCHH3C CH3 (C

15、H3)2CHCHO + 23 合成路线：合成路线： PBr3 CH2Cl2 CCH(CH3)2CH2CHH3C CH3O CH CH(CH3)3CH2CHH3C CH3 OH CH2BrCHH3C CH3 CH2OHCHH3C CH3 Mg(CH3)2CHCHO H2OCrO3/Py 无水醚无水醚 24 Br BrBr 例三：用苯和适当的无机试剂合成：例三：用苯和适当的无机试剂合成： 逆合成分析：逆合成分析： Br BrBr Br BrBr NH2NH2 NO2 25 合成路线：合成路线： Br BrBr Br BrBr NH2 NH2NO2 HNO3H2 Fe Br2 NaNO2 H2SO4

16、 H3PO2 H2O 浓浓H2SO4 浓浓 26 例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成： 逆合成分析：逆合成分析： N OH + Cl- N OH + + N O O HCHO + HN(CH3)2 CH3COCl N OH + Cl- 27 合成路线：合成路线： H C l/H C H O C H 2C l N O H N O O H C H O H N (C H 3)2 C H 3C O C l A lC l3 N aB H 4 B nC l N O H + C l - Z nC l2 28 例五：用三个或三个碳以下的有

17、机原料和适当的无机试剂合成：例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成： 逆合成分析：逆合成分析： CH3CH2 CH2CH2CH3 H H CH3CH2CH2Br CH3CH2 CH2CH2CH3 H H CH2CH2CH3CH3CH2 CH3CH2CHBrCHBrCH2CH2CH3 or CH2CH3+ CH3CH2Br+ 29 HCCH CH3CH2Br CH3CH2H NaNH2 NH3(l) CH3CH2CH2Br CH3CH2CH2CH2CH3 Na NH3(l) CH3CH2 H H CH2CH2CH3 NaNH2 NH3(l) 合成路线：合成路线： 30 例六：用环

18、己醇作原料合成以下化合物：例六：用环己醇作原料合成以下化合物： 逆合成分析：逆合成分析： OH O MgBr O Br + OH O OH 31 合成路线：合成路线： CrO3/py CH2Cl2 O NBS CCl4, AIBN Br Mg/I2 O H2O OH H+ O OH H+ CH3COOOH Na2CO3 CH3I OH LDACH3I O 无水醚无水醚 无水醚无水醚 32 例七例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物： 逆合成分析：逆合成分析： O O OH O OH O + OH CH3CH2Br O + 33 合成

19、路线：合成路线： O OH O Cl O AlCl3 H2/Pt H+ C6H5COOH Na2CO3 OH O CH3CH2Br O Mg OH KMnO4 HO-, H2O H+ SOCl2 Cl O 无水醚无水醚 34 例八例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物： 逆合成分析：逆合成分析： OO OO O HO OH Br+ + 35 合成路线合成路线: O HO OH BrNaNH2 NH3 Lindlar Cat. H2 OsO4 Et2O H2O TsOH OO 36 例九例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：用环

20、己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物： 逆合成分析：逆合成分析： OCH3 O OCH3 OCH3 O OCH3 CHO O OH O OH 37 合成路线合成路线: OCH3 OCH3 思考题思考题: 如何制备下列化合物如何制备下列化合物: CHO O OH O OH B2H6 H2O2, HO- CrO3/Py CH2Cl2 CH3CH2MgBr H+ O3 Zn/H2O CH3OH TsOH OCH3 O OCH3 38 例十例十 用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物：用苯和四个碳以下的简单有机原料合成下列化合物： CH2OH 39 逆合成分析：逆合成分析： CH2OH Br

21、 OH O O COOH 40 合成路线合成路线: COOH Br OH O O COCl AlCl3 Zn/Hg HCl CH3CH2C OCl AlCl3 NaBH4 PBr3 M g anhydrous ether CO2 HCl CH3CH2OH LiAlH4 CH2OH H+ 41 1. 角鲨烯的合成角鲨烯的合成 42 逆合成分析：逆合成分析： O OH H O OHO OH (CH3)3SiO OSi(CH3)3 O O O O O O OH HO OHC CHO HOOC COOH 43 HOOC COOH OOSi(CH3)3 O (CH3)3SiO O O O O OH HO

22、 OHCCHO MgBr 逆合成分析：逆合成分析： 44 全合成路线：全合成路线： HOOC COOH OOSi(CH3)3 O (CH3)3SiO O O O O OH HO OHCCHO MgBr H2O CH3COOH LDA TMSCl H2O 45 H2O LDA TMSCl (CH3)3SiO OSi(CH3)3 O O O O O O OH HO OHC CHO HOOC COOH DIBAL MgBr CH3COOH 46 O OH H O OHO OH H2O (CH3)3SiO OSi(CH3)3 O O DIBAL (CH3)2CHP(C6H5)3Br CH3ONa, C

23、H3OH / CHCl3 47 2. 雌酮激素的合成雌酮激素的合成 H HH HO O H O H H HO 48 逆合成分析：逆合成分析： H HH HO O HO O O O HO O O O HO O N+R3 HO Br HO 49 Br HO HO OH O O2N OH O O2N OH O O OH O O O O O 50 逆合成分析：逆合成分析： O O O O O O O O O O O O OO O O O O O O O O O O O O O 51 全合成路线：全合成路线： NaOH THF HO OH O H2N OH O O2N OH O O OH O O O O O + AlCl3 HNO3 H2SO4 Zn