羟甲基戊二酸辅酶

1、红霉素红霉素+洛伐他汀洛伐他汀多器官毒性多器官毒性（续）（续） 最后最后1剂红霉素剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹日后以主诉肌肉无力和腹 胀入急诊室胀入急诊室 产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺 炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消 息？他的总胆固醇为息？他的总胆固醇为113mg/dl） 他在加强监护病房（他在加强监护病房（ICU）中度过了）中度过了10天，天， 但幸存下来但幸存下来 Wong PWK et al. South Med J, 1998;91:202-205. 食品药品监督管理局（美国）食品药品监督管理局（

2、美国） 近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改 临床试验中，临床试验中，6%使用辛伐他汀使用辛伐他汀80mg/日日+ 胺碘酮的病人报告肌病（抑制胺碘酮的病人报告肌病（抑制CYP2D6？）？） 当戊脉安与辛伐他汀当戊脉安与辛伐他汀20-80mg/日联合使用日联合使用 时，肌病的风险增加时，肌病的风险增加10倍（但风险小于倍（但风险小于1%) CYP3A4强效抑制剂增加辛伐他汀引起的强效抑制剂增加辛伐他汀引起的 肌病的风险肌病的风险 食品药品监督管理局（美国）食品药品监督管理局（美国） 近日对辛伐他汀标签的更改近日对辛伐他汀标签的更改 避免辛伐他汀与以下药物联用：伊曲康唑，避免辛伐他汀与

3、以下药物联用：伊曲康唑， 同康唑，奈法唑酮，同康唑，奈法唑酮，HIV蛋白水解酶抑制剂，蛋白水解酶抑制剂， 红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（红霉素，克拉霉素或葡萄柚汁（1升升/日）日） 避免剂量高于避免剂量高于10mg/日的辛伐他汀与以下日的辛伐他汀与以下 药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸药物联用：环孢霉素，吉非罗齐，烟酸 避免剂量高于避免剂量高于20mg/日的辛伐他汀与以下日的辛伐他汀与以下 药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它药物联用：乙胺磺呋酮，戊脉安（其它 CYP2D6抑制剂？硫氮酮？）抑制剂？硫氮酮？） 硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性 在一项在一

4、项4种方法的随机交叉研究中，种方法的随机交叉研究中，10位健位健 康的受试者使用：康的受试者使用： 20mg洛伐他汀或普伐他汀单独使用洛伐他汀或普伐他汀单独使用 每种史达丁类药在预先使用硫氮酮每种史达丁类药在预先使用硫氮酮240mg/日日2 周后使用周后使用 硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（硫氮酮使洛伐他汀曲线下面积（AUC）增）增 加加257%；对普伐他汀无作用；对普伐他汀无作用 Azie NE et al. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369. 硫氮酮硫氮酮+ +洛伐他汀：数量级的高度可变性洛伐他汀：数量级的高度可变性 Azie NE et al. Clin Pha

5、rmacol Ther 1998;64:369. 洛伐他汀曲线下面积（洛伐他汀曲线下面积（AUC） 1000 800 600 400 200 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 均值均值 药物相互反应错误药物相互反应错误 A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识 计算机监测计算机监测 药剂师的知识药剂师的知识 患者风险因素患者风险因素 遗传药理学遗传药理学 患者教育患者教育 监控监控 无不良无不良 药物反应药物反应 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error,

6、 1990 药物使用药物使用 CYP450系列药物代谢同功酶的系列药物代谢同功酶的 人种差异人种差异 同功酶同功酶人种差异人种差异 CYP2C9 在在1-5%的高加索人、的高加索人、正常范围正常范围 3 2 1 0 血清促甲状腺激素血清促甲状腺激素 甲状腺素单独甲状腺素单独 甲状腺素甲状腺素+ +钙钙 Singh N et al, JAMA 2000;283:2822-2825. 利托那韦利托那韦（商品名（商品名Norvir）+阿普唑仑（阿普唑仑（商品商品 名名Xanax）-时间依赖性相互作用时间依赖性相互作用- 8位健康受试者单独使用位健康受试者单独使用 1mg阿普唑仑，及与利托阿普唑仑，及

7、与利托 那韦（那韦（48小时内小时内4剂）一剂）一 同使用同使用 利托那韦利托那韦 阿普唑仑半阿普唑仑半 衰期、曲线下面积衰期、曲线下面积 （AUC）、镇静作用）、镇静作用 之前对于长期利托那韦的之前对于长期利托那韦的 研究发现其研究发现其 阿普唑仑阿普唑仑 的药效的药效 Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst. 阿普唑仑曲线下面积（阿普唑仑曲线下面积（AUCAUC） 600 400 200 0 阿普唑仑单独阿普唑仑单独 阿普唑仑阿普唑仑+ +利托那韦利托那韦 早晨饮用葡萄柚汁：早晨饮用葡萄柚汁： 夜晚洛伐他汀水平小幅

8、夜晚洛伐他汀水平小幅 1616位受试者在每日上位受试者在每日上 午饮用葡萄柚汁午饮用葡萄柚汁3 3日后，日后， 在下午使用洛伐他汀在下午使用洛伐他汀 40mg40mg 洛伐他汀曲线下面积洛伐他汀曲线下面积 （AUCAUC）增加一倍）增加一倍 （范围：（范围：1.2-4.31.2-4.3倍）倍） 洛伐他汀曲线下面积（洛伐他汀曲线下面积（AUCAUC） 200 150 100 50 0 洛伐他汀洛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀+ +葡萄柚汁葡萄柚汁 Rogers JD et al, Clin Pharmacol Ther 1999;66:358-366. 不同的葡萄柚产品含有不同的葡萄柚产品含有 不等量

9、的不等量的CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂 注意：注意：每种每种类型内类型内的较大的较大 可变性，除外热带红宝可变性，除外热带红宝 石（石（5至至9批批/每种类型来每种类型来 源）源） 50 40 30 20 10 0 （佛罗里达粉红：范围（佛罗里达粉红：范围1.41.4到到45.245.2） 67-dihydroxybergamotin 葡萄柚汁类型葡萄柚汁类型 佛罗里达白（热带黄金）佛罗里达白（热带黄金） 佛罗里达白（手工挤压）佛罗里达白（手工挤压） 佛罗里达粉红（热带红宝石）佛罗里达粉红（热带红宝石） 佛罗里达粉红（手工挤压）佛罗里达粉红（手工挤压） 德克萨斯星（手工挤压）德克萨斯星

10、（手工挤压） 冰冻再生（冰冻再生（6 6种品牌）种品牌） SchmiedlinRen P et al, Drug Metab Disposit 1997;25:1228-1233. 药物相互反应错误药物相互反应错误 A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识 计算机监测计算机监测 药剂师的知识药剂师的知识 患者风险因素患者风险因素 药物使用药物使用 患者教育患者教育 监控监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良无不良 药物反应药物反应 抗生素影响口服避孕药的药效吗？抗生素影响口服避孕药

11、的药效吗？ 对于对于199199篇（篇（1966-19991966-1999）文献的分析）文献的分析 利福平明显降低口服避孕药的药效利福平明显降低口服避孕药的药效 这一结果对于其它抗生素的意义是不明的这一结果对于其它抗生素的意义是不明的 一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉一些病人使用抗生素（如：四环素、青霉 素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低素）后，体内乙炔雌二醇的浓度显著降低 这些病人无法预先识别，因此应对这一情这些病人无法预先识别，因此应对这一情 况加以注意况加以注意 Dickinsort BD et al. Obstet Gynecol 2001;98:853-860. 药物相互反应

12、错误药物相互反应错误 A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识 计算机监测计算机监测 药剂师的知识药剂师的知识 患者风险因素患者风险因素 药物使用药物使用 患者教育患者教育 监控监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 无不良无不良 药物反应药物反应 阴道密康唑（阴道密康唑（霉可唑霉可唑 ） 提高华法令的药效提高华法令的药效 稳定使用华法令的稳定使用华法令的 5353岁妇女开始使用岁妇女开始使用 密康唑（每日密康唑（每日 200mg200mg阴道片剂）阴道片剂） 第第3 3日出现瘀斑日出现瘀

13、斑 激发、去激发、再激发、去激发、再 激发试验阳性激发试验阳性 报告的与苊香豆醇报告的与苊香豆醇 一同使用引起的相一同使用引起的相 似病例似病例 国际标准化比值国际标准化比值 1010 8 8 6 6 4 4 2 2 0 0 使用密康唑之前使用密康唑之前 使用密康唑之后使用密康唑之后 Thirion DJG, Zanetti LAP. Pharmacotherapy 2000;20:98-99. 密康唑口腔凝胶密康唑口腔凝胶 明显提高华法令药效明显提高华法令药效 5例开始使用密康例开始使用密康 唑唑7-15日后国际标日后国际标 准化比值（准化比值（INR） 明显明显的病例的病例 5位病人中的位

14、病人中的4位位 发生出血发生出血 密康唑可能被吞咽密康唑可能被吞咽 并被吸收并被吸收 国际标准化比值国际标准化比值 INRINR基线值基线值 INRINR峰值峰值 18 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Pillans P et al. N Zealand Med J 1996;109:346. 奈法唑酮奈法唑酮（英文商品名（英文商品名Serzone） +辛伐他汀辛伐他汀（英文商品名（英文商品名Zocor） 肌炎肌炎 44岁男性使用辛伐他汀岁男性使用辛伐他汀40mg/日开始使用日开始使用 奈法唑酮奈法唑酮200mg/日日 30日后：尿色暗，采用针对泌尿道感染的日后：尿色暗，采用针对泌

15、尿道感染的 治疗方案治疗方案 60日后：严重的肌痛日后：严重的肌痛 避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应避免给使用辛伐他汀或洛伐他汀的病人应 用用CYP3A4抑制剂抑制剂 Jacobson RH et al. JAMA 1997;277:296. 药物相互反应失误药物相互反应失误 A+BA+B开具处方者的知识开具处方者的知识 计算机监测计算机监测 药剂师的知识药剂师的知识 患者风险因素患者风险因素 药物使用药物使用 患者教育患者教育 监控监控 Hansten PD, Horn JR. Modified from: James Reason, Human Error, 1990 防御防御 潜在失

16、败潜在失败 不良药物不良药物 反应反应 伊曲康唑（英文商品名伊曲康唑（英文商品名SporanoxSporanox） 地高辛毒性地高辛毒性 使用地高辛的使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康岁男性开始使用伊曲康 唑唑200mg一日两次一日两次 10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊 收入院收入院 血清地高辛水平血清地高辛水平6.6ng/mL 若干已发表的相似病例若干已发表的相似病例 Cone LA et al. West J Med 1996;165:322. Edna St. Vincent MillayEdna St. Vincent Millay的十四行诗的十四

17、行诗 猎人啊，你在最寻些什么？猎人啊，你在最寻些什么？ 氟康唑（英文商品名氟康唑（英文商品名DiflucanDiflucan） 引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性引起的氨甲酰氮卓（痛痉宁）毒性 接受氨甲酰氮卓长期治疗的接受氨甲酰氮卓长期治疗的3岁男孩被给予岁男孩被给予 阿莫西林阿莫西林 2周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康周后他被发现真菌性口炎并开始使用氟康 唑唑 开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对开始使用氟康唑后的第三天，他被发现对 他的父母没有反应他的父母没有反应 收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高收入院时血清氨甲酰氮卓明显升高 仅有十二分之一的地方药房的计算机系统仅有十二分之一的地方药房的计

18、算机系统 中有这一相互反应的信息中有这一相互反应的信息 Cook AM et al. J Pediatr Pharmacol Ther 2001;6:158-61. 计算机化的药物相互反应扫描系统：计算机化的药物相互反应扫描系统： 问题问题 系统性作用的相互反应过多系统性作用的相互反应过多 遗漏重要的相互反应遗漏重要的相互反应 缺乏关于风险因素的信息缺乏关于风险因素的信息 极少提供可选择的处理手段极少提供可选择的处理手段 无法说明同一种类的药物中的不同药物的无法说明同一种类的药物中的不同药物的 区别区别 新相互反应须经过较长的延迟时间才能被新相互反应须经过较长的延迟时间才能被 包含在内包含在内

19、 无法获取非处方药及草药的信息无法获取非处方药及草药的信息 简单错误简单错误 人类人类CYP450同功酶的基因变异同功酶的基因变异 在在CYP450系列酶中已发现大量遗传上变异系列酶中已发现大量遗传上变异 的等位基因的等位基因 CYP1A2 = 7个等位基因个等位基因 CYP2C = 14个等位基因个等位基因 CYP2D6 = 70个等位基因个等位基因 CYP3A4 = 4个个等位基因等位基因 大部分变异的等位基因在药物代谢中的功大部分变异的等位基因在药物代谢中的功 能未知能未知 MacLeod SL et al. Clin Chem Lab Med 2000;38:883-887 CYP2D

20、6代谢途径对代谢途径对 辛伐他汀安全性的影响辛伐他汀安全性的影响 CYP2D6途径具有多途径具有多 态性态性 无有功能的酶无有功能的酶 5-10%高加索人高加索人 1-2%非裔美国人非裔美国人 抑制剂包括抑制剂包括 奎尼丁奎尼丁 氟西汀氟西汀/帕罗西汀帕罗西汀 乙胺磺呋酮乙胺磺呋酮 苯海拉明苯海拉明 利托那韦利托那韦 特比萘芬特比萘芬 Mulder AB et al. Clin Pharmacol 2001;70:546-51 N = 88 100 75 50 25 0 野生型/ 野生型 野生型/ 突变型 突变型/ 突变型 17% 46% 80% 利托那韦利托那韦（商品名（商品名Norvir）

21、+阿普唑仑（阿普唑仑（商品商品 名名Xanax）-时间依赖性相互作用时间依赖性相互作用- 8位健康受试者单独使用位健康受试者单独使用 1mg阿普唑仑，及与利托阿普唑仑，及与利托 那韦（那韦（48小时内小时内4剂）一剂）一 同使用同使用 利托那韦利托那韦 阿普唑仑半阿普唑仑半 衰期、曲线下面积衰期、曲线下面积 （AUC）、镇静作用）、镇静作用 之前对于长期利托那韦的之前对于长期利托那韦的 研究发现其研究发现其 阿普唑仑阿普唑仑 的药效的药效 Greenblatt DJ et al, Clin Pharmacol Ther 2000;67:157,Abst. 阿普唑仑曲线下面积（阿普唑仑曲线下面积（AUCAUC） 600 400 200 0 阿普唑仑单独阿普唑仑单独 阿普唑仑阿普唑仑+ +利托那韦利托那韦 不同的葡萄柚产品含有不同的葡萄柚产品含有 不等量的不等量的CYP3A4CYP3A4抑制剂抑制剂 注意：注意：每种每种类型内类型内的较大的较大