血脂管理从循证到实践

1、动脉粥样硬化的特点决定了长期干预的必要性 泡沫 细胞 脂质 条纹 内膜损伤 动脉粥样 硬化形成 纤维斑 块 复杂病变/斑块 破裂 卒中 TIA MI 心绞痛 肾动脉 粥样硬 化性狭 窄 PAD 动脉粥样硬化是ASCVD共同的病理基础，是一个长期的、进展的 过程 ASCVD预防必须建立在坚持长期干预的基础上 他汀类药物的问世， 为ASCVD的防治提供了解决之道 单核细胞 LDL-C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1

2、999;340:115-126. 斑块不稳定和 血栓形成 氧化炎症反应内皮功能不良 CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. 他汀 从循证到临床：他汀管理焦点问题 降脂管理的核心目标：心血管获益一 我国血脂管理的当务之急：规范他汀使用二 降脂靶目标：LDL-C长期低些更好三 指南明确指出： 血脂管理的核心目标是心血管获益 1.Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934. 2.Jacobson TA, et al.

3、 J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-88. 3.Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356. 4. Anderson TJ, et al. Can J Cardiol. 2016 Nov;32(11):1263-1282. 5.Catapano AL, et al. Atherosclerosis. 2016 Oct;253:281-344. 6.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志. 2016;31(10):937-953. 2013 ACC/AHA 胆固醇管理指南1 2014 NLA血脂 异常管理建议

4、2 2014 NICE 血脂管理指南3 2016 ESC/EAS 血脂异常管理指南5 2016 中国成人 血脂异常防治指南6 2016 加拿大 血脂异常管理指南4 心血管 获益 血脂管理的核心目标是心血管获益 降脂核心 心血管获益 他汀心血管获益证据明确 二十余年循证探索奠定了坚实的循证基础 1.4S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9. 2.WOSCOPS: Shepherd J, et al. N Engl J Med. 1995 Nov 16;333(20):1301-7. 3.CARE: Sacks FM, et al. N Engl J Med. 1996

5、Oct 3;335(14):1001-9. 4.AFCAPS/TexCAPS: Downs JR, et al. JAMA. 1998 May 27;279(20):1615-22. 5.LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57. 6.MIRACL: Schwartz GG, et al. JAMA. 2001;285:1711-8. 7.HPS: Lancet. 2002;360:7-22. 8.PROSRER: Shepherd J, et al. Lancet. 2002 Nov 23;360(9346):1623-30. 9.ALLHAT-LL

6、T: JAMA. 2002;288(23):2998-3007. 10.ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58. 11.PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504. 12.ALLIANCE: Koren MJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2004 Nov 2;44(9):1772-9. 13.CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96. 14.A TO Z: de

7、Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-16. 15.TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35. 16.IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;294:2437-45. 17.SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59. 18.ARMYDA-RECAPTURE: Di Sciascio G, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Aug 4;54(6):

8、558-65. 19.NAPLES II: :Naples II Briguori C, et al. J Am Coll Cardiol. 2009 Dec 1;54(23):2157-63. 20.Yusuf S, et al. N Engl J Med. 2016 May 26;374(21):2021-31 他汀 vs. 安慰剂，显著降低死亡和心血管事件风险 2004 2003 2002 2001 2005 TNT15 IDEAL16 稳定性冠心病患者，更积极他汀治疗更多获益 2006SPARCL17 卒中患者积极他汀治疗可降低卒中再发风险 2009ARMYDA-RECAPTURE18

9、 NAPLES II19 为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据 即使是中危患者，同样能从他汀治疗中获益 HOPE-3202016 1998 AFCAPS/TexCAPS4 LIPID5 1996 CARE3 1995 WOSCOPS2 1994 4S1 PROVE IT11 ALLIANCE12 CARDS13 A to Z14 ASCOT-LLA10 HPS7 PROSPER8 ALLHAT LLT9 MIRACL6 扩大了他汀应用人群 ACS，老年人，糖尿病，高血压 降脂核心 心血管获益 CTT荟萃分析：无论一级/二级预防， 他汀均能显著降低心血管事件和死亡风险 CTT荟萃分析：入选

10、27项RCT研究，其中22项研究对比他汀与安慰剂（n=134,537）， 5项研究对比他汀强化治疗与常规治疗（n=39,612） Fulcher J, et al. Lancet. 2015 Apr 11;385(9976):1397-405. 人群HR 95%CI 他汀每使LDL-C降低1mmol/L对主要心血管事件的影响 总体0.790.77-0.81 无血管病史0.750.71-0.80 有血管病史0.790.77-0.82 他汀每使LDL-C降低1mmol/L对死亡的影响 血管原因死亡0.880.84-0.91 全因死亡0.910.88-0.93 降脂核心 心血管获益 国内外指南一致推

11、荐他汀是一线降脂药物 1.Stone NJ, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Jul 1;63(25 Pt B):2889-934. 2.Jacobson TA, et al. J Clin Lipidol. 2014;8(5):473-88. 3.Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356. 4. Anderson TJ, et al. Can J Cardiol. 2016 Nov;32(11):1263-1282. 5.Catapano AL, et al. Atherosclerosis. 2016 Oct;253

12、:281-344. 6.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志. 2016;31(10):937-953. 2013 ACC/AHA 胆固醇管理指南1 2014 NLA血脂 异常管理建议2 2014 NICE 血脂管理指南3 2016 ESC/EAS 血脂异常管理指南5 2016 中国成人 血脂异常防治指南6 2016 加拿大 血脂异常管理指南4 一致肯定他汀的首选地位 他汀 心血管获益明确 降脂核心 心血管获益 阿托伐他汀大量高质量RCT研究 夯实了他汀的一线首选基石地位 他汀ACSCHD 非心源性缺血性卒中 /TIA合并高胆固醇血症 糖尿病合并 高胆固醇血症 高血压+高

13、胆固醇血 症伴有多个危险因素 阿托伐他汀 MIRACL1（+） PROVE IT2（+） GREACE3（+） ALLIANCE4（+） TNT5（+） IDEAL6（+） SPARCL7（+）CARDS8（+）ASCOT-LLA9（+） 辛伐他汀A to Z 10（-）4S11（+）无HPS12（+）无 普伐他汀PACT13（-） LIPID14（+） CARE15（+） 无无ALLHAT-LLT16（-） 氟伐他汀FLORIDA17（-）LIPS18（+）无无无 瑞舒伐他汀- *“+”表示研究结果为阳性;“-”表示研究结果为阴性 1.MIRACL: Schwartz GG, et al.

14、JAMA. 2001;285:1711-8 2.PROVE IT: Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350(15):1495-504 3.GREACE: Athyros VG, et al. Curr Med Res Opin. 2002;18:220-8 4.ALLIANCE: Koren MJ, et al. JACC. 2004;44:1772-9 5.TNT: LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005;352(14):1425-35 6.IDEAL: Pedersen TR, et al. JAMA. 2005;2

15、94:2437-45 7.SPARCL: Amarenco P, et al. N Engl J Med. 2006;355:549-59 8.CARDS: Colhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-96 9.ASCOT-LLA: Sever PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58 10. A TO Z: de Lemos JA, et al. JAMA. 2004;292(11):1307-16 11.4S: Lancet. 1994;344(8934):1383-9 12.HPS: Lancet. 2002;360:7-

16、22 13.PACT: Thompson PL, et al. Am Heart J. 2004;148(1):e2 14.LIPID: N Engl J Med. 1998;339(19):1349-57 15.CARE: Sacks FM, et al. N Engl Med. 1996;335(14):1001-9 16.ALLHAT-LLT: JAMA. 2002;288_2998-3007 17.FLORIDA: Liem AH, et al. Eur Heart J. 2002;23(24):1931-7 18.LIPS: Serruys PW, et al. JAMA. 2002

17、;287(24):3215-22 降脂核心 心血管获益 2014 英国NICE血脂指南推荐 阿托伐他汀为心血管疾病预防的一线降脂治疗药物 Rabar S, et al. BMJ. 2014 Jul 17;349:g4356. 英国NICE血脂指南对心血管疾病一级/ 二级预防的他汀治疗策略提出新推荐： 阿托伐他汀在以下人群被作为一线推荐 *在中国可根据患者实际情况酌情考虑使用合适剂量 人群他汀推荐 一级预防(用QRISK2评估10年CVD风险10%的人群)阿托伐他汀 20mg 1型糖尿病(年龄40岁以上，或患病超过10年，或有确诊肾脏疾病， 或伴有其它心血管危险因素的患者) 阿托伐他汀 20mg

18、 2型糖尿病(用QRISK2评估10年CVD风险10%的人群)阿托伐他汀 20mg 二级预防阿托伐他汀 80mg* CKD（心血管疾病的一级、二级预防） (eGFR60ml/min/1.73m2和/或蛋白尿) 阿托伐他汀 20mg 降脂核心 心血管获益 稳定型冠心病临床路径： 长期医嘱中，阿托伐他汀20mg获唯一推荐 长期医嘱中， 阿托伐他汀 20mg 获唯一推荐 国家卫计委委托中华医学会组织专家制订了1010个临床路径，并于2016年12月在 中华医学会网站发布，其中包括稳定型冠心病临床路径 稳定型冠心病临床路径 1. http:/ l 2. http:/ 降脂核心 心血管获益 立普妥 是中

19、国原研他汀中唯一获批冠心病适应症的他汀 适应症 他汀 立普妥 1普拉固 2可定 3舒降之 4 来适可 5 冠心病 降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致 死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因 充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险 冠心病合并高胆固醇血症 降低死亡的危险性；降低冠心病死亡及非致死性心 肌梗塞的危险性；降低中风和短暂性脑缺血的危险 性；降低心脏血管重建手术(冠状动脉搭桥术及经皮 腔内冠状动脉成形术)的危险性；延缓冠状动脉粥样 硬化的进程，包括减少新病灶及全堵塞的形成 冠心病等危症合并高胆固 醇血症 降低非致死性心肌梗死的风险、降低致死性和非致 死性卒中的风险、

20、降低血管重建术的风险、 降低因 充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险 高胆固醇 血症 原 发 性 高 胆 固醇血症 纯合子家族性 高胆固醇血症 1.立普妥产品说明书. 2016年09月02日版. 2.普拉固产品说明书. 2013年5月2日版. 3.可定产品说明书. 2015年08月13日版. 4.舒降之产品说明书. 2015年10月21日版. 5.来适可产品说明书. 2014年2月24日版. 降脂核心 心血管获益 降脂核心目标是心血管获益 血脂管理的最终目标是心血管获益，而降低LDL-C是实现心血管获益 的手段 以阿托伐他汀为代表的他汀类药物，有效降脂且心血管获益明确，是 降脂治疗的一

21、线药物 降脂核心 心血管获益 从循证到临床：他汀管理焦点问题 降脂管理的核心目标：心血管获益一 我国血脂管理的当务之急：规范他汀使用二 降脂靶目标：LDL-C长期低些更好三 我国他汀规范管理情况令人堪忧 他汀使用比率低 他汀治疗强度不足 他汀长期依从性差 我国他汀 治疗情况 规范他汀 使用 HPS2-THRIVE研究：相比欧洲， 我国CVD人群他汀使用率低，长期依从性差 Eur Heart J. 2013 May;34(17):1279-91. HPS2-THRIVE是中国与欧洲合作的多中心RCT研究，是一项CVD二级预防研究， 入组25,673例患者，其中中国大陆10,932例 51.5%

22、39.7% 8.9% 3.8% 25.9% 70.3% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% 90.00% 100.00% 未使用他汀使用他汀不足3年使用他汀3年以上 中国欧洲 患者比例 规范他汀 使用 我国ASCVD患者他汀使用率低，长期依从性差 从10个城市的39家三级医院中筛查ASCVD对象11,783例，利用电子问卷采集基 线资料，对其他汀使用情况进行统计和分析 张丹, 等. 中华心血管病杂志. 2011, 39(5):397-401. 他汀使用率（%） 40.4% 43.4% 41.5% 36.5%

23、 33.3% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 总体3个月-1年1年-3年3年-5年5年ASCVD病史 规范他汀 使用 我国城市ASCVD人群 他汀使用率低，长期依从性差 Li J, et al. Chin Med J (Engl). 2012 Dec;125(24):4361-7. 从中国14个城市51家医院入选16,860例ASCVD患者，其中78%患有冠心病，40%患 有脑血管疾病，5%患有PAD，21%患有至少1种ASCVD，调查药物使用情况 他汀使用率（%） 52% 47% 40% 38% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 不足1年1-2年3-5年超过

24、5年 ASCVD诊断后 规范他汀 使用 中国高危/极高危人群他汀治疗强度不足 Li J, et al. Chin Med J (Engl). 2012 Dec;125(24):4361-7. 从中国14个城市51家医院入选16,860例ASCVD患者，其中78%患有冠心病，40%患 有脑血管疾病，5%患有PAD，21%患有至少1种ASCVD，调查药物使用情况 41%的患者使用阿托伐他汀， 以10-19mg/d为主 38% 20mg/d 3% 10mg/d 59% 10-19mg/d 40%的患者使用辛伐他汀， 以20-39mg/d为主 10% 40mg/d 30% 20mg/d 60% 20-

25、39mg/d 规范他汀 使用 China PEACE研究：尽管他汀治疗不断改善， 仍有近半数AMI患者未接受强化他汀治疗 Zhang L, et al. PLoS One. 2016; 11(4): e0150806. China PEACE研究为全国范围内回顾性研究，对2001-2011年间162所医院的AMI 患者进行分析，共入选14,958例符合他汀治疗的患者 住院期间他汀使用率 27.9% 72.5% 88.8% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 2001年 2006年2011年 强化他汀治疗比例 1.0% 24.2% 57.2% 0% 20% 40% 60% 80% 2

26、001年2006年2011年 规范他汀 使用 规范使用他汀是实现心血管获益的基础 长期使用： 从降脂治疗获益的角度来说， 长期坚持治疗最为重要 他汀强度： ASCVD高危/极高危患者应 进行高强度他汀治疗； 低/中危使用低-中强度他汀 早期启动： ASCVD一级/二级预防 应尽早启动他汀治疗 高危/极高危人群 强化他汀规范使用原则 1.中华内科杂志, 2016,55(04): 260-263. 2.Catapano AL, et al. Atherosclerosis. 2016 Oct;253:281-344. 3.中国成人血脂异常防治指南（2016年修订版）.中国循环杂志. 2016;31

27、(10):937-953. 规范他汀 使用 高危/极高危人群早期启动他汀治疗，早期获益 Am J Cardiol 2005;96suppl:45F53F MIRACL：急性心梗后24- 96h内启动阿托伐他汀 80mg，治疗16周即获得相 似的卒中风险降低（卒中绝 对风险降低0.8%） CARE：入选急性心梗后3- 20个月的患者，LIPID：入 选ACS后3-36个月的患者， 普伐他汀治疗5年卒中绝对 风险降低1% 致死或非致死卒中（%） 随访时间（月） MIRACL 0.8%的绝对风险 P=0.045 CARE和LIPID 1.0%的绝对风险 P=0.02 普伐他汀 安慰剂 安慰剂 阿托伐

28、他汀 早期启动 他汀治疗 高强度他汀治疗 显著减少高危/极高危患者的主要心血管事件 0.15 0.10 0.05 0.00 主要心血管主要心血管事件*（%） 0123456 HR=0.78 (0.69-0.89) P0.001阿托伐他汀10mg (n=5006) 阿托伐他汀80mg (n=4995) 年年 LaRosa JC, et al. N Eng J Med. 2005 Apr 7;352(14):1425-35 主要心血管 事件* -22% P0.001 *主要心血管事件（定义为冠心病死亡、非致死性非手术相关心梗、心脏骤停复苏、致死或非致死性卒中。) 随机对照研究，共纳入10,001例

29、稳定性冠心病患者，随机给予 阿托伐他汀80mg/d或阿托伐他汀10mg/d，中位随访4.9年 高强度 他汀治疗 缺血性心脏病事件*降低 58项他汀随机对照研究的荟萃分析，LDL-C下降1mmol/L，在这些研究的随访年发 生缺血性心脏病事件风险的降低 11% 24% 33% 36% 0 -10 -20 -30 -40 第1年 第2年 第3-5年 第6年及以后 Law MR. BMJ, 2003;326:1423 荟萃研究： 他汀治疗时间越长，心血管事件风险越低 *缺血性心脏病死亡和非致死性心肌梗死 长期 他汀治疗 临床实践：他汀治疗时间决定了获益程度 一级预防（n46,332） 0.51.01

30、.5 比值比 （95% CI） 有利于长期治疗有利于短期治疗 未坚持治疗 治疗18个月 治疗2年 治疗时间更长，获益更多 European Heart Journal (2007) 28, 154159 0.51.01.5 比值比 （95% CI） 有利于长期治疗有利于短期治疗 未坚持治疗 治疗18个月 治疗2年 治疗时间更长，获益更多 二级预防（n12,762） 旨在调查真实世界他汀治疗的疗效，数据来源于PHARMO数据库，共纳入59,094例 于1991年1月至2004年12月期间开始使用他汀治疗的患者，研究主要终点：因急性 心梗住院、死亡或终止研究 长期 他汀治疗 规范他汀使用是我国血脂

31、管理的当务之急 我国ASCVD一级/二级预防他汀使用情况另人堪忧：使用率低、他汀 强度不足、长期依从性差等问题 规范他汀使用原则：早期启动、高危/极高危人群需高强度他汀、长期 坚持是他汀规范使用三大原则 规范他汀使用是我国血脂管理的重中之重 规范他汀 使用 从循证到临床：他汀管理焦点问题 降脂管理的核心目标：心血管获益一 我国血脂管理的当务之急：规范他汀使用二 降脂靶目标：LDL-C长期低些更好三 众多他汀相关研究已证实 LDL-C越低，心血管获益越多 荟萃分析，入选49项研究312175例患者39645例主要血管事件，调查LDL-C降低与 主要心血管事件（心血管死亡、急性MI或其他ACS、冠

32、脉血运重建、卒中）风险降 低之间的关联 Silverman MG, et al. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97. 一级预防研究 二级预防研究 主要心血管事件的相对风险 相对风险减少（%） 随访结束时LDL-C组间差异（mmol/L） 25项他汀 研究结果 2016 ESC血脂异常管理指南： 强调LDL-C越低越好的管理理念，LDL-C目标值再次降低 有证据表明，降低LDL-C值至低于2011版 EAS/ESC指南设置的目标与更少的CVD事 件相关。因而，尽可能地降低LDL-C是合 理的，至少在极高危患者中。 特别是考虑到系统评价的结果证实LDL-C降 低与

33、CVD风险降低呈剂量依赖性关系， LDL-C降低越多，CVD风险降低越多。 Catapano AL, et al. Eur Heart J. 2016 Aug 27. pii: ehw272. Epub ahead of print ESC血脂异常管理指南中极高危患者LDL-C控制目标： 1.8 mmol/L（70mg/dL） 如基线LDL-C 1.8-3.5mmol/L（70-135mg/dL），建议LDL-C降 低50% P0.0001 Q4 Q3 Q2 Q1 Q4 Q3 Q2 Q1 安慰剂 Evolocumab CV死亡、心梗和卒中发生率（%） 达到的LDL-C水平（mg/dL） 依据基

34、线LDL-C水平分组 FOURIER研究首次将LDL-C降至30mg/dL， 证实LDL-C越低，心血管获益越多 Q1 (80 mg/dL) Q2 (80-109 mg/dL) 研究带来的临床启示 lower is better for longer （LDL-C长期低些更好） Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2017 Mar 17. doi: 10.1056/NEJMoa1615664. 将LDL-C降低至新生儿水平，是否合适？ 将LDL-C降至30mg/dL或许是预防动脉粥样硬化的最佳水平，但在临 床中是否安全？是否必要？值得临床医生思考 1. Viik

35、ari J, et al. Acta Paediatr Scand Suppl. 1985;318:103-9. 2. Aasvee K,et al. Scand J Clin Lab Invest. 2004;64(3):245-53. LDL-C：约30mg/dL1,2 动脉粥样硬化过程尚未开始 LDL-C：80-125mg/dL3 动脉粥样硬化始于该年龄段， 并随着年龄增长而进展 新生儿 3-18岁 从循证到临床：他汀管理焦点问题 降脂治疗的核心目标始终是心血管获益，降低LDL-C仅仅是实现核心 目标的手段。 我国血脂管理的当务之急：规范他汀使用。他汀是血脂管理的唯一一 线药物，其他降脂

36、药物仅仅是他汀治疗基础上的补充。而然我国他汀 使用令人堪忧，规范他汀管理势在必行。 LDL-C靶目标值在降至30mg/dL是否安全，今后指南LDL-C靶目标会 如何设定，还需要进行更多的探索 谢 谢 ！ 他汀类药物的问世， 为ASCVD的防治提供了解决之道 单核细胞 LDL-C 粘附分子 巨噬细胞 泡沫细胞 氧化的 LDL-C 斑块破裂 平滑肌细胞 CRP 1. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; 2.Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126. 斑块不稳定和 血栓形成 氧化炎症反应内皮功能不良 CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol. 他汀 CTT荟萃分析：无论一级/二级预防， 他汀均能显著降低心血管事件和