细胞信息转导

1、l细胞通讯（细胞通讯（cell communication）是体内一部）是体内一部 分细胞发出信号，另一部分细胞（分细胞发出信号，另一部分细胞（target cell） 接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。接收信号并将器转变为细胞功能变化的过程。 l细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变细胞针对外源信息所发生的细胞内生物化学变 化及效应的全过程称为化及效应的全过程称为信号转导信号转导（signal transduction）。）。 细胞信号转导概述细胞信号转导概述 Introduction of cell signaling 年度年度 重要发现重要发现 诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者 19

2、23年胰岛素 Frederick Grant Banting John James Richard Macleod 1936年神经冲动的化学传递 Henry Hallett Dale Otto Loewi 1950年肾上腺皮质激素 Edward Calvin Kendall Philip Showalter Hench Tadeus Reichstein 1970年 神经末梢的神经递质的合成、释放 及灭活 Sir Bernard Katz Ulf von Euler Julius Axelrod 1971年激素作用的第二信使机制Earl Wilber Sutherland 1982年前列腺素及

3、相关的生物活性物质 Sune K. Bergstrm Bengt I. Samuelsson John R. Vane 1986年生长因子 Stanley Cohen Rita Levi-Montalcini 发展史发展史 年度重要发现诺贝尔奖获得者 1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制 Edmond H. Fischer Edwin G. Krebs 1994年G蛋白及其在信号转导中的作用Alfred Gilman，Martin Rodbell 1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子 Robert F. Furchgott，Louis J. Ignarro，Ferid Murad 2000年

4、神经系统有关信号转导 Arvid Carlsson，Paul Greengard，Eric R. Kandel 2001年细胞周期的关键调节分子 Leland H. Hartwell R. Timothy Hunt Paul M. Nurse 2003年细胞膜离子通道作用机制Peter Agre Roderick MacKinnon 2004年嗅受体及其作用机制Richard Axel，Linda B. Buck 2004年泛素介导的蛋白质降解Aaron Ciechanover，Avram Hershko，Irwin Rose 细胞信息转导的产生细胞信息转导的产生 l外界环境变化时：外界环境变

5、化时： l单细胞生物单细胞生物 直接作出反应；直接作出反应； l多细胞生物多细胞生物 通过细胞间复杂的信号传递系通过细胞间复杂的信号传递系 统来传递信息，从而调控机体活动。统来传递信息，从而调控机体活动。 l化学信号通讯（化学信号通讯（chemical signaling）的建立）的建立 是生物为是生物为适应环境适应环境而不断变异、进化的结果。而不断变异、进化的结果。 细胞通讯和信号转导的基本路线细胞通讯和信号转导的基本路线 细胞外信号细胞外信号 受体受体 细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化细胞内多种分子的浓度、活性、位置变化 细胞应答反应细胞应答反应 第一节第一节 细胞外信号及受体细胞外信

6、号及受体 Extra cellular signal & Receptor 一、细胞外化学信号一、细胞外化学信号 l细胞外化学信号细胞外化学信号是在细胞产生的，能调节靶细是在细胞产生的，能调节靶细 胞生命活动的化学物质的统称，又称作胞生命活动的化学物质的统称，又称作第一信第一信 使使。 l基于不同的标准，可将细胞外化学信号进行分基于不同的标准，可将细胞外化学信号进行分 类。类。 （一）按化学本质分类：（一）按化学本质分类： l蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛 素等）；素等）； l氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、

7、甲状腺素、肾 上腺素等）；上腺素等）； l类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）；类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）； l脂酸衍生物（如前列腺素）；脂酸衍生物（如前列腺素）； l气体（如一氧化氮、一氧化碳）等。气体（如一氧化氮、一氧化碳）等。 （二）按进入细胞的方式分类：（二）按进入细胞的方式分类： 常见的可溶性和膜结合型化学信号常见的可溶性和膜结合型化学信号 l可溶性化学信号：类固醇类激素、甲状腺素、可溶性化学信号：类固醇类激素、甲状腺素、 维生素维生素D3、气体及脂类衍生物。、气体及脂类衍生物。 l膜结合型化学信号：大部分的蛋白质、肽类及膜结合型化学信号：大部分的蛋白质、肽类及 氨基酸衍生

8、物类激素（甲状腺素除外）。氨基酸衍生物类激素（甲状腺素除外）。 （三）按作用距离分类：（三）按作用距离分类： l内分泌（内分泌（endocrine）信号）信号； l旁分泌（旁分泌（paracrine）信号）信号； l神经递质（神经递质（neurotransmitter）； l有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身，有些旁分泌信号还作用于发出信号的细胞自身， 称为自分泌（称为自分泌（autocrine）。）。 l接触通讯（接触通讯（contact communication）。 1. 内分泌信号内分泌信号 l例如：胰岛素、甲状腺例如：胰岛素、甲状腺 素、肾上腺素等素、肾上腺素等 l特点：特点：

9、 l由特殊分化的内分泌由特殊分化的内分泌 细胞分泌细胞分泌 ； l通过血液循环到达靶通过血液循环到达靶 细胞细胞 ； l大多数作用时间较长。大多数作用时间较长。 2. 旁分泌信号旁分泌信号 l例如：生长因子、前列例如：生长因子、前列 腺素等腺素等 l特点：特点： l由体内某些普通细胞由体内某些普通细胞 分泌；分泌； l不进入血循环，通过不进入血循环，通过 扩散作用到达附近的扩散作用到达附近的 靶细胞；靶细胞； l一般作用时间较短。一般作用时间较短。 3. 神经递质神经递质 l例如：乙酰胆碱、去甲肾例如：乙酰胆碱、去甲肾 上腺素等上腺素等 l特点：特点： l由神经元细胞分泌；由神经元细胞分泌；

10、l通过突触间隙到达下通过突触间隙到达下 一个神经细胞；一个神经细胞； l作用时间较短。作用时间较短。 4. 细胞间的接触通讯细胞间的接触通讯 l细胞表面分子作为细胞细胞表面分子作为细胞 的的“触角触角”，与相邻细，与相邻细 胞的膜表面分子胞的膜表面分子特异性特异性 的识别和的识别和相互作用相互作用，到，到 达功能上的相互协调，达功能上的相互协调， 称为膜表面分子称为膜表面分子接触通接触通 讯讯 l例如：例如：T淋巴细胞与淋巴细胞与B淋淋 巴细胞表面分子的相互巴细胞表面分子的相互 作用等作用等 二、受体二、受体 l受体（受体（receptor）是是细胞膜上或细胞内细胞膜上或细胞内能能识别识别 外

11、源化学信号并与之外源化学信号并与之结合结合的成分，其化学本质的成分，其化学本质 是蛋白质，个别糖脂也具有受体作用。是蛋白质，个别糖脂也具有受体作用。 l能够与能够与受体特异性结合受体特异性结合的分子称为的分子称为配体配体 （ligand）。 受体与配体结合的特点受体与配体结合的特点 1.高度专一性高度专一性 2.高度亲和力高度亲和力 3.可饱和性可饱和性 4.可逆性可逆性 5.特定的作用模式特定的作用模式 （一）（一） 细胞内受体细胞内受体 l位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为DNA 结合蛋白结合蛋白。 l胞内受体通常为胞内受体通常为转录因子转录因子，当与相应

12、配体结，当与相应配体结 合后，能与合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节的顺式作用元件结合，调节 基因转录。基因转录。 l能与胞内受体结合的信息物质有能与胞内受体结合的信息物质有类固醇激素、类固醇激素、 甲状腺素、维生素甲状腺素、维生素D3和维甲酸和维甲酸等。等。 细胞内受体结构细胞内受体结构 l高度可变区高度可变区:位于位于N端，具有转录激活功能端，具有转录激活功能 lDNA结合区结合区:位于中部，含有锌指结构位于中部，含有锌指结构 l铰链区铰链区:含有核定位信号含有核定位信号 l激素结合区激素结合区:位于位于C端，结合配体或热休克蛋白，端，结合配体或热休克蛋白， 含有核定位信号，使受体二

13、聚化，激活转录含有核定位信号，使受体二聚化，激活转录 （二）离子通道型膜受体（二）离子通道型膜受体 （三）（三） 七跨膜受体七跨膜受体 l该型受体由七个跨膜该型受体由七个跨膜-螺旋组成又称螺旋组成又称蛇型受体。蛇型受体。 G蛋白与受体的胞内第蛋白与受体的胞内第2、3个环结合，可以感个环结合，可以感 受膜外的信号，传递细胞外信息，因此又称受膜外的信号，传递细胞外信息，因此又称G 蛋白偶联型受体（蛋白偶联型受体（GPCR）。 七跨膜受体结构的特点七跨膜受体结构的特点 l受体的受体的N端可有不同的糖基化。端可有不同的糖基化。 l胞内的第二和第三个环能与胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联蛋白相偶联

14、 。 l受体内有一些高度保守的半胱氨酸（受体内有一些高度保守的半胱氨酸（Cys）残）残 基，对维持受体的结构起到关键作用。基，对维持受体的结构起到关键作用。 l受体的受体的C-末端和胞内第三环含有多个末端和胞内第三环含有多个Thr和和Ser 残基可被磷酸化，与抑制蛋白残基可被磷酸化，与抑制蛋白-视紫红质视紫红质 抑制蛋白（抑制蛋白（arrestin）结合）结合 ，使受体不能再活，使受体不能再活 化化G蛋白而失活。蛋白而失活。 （四）（四） 单跨膜受体单跨膜受体 第二节第二节 细胞内信号转导相关分子细胞内信号转导相关分子 intracellular signal molecules 细胞内信号转

15、导相关分子细胞内信号转导相关分子 l第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细 胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和胞调控信号的化学物质。是一些蛋白质分子和 小分子活性物质，其中蛋白质分子称为信号转小分子活性物质，其中蛋白质分子称为信号转 导分子（导分子（signal transducer），小分子物质亦），小分子物质亦 被称为第二信使。被称为第二信使。 l包括：包括：G蛋白蛋白、第二信使第二信使、蛋白激酶蛋白激酶/蛋白磷酸蛋白磷酸 酶酶等。等。 细胞转导信号的基本方式：细胞转导信号的基本方式： 1.改变细胞内各种信号转导改变细胞内各种信号转导分子的构

16、象分子的构象； 2.改变信号转导分子的改变信号转导分子的细胞内定位细胞内定位； 3.促进各种信号转导分子促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚复合物的形成或解聚； 4.改变小分子信使的细胞内改变小分子信使的细胞内浓度或分布浓度或分布等。等。 一、一、G蛋白蛋白 lG蛋白蛋白是鸟苷酸结合蛋白（是鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotide binding protein, G protein）的简）的简 称。称。 l与与GTP结合是其结合是其活化型活化型，而与，而与GDP结合是其结合是其非非 活化型活化型。 Martin RodbellAlfred G Gilman Gilman 和和

17、Rodbell 因因G蛋白的发现而获得蛋白的发现而获得1994 的诺贝尔奖的诺贝尔奖 1. 异源三聚体异源三聚体G蛋白蛋白 l由由 、 、 三个亚基组成三聚体。三个亚基组成三聚体。 l （45kD）为主要的催化亚基，具有）为主要的催化亚基，具有GTP/GDP 结合位点结合位点，并具有，并具有GTP酶活性酶活性。 此外，还具有此外，还具有 ADP核糖基化位点核糖基化位点及及受体和效应器结合位点受体和效应器结合位点等。等。 l （35kD）和）和 （7kD）是调节亚基，在细胞内）是调节亚基，在细胞内 形成紧密结合的二聚体。形成紧密结合的二聚体。 G蛋白有两种构象蛋白有两种构象 非活性型非活性型活性

18、型活性型 G蛋白蛋白 亚基种类及效应亚基种类及效应 种种 类类 效应效应相关第二信使相关第二信使第二信使的第二信使的 靶分子靶分子 s激活激活ACcAMPPKA i抑制抑制ACcAMPPKA q激活激活PI-PLCCa2+、IP3、DAG PKC t激活激活cGMP-PDEcGMP Na 通道关 通道关 闭闭 G蛋白的活化过程蛋白的活化过程 2. 低分子量低分子量G蛋白蛋白 l分子量为分子量为21kD，因分子量小于，因分子量小于G蛋白故又称之蛋白故又称之 为为小分子小分子G蛋白蛋白。癌基因。癌基因ras编码的蛋白质编码的蛋白质Ras 是第一个被发现的低分子量是第一个被发现的低分子量G蛋白。蛋白

19、。 l其活性受特异的调节因子控制。其活性受特异的调节因子控制。 l鸟嘌呤核苷酸交换因子（鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF）可增强其活性。）可增强其活性。 lGTP酶活化蛋白（酶活化蛋白（GAP）可降低其活性。）可降低其活性。 二、第二信使二、第二信使 l第二信使第二信使(secondary messenger)：在细胞内：在细胞内 传递信息的小分子物质，如：传递信息的小分子物质，如：Ca2+、DAG、IP3、 Cer、cAMP、cGMP等。等。 常见的第二信使常见的第二信使 第二信使第二信使催化产生第二信使的酶催化产生第二信使的酶相关的蛋白激酶相关的蛋白激酶 cAMPACPLA cGMPGCPKG

20、 DAGPI-PLCPKC IP3PI-PLCPKC Ca2+PI-PLCCaMK 第二信使必须具备以下几个特点第二信使必须具备以下几个特点 在完整细胞中，该分子的浓度或分布，在细胞在完整细胞中，该分子的浓度或分布，在细胞 外信号的作用下发生迅速改变；外信号的作用下发生迅速改变； 该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；该分子类似物可模拟细胞外信号的作用； 阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的阻断该分子的变化可阻断细胞对细胞外信号的 反应；反应； 在细胞内有确定的靶蛋白分子；在细胞内有确定的靶蛋白分子； 可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子；可作为别位效应剂作用于靶蛋白分子； 不应位于能量代谢途径

21、的中心。不应位于能量代谢途径的中心。 第二信使的化学本质第二信使的化学本质 l环核苷酸，包括：环核苷酸，包括：cAMP&cGMP l脂类及其衍生物，包括：脂类及其衍生物，包括：DAG、IP3&Cer l无机离子，包括：无机离子，包括：Ca2 l气体分子，包括：气体分子，包括：NO、CO&H2S （一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使（一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使 l腺苷酸环化酶（腺苷酸环化酶（AC）和磷酸二酯酶（）和磷酸二酯酶（PDE）分）分 别催化别催化cAMP的产生和水解。的产生和水解。 l鸟苷酸环化酶（鸟苷酸环化酶（GC）和磷酸二酯酶（）和磷酸二酯酶（PDE）分）分 别催化别催化cG

22、MP的产生和水解。的产生和水解。 lGC有有膜结合型膜结合型和和可溶性可溶性两种。两种。 （二）脂类也可作为胞内第二信使（二）脂类也可作为胞内第二信使 l很多脂类及其衍生物可以作为第二信使，其中很多脂类及其衍生物可以作为第二信使，其中 主要的有肌醇三磷酸（主要的有肌醇三磷酸（IP3）和甘油二酯）和甘油二酯 （DAG）。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶）。由磷脂酰肌醇依赖性磷脂酶C（PI- PLC）催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸）催化细胞膜上的磷脂酰肌醇二磷酸 （PIP2）水解生成。）水解生成。 DAG，IP3的的 功功 能能 lIP3 ：与内质网和肌浆网上的受体结合，促使细：与内质网和肌浆网上的受体结

23、合，促使细 胞内胞内 Ca2+释放。释放。 lDAG：在磷脂酰丝氨酸和：在磷脂酰丝氨酸和Ca2+协同下激活协同下激活PKC。 （三）钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特（三）钙离子在细胞内分分布具有明显的区域特 征征 lCa2 是人体内一种重要的第二信使。细胞外液 是人体内一种重要的第二信使。细胞外液 中中Ca2 远高于细胞内液；而细胞内的 远高于细胞内液；而细胞内的Ca2 约 约 90储存与内质网和线粒体内。储存与内质网和线粒体内。 l细胞质膜细胞质膜钙离子通道开放，引起钙内流；或钙离子通道开放，引起钙内流；或 内质网膜内质网膜上的钙离子通道开放，引起钙释放。上的钙离子通道开放，引起钙释放。

24、 可使胞液内液局部可使胞液内液局部Ca2 浓度发生急剧变化，而 浓度发生急剧变化，而 引发一系列连锁反应和生理效应。引发一系列连锁反应和生理效应。 （四）（四）NOS催化催化NO的生成的生成 lNO合酶（合酶（ nitric oxide synthase ，NOS）通通 过氧化过氧化L-精氨酸的胍基而产生精氨酸的胍基而产生NO。 NO合酶合酶 (NOS) 胍氨酸胍氨酸 精氨酸精氨酸 NH H2N NH2 + H2N + COO- NH H2N O H2N + COO- NO 存在三种形式的存在三种形式的 NOS 组成型组成型/固有型固有型NOS (cNOS) 可诱导型可诱导型/诱生型诱生型NO

25、S（iNOS） 神经型神经型NOS（nNOS） 内皮型内皮型NOS（eNOS） NOS NOS NOS lNOS主要分布于外周神经、中枢神经系统和主要分布于外周神经、中枢神经系统和 肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经肾（致密斑和髓质内集合管），其中外周神经 主要为非肾上腺能主要为非肾上腺能/非胆碱能神经和肾上腺能神非胆碱能神经和肾上腺能神 经末梢。经末梢。 lNOS分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、分布最广泛，包括肝细胞、心肌细胞、 血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。血管平滑肌细胞、免疫细胞、成纤维细胞等。 lNOS的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。的分布于内皮细胞、心肌细胞和脑。

26、NO信使功能与信使功能与cGMP相关相关 lNO的生理调节作用主要通过激活的生理调节作用主要通过激活GC、ADP-核核 糖转移酶和环氧化酶完成。糖转移酶和环氧化酶完成。 NO与与可溶性鸟苷酸环化酶可溶性鸟苷酸环化酶分子中的血红素铁结合分子中的血红素铁结合 生成的生成的cGMP 引起鸟苷酸环化酶构象改变引起鸟苷酸环化酶构象改变.酶活性增高酶活性增高 cGMP作为第二信使，产生生理效应作为第二信使，产生生理效应 GTP 三、蛋白激酶三、蛋白激酶/蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶 （一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子（一）蛋白激酶是第二信使的主要靶分子 l蛋白激酶蛋白激酶（protein kinase）是催化）

27、是催化ATP的的-磷磷 酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类酸基转移至靶蛋白的特定氨基酸残基上的一类 酶。酶。 l其受第二信使的作用而发生构象和活性的改变。其受第二信使的作用而发生构象和活性的改变。 蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋蛋白激酶可使靶蛋白磷酸化，磷酸化后的靶蛋 白表现为活性的增高或降低，进而产生相应的白表现为活性的增高或降低，进而产生相应的 生物学效应。生物学效应。 蛋白激酶的分类蛋白激酶的分类 名称名称磷酸化部位磷酸化部位 蛋白丝蛋白丝/苏氨酸激酶苏氨酸激酶丝丝/苏氨酸的羟基苏氨酸的羟基 蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羟基酪氨酸的酚羟基 蛋白组蛋白组/赖赖/精

28、氨酸激酶精氨酸激酶咪唑环、胍基、咪唑环、胍基、-氨基氨基 蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶巯基巯基 蛋白天冬蛋白天冬/谷氨酸激酶谷氨酸激酶酰基酰基 1. cAMP可以活化可以活化PKA lcAMP依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶依赖性蛋白激酶，即蛋白激酶A（PKA） 是丝是丝/苏氨酸蛋白激酶。苏氨酸蛋白激酶。 肾上腺素使血糖增高的机制肾上腺素使血糖增高的机制 PKA对基因表达的调节 l受受cAMP调控的基因中，在其转录调控区有一调控的基因中，在其转录调控区有一 共同的共同的DNA序列序列(TGACGTCA)，称为，称为cAMP应应 答元件答元件(cAMP response element , CRE

29、)。 l可与可与cAMP应答元件结合蛋白应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein,CREB)相相 互作用而调节此基因的转录。互作用而调节此基因的转录。 PKA 对底物蛋白的磷酸化作用对底物蛋白的磷酸化作用 组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进 的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成 核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成 细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子 功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性 微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影

30、响细胞分泌影响细胞分泌 心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+ 2+结合 结合加强心肌收缩加强心肌收缩 底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义 组蛋白组蛋白失去对转录失去对转录转录，促进转录，促进 的阻遏作用的阻遏作用蛋白质的合成蛋白质的合成 核蛋白体蛋白核蛋白体蛋白 加速翻译加速翻译促进蛋白质的合成促进蛋白质的合成 细胞膜蛋白细胞膜蛋白膜蛋白构象及膜蛋白构象及改变膜对水及离子改变膜对水及离子 功能改变功能改变通道的通透性通道的通透性 微管蛋白微管蛋白构象和功能改变构象和功能改变 影响细胞分泌影响细胞分泌 心肌肌原蛋白心肌肌原蛋白 易与易与CaCa2+ 2+结合 结合

31、加强心肌收缩加强心肌收缩 底物蛋白底物蛋白磷酸化的后果磷酸化的后果生理意义生理意义 2. Ca2 可以激活 可以激活CaMK和和PKC l钙调蛋白（钙调蛋白（CaM）依赖的蛋白激酶（）依赖的蛋白激酶（CaMK） 和蛋白激酶和蛋白激酶C（PKC）都是丝）都是丝/苏氨酸蛋白激酶苏氨酸蛋白激酶 。 钙调蛋白钙调蛋白(calmodulin , CaM) l为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个为钙结合蛋白，由一条肽链组成，有四个 Ca2+结合位点。结合位点。 l与与Ca2+结合后可激活结合后可激活CaM依赖的蛋白激酶依赖的蛋白激酶 （CaMK）。）。 CaMK lCaMK有专一功能的和多功能的两种类型。

32、前有专一功能的和多功能的两种类型。前 者如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶和延长者如肌球蛋白轻链激酶、磷酸化酶激酶和延长 因子因子2激酶等，分别调节肌肉收缩、糖原分解和激酶等，分别调节肌肉收缩、糖原分解和 蛋白质生物合成。后者包括蛋白质生物合成。后者包括CaM-KI和和CaM-KII 两种，底物包括两种，底物包括AC、PDE、NOS等。等。 PKC l蛋白激酶蛋白激酶C（PKC），），N端为调节区域，端为调节区域，C端为催化区端为催化区 域。它们的氨基酸序列中有域。它们的氨基酸序列中有4个保守区，个保守区，C1C4。C1、 C2属调节域，属调节域，C3、C4属催化域。属催化域。 PKC活化活化

33、l调节区域在结合调节区域在结合Ca2 、 、DAG和磷脂酰丝氨酸各和磷脂酰丝氨酸各1分子后分子后 而使而使PKC活化。活化。 PKC的生理功能的生理功能 l 调节代谢调节代谢 l活化的活化的PKC引起一系列靶蛋白的丝引起一系列靶蛋白的丝 、苏氨酸、苏氨酸 残基磷酸化。残基磷酸化。 l靶蛋白包括：靶蛋白包括： 质膜受体、膜蛋白和多种酶。质膜受体、膜蛋白和多种酶。 l 调节基因表达调节基因表达 lPKC 对基因的活化分为早期反应和晚期反应。对基因的活化分为早期反应和晚期反应。 c-fos c-jun TGACTCA (TRE) 53 信 号 PKC mRNAs Fos Jun 早期反应 晚期反应

34、（基因活化） PKC P P AP-1 PKC对基因的活化对基因的活化 3. cGMP可以活化可以活化PKG l蛋白激酶蛋白激酶G（PKG）属于丝）属于丝/苏氨酸蛋白激酶，苏氨酸蛋白激酶， 是由相同亚基构成的蛋白二聚体，可能与神经是由相同亚基构成的蛋白二聚体，可能与神经 系统的信号转导过程有关。系统的信号转导过程有关。PKG的二聚体含有的二聚体含有 一个自身抑制的模体，当于一个自身抑制的模体，当于cGMP结合后，抑结合后，抑 制模体与催化部位分开，制模体与催化部位分开，PKG被激活。被激活。 PKG的功能的功能 l使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。使有关蛋白或酶类的丝、苏氨酸残基磷酸化。

35、 l生物学效应：生物学效应： lANP：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。：松弛血管平滑肌、利尿利钠、降血压。 lNO：松弛血管平滑肌、扩张血管。：松弛血管平滑肌、扩张血管。 四、衔接蛋白四、衔接蛋白 l衔接蛋白（衔接蛋白（adaptor protein）是信号转导通路）是信号转导通路 中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转中不同信号转导分子的接头，连接上游信号转 导分子与下游信号转导分子。导分子与下游信号转导分子。 l大部分衔接蛋白由大部分衔接蛋白由2个或个或2个以上的蛋白质相互个以上的蛋白质相互 作用结构域组成。作用结构域组成。 蛋白质相互作用的结构域蛋白质相互作用的结构域 l细胞信息的

36、顺利转导，有赖于蛋白质的相互作细胞信息的顺利转导，有赖于蛋白质的相互作 用。蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白用。蛋白质相互作用的结构基础则是各种蛋白 质分子中的蛋白质相互作用结构域（质分子中的蛋白质相互作用结构域（protein interaction domain）。）。 结构特点结构特点 1.一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互一个信号分子中可含有两种以上的蛋白质相互 作用结构域，因此可同时与两种以上的其他信作用结构域，因此可同时与两种以上的其他信 号分子结合；号分子结合； 2.同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不同一类蛋白质相互作用结构域可存在于多种不 同的分子中。这些结构域

37、的一级结构不同，因同的分子中。这些结构域的一级结构不同，因 此对所结合的信号分子具有选择性；此对所结合的信号分子具有选择性； 3.这些结构域均为非催化结构域。这些结构域均为非催化结构域。 常见的蛋白质相互作用结构域常见的蛋白质相互作用结构域 lTPK受体的下游分子常含有：受体的下游分子常含有： lSH2结构域（结构域（Scr homology 2 domain） l与原癌基因与原癌基因scr编码的编码的2结构域同源的结构域。结构域同源的结构域。 此结构域能与此结构域能与磷酸化的酪氨酸残基磷酸化的酪氨酸残基多肽链结多肽链结 合。合。 lSH3结构域（结构域（Scr homology 3 doma

38、in） l能与能与富含脯氨酸富含脯氨酸的肽段结合。的肽段结合。 lPH结构域结构域(pleckstrin homology domain) 1.能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短能识别具有磷酸化的丝氨酸和苏氨酸的短 肽，并与之结合；肽，并与之结合； 2.能与能与G蛋白的蛋白的复合物结合；复合物结合； 3.还能与带电的磷脂结合。还能与带电的磷脂结合。 五、支架蛋白五、支架蛋白 l支架蛋白（支架蛋白（scaffolding proteins）一般是分子）一般是分子 质量较大的蛋白质，可同时结合多个位于同一质量较大的蛋白质，可同时结合多个位于同一 信号转导通路中的转导分子。信号转导通路中的转导分子

39、。 支架蛋白的意义支架蛋白的意义 1.保证相关信号转导分子容纳于一个隔离而稳定保证相关信号转导分子容纳于一个隔离而稳定 的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号的信号转导通路内，避免与其他不需要的信号 转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路转导通路发生交叉反应，以维持信号转导通路 的的特异性特异性； 2.增加了调控增加了调控复杂性复杂性和和多样性多样性。 第三节第三节 各种受体介导的细胞内基本信各种受体介导的细胞内基本信 号转导通路号转导通路 Receptor mediated intra-cellular signal transduction pathway 一、胞内受体介导的信号转导途

40、径一、胞内受体介导的信号转导途径 l胞内受体胞内受体 l核内受体核内受体 l胞浆内受体胞浆内受体 l配体配体 l类固醇激素类固醇激素 l甲状腺激素甲状腺激素 胞内受体调节生理过程胞内受体调节生理过程 二、膜受体介导的信息转导二、膜受体介导的信息转导 lcAMP- AC-PKA途径途径 lCa2+- 依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 lcGMP- 蛋白激酶途径蛋白激酶途径 l酪氨酸蛋白激酶途径酪氨酸蛋白激酶途径 l核因子核因子 B途径途径 lTGF-途径途径 激素激素 受体受体 蛋白蛋白酶酶 第二信使第二信使 蛋白激酶蛋白激酶 酶或其他功能蛋白磷酸化酶或其他功能蛋白磷酸化 生物学效应生物学效

41、应 G蛋白偶联受体的信息传递途径蛋白偶联受体的信息传递途径 G蛋白偶联受体信息传递的蛋白偶联受体信息传递的基本步骤基本步骤 l配体与受体结合；配体与受体结合； l受体受体-配体复合物活化配体复合物活化G蛋白；蛋白； lG蛋白使催化生成的第二信使的酶激活或抑蛋白使催化生成的第二信使的酶激活或抑 制；制； l第二信使的含量或胞内分布发生改变；第二信使的含量或胞内分布发生改变； l第二信使作用于相应的靶分子蛋白激酶，从第二信使作用于相应的靶分子蛋白激酶，从 而引起较快速的生物学效应，或者是迟发而持而引起较快速的生物学效应，或者是迟发而持 久的基因表达。久的基因表达。 细胞外化学信号细胞外化学信号 受

42、体受体G蛋白蛋白ACcAMP PKA 蛋白质磷酸化蛋白质磷酸化 生物学效应生物学效应 cAMP- AC-PKA途径途径 R H A C GDP GTP A C ATP cAMP （二）（二）Ca2+依赖性蛋白激酶途径依赖性蛋白激酶途径 1. Ca2+ 磷脂依赖性蛋白激酶途径磷脂依赖性蛋白激酶途径 配体配体受体受体 PLC PIP2 IP3 Ca2 PKC DAG G蛋白蛋白 内质网内质网 酶或功能蛋白磷酸化酶或功能蛋白磷酸化生物学效应生物学效应 2. Ca2+钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径钙调蛋白依赖性蛋白激酶途径 激素受体G蛋白 酶或功能蛋白磷酸化 生物学效应 PLC IP3 CaM激酶 Ca2

43、+ CaM （三）（三）cGMP-蛋白激酶蛋白激酶G途径途径 （四）酪氨酸蛋白激酶途径（四）酪氨酸蛋白激酶途径 l酪氨酸蛋白激酶分类酪氨酸蛋白激酶分类 l受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上） l如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因 （erb-B、 kit、fms等）编码的受体等）编码的受体 l非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆） l如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber- abl等）编码的等）编码的TPK 1. 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径 相关因子相关因子 lGRB2 (growth

44、 factor receptor bound protein 2）：含有）：含有SH2 和和SH3结构域结构域 。 lRas蛋白：原癌基因产物，类似于蛋白：原癌基因产物，类似于G蛋白的蛋白的G 亚基，因其分子量小而被称为小亚基，因其分子量小而被称为小G蛋白。蛋白。 lSOS (son of sevenless)：一种鸟苷酸释放因：一种鸟苷酸释放因 子，富含脯氨酸，可与子，富含脯氨酸，可与Ras的的SH3结构域结合，结构域结合， 促使促使GTP 与与GDP的交换。的交换。 lRaf蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性。 MAPK系统系统 (mitogen-activat

45、ed protein kinase) l包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、 MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼底），是一组酶兼底 物的蛋白分子。物的蛋白分子。 2. JAKs-STAT途径途径 （五）核因子（五）核因子 B途径途径 l核因子核因子 B (nuclear factor- B, NF- B) l该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应该途径主要涉及机体防御反应、组织损伤和应 激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程激、细胞分化和凋亡，以及肿瘤生长抑制过程 的信息传递。的信息传递。 TNF Cer 等激酶系统等激酶系统 病毒感染、脂多糖、病毒感染、脂多糖、 活性氧中间体、佛波活性氧中间体、佛波 酯、双链酯、双链RNARNA等等 PKA、PKC等等 激活激活NF- B NF- B的激活过程示意图的激活过程示意图 （六）（六）TGF-途径途径 信息交流（信息交流（cross talk） l1. 一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条一条信息途径成员可参与激活或抑制另一条 信息途径信息途径 l2. 两种不同的信息途径可共同作用于同一种效两种不同的信息途径可共同作