系统性红斑狼疮诊断

1、概概 念念 系统性红斑狼疮是一种多系统、多器系统性红斑狼疮是一种多系统、多器 官受累的全身性自身免疫病。官受累的全身性自身免疫病。 * 临床表现复杂，多系统损害。临床表现复杂，多系统损害。 * 血清中有多种自身抗体。血清中有多种自身抗体。 * 患病率为患病率为4070/10万人，男女之比万人，男女之比 为为1:913。发病高峰为生育期。发病高峰为生育期。 发病原因发病原因 、感染因素：细菌、病毒等、感染因素：细菌、病毒等 、自身免疫紊乱、自身免疫紊乱 、环境因素：如紫外线、化学物质、环境因素：如紫外线、化学物质 、遗传因素、遗传因素 、性激素失调、性激素失调 与与SLE相关的环境因子相关的环境

2、因子 肯定有关的：肯定有关的： 紫外线、紫外线、感染（感染（细菌，病毒细菌，病毒） 很可能有关的：很可能有关的： 化学物质：化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂肼类、酒石酸、食物色素、染发剂 (含芳香族胺含芳香族胺) 、 其他芳香族胺其他芳香族胺 食食 物：物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风）含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风） 含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物）含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物） 含含L-刀豆素的（苜蓿，豆荚类）刀豆素的（苜蓿，豆荚类） 精神因素：精神因素：心理压力心理压力 可能有关的：可能有关的： 烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙烯，烟草（含联胺、芳香族胺），氯化乙

3、烯， 石棉，硅石，石棉，硅石， 硅酮多聚物，免疫接种硅酮多聚物，免疫接种 遗传因素与遗传因素与SLE的关系的关系 1. 家族发病的倾向家族发病的倾向 2. 同卵双生子同卵双生子SLE患病率患病率25-70% 3. 异卵双生子异卵双生子SLE患病率患病率1-3% 4. HLA、TCR基因参与基因参与 * 普通人群普通人群40-50/10万人万人 与与SLE相关的基因相关的基因 1. HLA-I： HLA-DQa a , DQb b, DQW5,6 (与自身抗体有关） 与自身抗体有关） 2. HLA-II： HLA-DR2 , HLA-DR3 3. HLA-III: C1、 C1q、C1r/s、C

4、4、C2缺乏，缺乏， TNF-a a表达减低表达减低 4. TCR: Vb b2,7 5. 自身免疫基因：自身免疫基因：？ SLE的细胞免疫异常的细胞免疫异常 1. Th2活化增强活化增强(IL6, IL10增加增加) 致体液免疫增强致体液免疫增强 2. Th1活化减低活化减低(IL6, ZFN 减少减少) 致细胞免疫增强致细胞免疫增强 3. CD4+ CD45RO+细胞减少细胞减少 4. CD4- CD8- T细胞减少细胞减少 5. B细胞功能亢进：细胞功能亢进： CD5+ B细胞增加细胞增加 系统性红斑狼疮的发病机制系统性红斑狼疮的发病机制 免疫系统免疫系统 遗传遗传 环境因素环境因素 体

5、液免疫体液免疫 自身免疫异常自身免疫异常 抗原抗原 性激素性激素 细胞免疫细胞免疫 T抑制细胞抑制细胞 T辅助细胞辅助细胞 “失能失能” 细胞因子细胞因子 B细胞细胞 自身抗体产生自身抗体产生 免疫复合物形成免疫复合物形成 SLE发病发病 系统性红斑狼疮的临床表现系统性红斑狼疮的临床表现(1) 疲劳疲劳 发热发热 消瘦消瘦 关节炎关节炎 关节痛关节痛 皮肤损害皮肤损害 光过敏光过敏 黏膜损害黏膜损害 脱发脱发 胸膜炎胸膜炎 肺损害肺损害 心包炎心包炎 症症 状状 发病时发病时 (%) 病程中病程中(%) 65 36 20 44 77 53 29 21 27 16 7 13 90 80 60 6

6、3 85 78 58 52 71 30 14 23 雷诺现象雷诺现象 血小板减少血小板减少 心肌炎心肌炎 血管炎血管炎 肾损害肾损害 肾病综合征肾病综合征 中枢神经受损中枢神经受损 胃肠道病变胃肠道病变 胰腺炎胰腺炎 淋巴结肿大淋巴结肿大 肌炎肌炎 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮的临床表现的临床表现(2) 症症 状状 发病时发病时 (%) 病程中病程中(%) 33 2 1 23 38 5 24 18 1 16 3 60 6 3 56 74 11 54 45 2 32 3 系统性红斑狼疮的自身抗体系统性红斑狼疮的自身抗体 抗抗 体体 敏感性（敏感性（%） 特异性（特异性（%） 抗核抗体抗核抗体 (

7、ANA) dsDNA抗体抗体 组蛋白抗体组蛋白抗体 核蛋白抗体核蛋白抗体 Sm抗体抗体 U1-RNP抗体抗体 SS-A (Ro) 抗体抗体 SS-B (La) 抗体抗体 磷脂抗体磷脂抗体 类风湿因子类风湿因子 PCNA抗体抗体 膜膜DNA抗体抗体 核小体抗体核小体抗体 抗端粒酶抗体抗端粒酶抗体 80 95 50 50 99 87-94 70 40 75 30 95 97 92 87 99 70 30-80 58 25 50 25-35 15 20-40 25 5 80 85 71 SLE的分类诊断标准的分类诊断标准 (ACR, 1997) 1、颊部红斑、颊部红斑 2、盘状红斑、盘状红斑 3、光

8、过敏、光过敏 4、口腔溃疡、口腔溃疡 5、关节炎、关节炎 6、浆膜炎：、浆膜炎： 胸膜炎或心包炎胸膜炎或心包炎 7、肾损害：、肾损害： 尿蛋白尿蛋白0.5/24小时或小时或3+或细胞管型或细胞管型 8、神经系统异常：、神经系统异常：抽搐或精神病抽搐或精神病 9、血液学异常：、血液学异常： 溶贫或白细胞溶贫或白细胞4000/mm3 或淋巴细胞 或淋巴细胞1500或血小板或血小板 103/mm3 10、免疫学异常：、免疫学异常： dsDNA抗体抗体+或抗心磷脂抗体或抗心磷脂抗体+ 或或Sm抗体抗体+ 11、抗核抗体阳性、抗核抗体阳性 * 以上以上11项中先后或同时至少项中先后或同时至少4项阳性者可

9、诊断。项阳性者可诊断。 敏感性敏感性97 、特异性、特异性89 狼疮活动性标准狼疮活动性标准 1、关节炎、关节炎 非侵蚀性关节炎非侵蚀性关节炎 2、实验室检查异常、实验室检查异常 LE细胞阳性细胞阳性 白细胞白细胞5 RBC/高倍视野高倍视野 判断标准判断标准 定定 义义 WHO狼疮肾炎分类标准狼疮肾炎分类标准 (1989) I类类 正常正常 a 无改变（以所有方法检查）无改变（以所有方法检查） b 光镜正常，但电镜或免疫荧光检查有沉积光镜正常，但电镜或免疫荧光检查有沉积 II类类 单纯系膜性肾炎单纯系膜性肾炎 a 系膜增宽和系膜增宽和/或轻度细胞增生；或轻度细胞增生；b 中度细胞增生中度细胞

10、增生 III类类 局灶性肾炎局灶性肾炎 A 局灶节段性肾炎局灶节段性肾炎 a“活动性活动性”坏死性病变；坏死性病变；b “活动性活动性”及硬化性病变及硬化性病变 B 局灶增殖性肾炎局灶增殖性肾炎 a“活动性活动性”坏死性病变；坏死性病变；b “活动性活动性”及硬化性病变及硬化性病变 IV类类 弥漫增殖性肾炎弥漫增殖性肾炎 a 无节段性病变；无节段性病变；b 有有“活动性活动性”坏死性病变坏死性病变 c 有有“活动性活动性”及硬化性病变；及硬化性病变；d 有硬化性病变有硬化性病变 V类类 弥漫性膜性肾病弥漫性膜性肾病 a 单纯膜性肾病；单纯膜性肾病；b 伴伴II型病变型病变 c 伴伴III型病变

11、；型病变； d 伴伴IV型病变型病变 VI类类 进展性硬化性肾炎进展性硬化性肾炎 (148例肾穿结果例肾穿结果) SLE误诊的原因误诊的原因 1. 相关知识较少及警惕性不足相关知识较少及警惕性不足 2. 不典型病例不典型病例. 如如RA-like，ITP-like。 3. 忽视病史及非特异性化验忽视病史及非特异性化验. 如口腔溃疡，如口腔溃疡，C3，血小板减少，血小板减少 4. 过多依赖实验室化验。过多依赖实验室化验。 如如ANA 系统性红斑狼疮的治疗原则系统性红斑狼疮的治疗原则 1、早期治疗、早期治疗 2、方案及剂量个体化、方案及剂量个体化 3、联合治疗、联合治疗 4、病人教育、病人教育 系

12、统性红斑狼疮的治疗方法系统性红斑狼疮的治疗方法 1、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药 2、抗疟药、抗疟药 3、糖皮质激素、糖皮质激素 4、免疫抑制剂、免疫抑制剂 5、免疫净化、免疫净化 6、干细胞移植、干细胞移植 7、基因治疗、基因治疗 8、中药治疗、中药治疗 9、其他、其他 双氯酚酸、布洛芬、扶他林、奥湿克双氯酚酸、布洛芬、扶他林、奥湿克 羟氯喹、氯喹羟氯喹、氯喹 强的松、氢化考的松、甲强龙强的松、氢化考的松、甲强龙 环磷酰胺、骁悉、环孢素环磷酰胺、骁悉、环孢素A、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤、 来氟米特、来氟米特、FK506、硫唑嘌呤、长春新碱、硫唑嘌呤、长春新碱 血浆置换、双滤过法、免疫吸附法血浆置换、

13、双滤过法、免疫吸附法 外周血干细胞移植外周血干细胞移植 IL11等等 雷公藤等雷公藤等 达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白达那唑、溴隐亭、免疫球蛋白 SLE治疗的药物选择治疗的药物选择 发热发热 浆膜炎浆膜炎 关节炎关节炎 皮损皮损 肌炎肌炎 肾炎肾炎 血管炎血管炎 神经精神症状神经精神症状 心肌炎心肌炎 狼疮肺炎狼疮肺炎 血液系统血液系统 溶血性贫血溶血性贫血 血小板减少血小板减少 脾肿大脾肿大 淋巴结肿大淋巴结肿大 + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + + NSAIDs 抗疟药抗疟药 糖皮质激素糖皮质激素 免疫抑制剂免疫抑制剂 + + 有指

14、征；有指征； 无指征；无指征； SLE治疗方案的选择治疗方案的选择 1. 氯喹氯喹/羟氯喹：羟氯喹：0.25/0.2 Bid。适于轻症患者。适于轻症患者 2. 氯喹氯喹/羟氯喹羟氯喹+NSAID：轻症及有关节、肌肉轻症及有关节、肌肉 症状者症状者 3. 激素：激素：15-40mg, qd。渐减量。全身症状重，。渐减量。全身症状重， 但无脏器受损者。但无脏器受损者。 4. 激素激素+免疫抑制剂：免疫抑制剂： 强的松：强的松：15-80mg, qd。渐减量。渐减量。 环磷酰胺：环磷酰胺：200-800mg 静滴静滴, 2-4周周 5. 新型免疫抑制剂：新型免疫抑制剂： 骁悉骁悉 0.5g, Tid

15、；爱若华；爱若华 10-20mg, Bid 6. 免疫净化及干细胞移植免疫净化及干细胞移植 7. 试验治疗：试验治疗：多肽、单抗、细胞疫苗、多肽、单抗、细胞疫苗、DHEA SLE治疗中环磷酰胺的应用治疗中环磷酰胺的应用 传统用法：传统用法： 200-800mg静滴，静滴，2-4周一次；周一次； 100mg，口服，口服，1次次/日。日。 小冲击：小冲击： 400mg静滴，静滴， 2周一次，连续周一次，连续3月后改月后改 4周一次，连续周一次，连续3月，每月，每2月一次。月一次。 (1) 出血性膀胱炎很少发生（出血性膀胱炎很少发生（1%），而国外达），而国外达5-10%。 (2) 致癌：不肯定。本

16、院尚无发生者。致癌：不肯定。本院尚无发生者。 (3) 恶心，脱发，白细胞减少。恶心，脱发，白细胞减少。 骁悉（霉酚酸酯）骁悉（霉酚酸酯） 作用机理：作用机理：通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷通过其活性成份霉酚酸抑制三磷酸鸟苷 形成，而影响形成，而影响DNA的合成。的合成。 临床应用：临床应用：SLE、狼疮性肾炎、狼疮性肾炎、 IgA肾病、器官移植肾病、器官移植 用用 法：法：1.5g/d，2-3个月后改个月后改1.0g/d，连续，连续3-6个个 月后可改维持量（月后可改维持量（0.75-1.0g/d）。）。 疗效评价：疗效评价：可能与环磷酰胺相仿，但不良反应相对可能与环磷酰胺相仿，但不良反应

17、相对 较少。较少。 骁悉骁悉(1-1.5g/d) +甲强龙甲强龙(1g/d) CTX （0.75-1g/m2）+甲强龙甲强龙 骁悉对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。骁悉对难治性狼疮肾炎及膜性肾炎有效。 不良反应：不良反应：恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶恶心、腹泻、感染、白细胞减少、肝酶 升高。升高。 SLE患者妊娠及围产期激素的应用患者妊娠及围产期激素的应用 缓解期和稳定期妊娠缓解期和稳定期妊娠 妊娠期发病妊娠期发病 分娩中分娩中 分娩后分娩后 强的松强的松 10mg/日日 增加强的松剂量控制病情增加强的松剂量控制病情 分娩时甲强龙分娩时甲强龙60mg 产后第二天甲强龙产后第二天甲强龙40m

18、g， 第三天恢复产前剂量，至第三天恢复产前剂量，至 少少10mg/日维持日维持6周周 妊娠和疾病状态妊娠和疾病状态激素剂量激素剂量 免疫净化对难治性免疫净化对难治性SLE 治疗作用的评价治疗作用的评价 1. 疗效：疗效： 免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性免疫吸附和细胞清除治疗对顽固性SLE有明有明 显疗效，副作用少。显疗效，副作用少。 2. 适应症：适应症：严格选择适应症严格选择适应症 (正规治疗无效正规治疗无效, 免疫球蛋免疫球蛋 白明显增高白明显增高, 多种自身抗体阳性多种自身抗体阳性, 非晚期患非晚期患 者者, 无重要脏器受累等无重要脏器受累等)。 3. 方法：方法： 1次次/W4 - 8

19、；或每日一次；或每日一次3。 4. 联合治疗：联合治疗：联合免疫抑制剂治疗联合免疫抑制剂治疗, 如如CTX小冲击，小冲击， 既有近期疗效，又可能取得远期的效果。既有近期疗效，又可能取得远期的效果。 D. Furst, A&R, 1999 J. Bertram, J Rheum.1999 B. Weissman, J Rheum. 2000 多肽多肽/ /疫苗类制剂疫苗类制剂 1. T细胞疫苗细胞疫苗 已完成已完成6例，效果良好，无明显不良反应。例，效果良好，无明显不良反应。 2. HLA-DR4/DR1多肽多肽 对关节肿痛及晨僵效果良好对关节肿痛及晨僵效果良好, 患者耐受较好患者耐受较好 (1

20、.3, 4, 13mg, 皮下注射皮下注射, 1次次/ 6-8周周)。 Clair, J Rheum, 2000 3. TCR-Vb b疫苗疫苗 IR501 (Vb b3, 14, 17 mix) -可缓解关节肿痛及晨僵可缓解关节肿痛及晨僵,无明显无明显 不良反应不良反应(肌注肌注, 90-300m mg, 1次次/4周周)。 Moreland, A & R, 1998 4. 非非T细胞结合肽细胞结合肽 (修饰型修饰型HLA-DRb1结合肽结合肽) 动物试验阶段动物试验阶段, 初步结果较好初步结果较好。 中草药中草药 1、种类多，疗效不一、种类多，疗效不一 2、阻止病变进展、阻止病变进展- 待

21、研究待研究 3、双盲对照临床观察、双盲对照临床观察 预预 后后 经正确治疗经正确治疗, ,绝大多数患者绝大多数患者 可完全缓解。可完全缓解。 谢谢 谢谢 与与SLE相关的环境因子相关的环境因子 肯定有关的：肯定有关的： 紫外线、紫外线、感染（感染（细菌，病毒细菌，病毒） 很可能有关的：很可能有关的： 化学物质：化学物质：肼类、酒石酸、食物色素、染发剂肼类、酒石酸、食物色素、染发剂 (含芳香族胺含芳香族胺) 、 其他芳香族胺其他芳香族胺 食食 物：物：含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风）含补骨脂素的（芹菜，无花果，欧芹，防风） 含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物）含联胺基团的（蘑菇，烟熏食物） 含含L-刀豆素的（苜蓿