抗凝血药和促凝血药

1、Review 1、硝酸酯类是如何发挥抗心绞痛作用的？、硝酸酯类是如何发挥抗心绞痛作用的？ 2、 硝酸酯类与硝酸酯类与 -R阻断药合用于心绞痛有何阻断药合用于心绞痛有何 优点？优点？ 3、不同的变态反应性疾病（皮肤黏膜的变态、不同的变态反应性疾病（皮肤黏膜的变态 反应、过敏性休克、以渗出为主的过敏性疾反应、过敏性休克、以渗出为主的过敏性疾 病、预防过敏性疾病）该如何选择治疗药物？病、预防过敏性疾病）该如何选择治疗药物？ Drugs Acting on the Blood and Hematopoietic System（1） 第第1节节 抗凝血药抗凝血药 Anticoagulants 第第2节节

2、 促凝血药促凝血药 Coagulants 目的和要求目的和要求 To be master：肝素、维生素：肝素、维生素K的药理作用、用的药理作用、用 途和不良反应。途和不良反应。 To be familiar with：常用抗凝血药与促凝血药：常用抗凝血药与促凝血药 的作用机制。的作用机制。 To be known：其他抗凝血药与促凝血药的特点：其他抗凝血药与促凝血药的特点 与用途。与用途。 Professional terms：coagulants；anticoagulants； heparin；warfain；vitamin K；urokinase 第第1节节 抗凝血药抗凝血药 antico

3、agulants 一、概述一、概述 （一）生理性止血过程：（一）生理性止血过程： 1、血管收缩；、血管收缩；2、血小板粘附与聚集；、血小板粘附与聚集；3、内、内、 外源性凝血系统的启动（血栓形成）外源性凝血系统的启动（血栓形成） （二）凝血与抗凝血系统：（二）凝血与抗凝血系统： 1、组成：凝血系统：全部凝血因子、组成：凝血系统：全部凝血因子 抗凝系统：抗凝血酶、纤溶系统抗凝系统：抗凝血酶、纤溶系统 2、关系：相辅相成，对立统一。、关系：相辅相成，对立统一。 Fig. Anticoagulants 2 （三）抗凝血药的分类：（三）抗凝血药的分类： 1、凝血酶抑制药；、凝血酶抑制药；2、香豆素类；

4、、香豆素类；3、钙离子络、钙离子络 合药；合药；4、促纤维蛋白溶解药；、促纤维蛋白溶解药；5、抗血小板药、抗血小板药 二、常用抗凝血药二、常用抗凝血药 （一）凝血酶抑制药（一）凝血酶抑制药 1、肝素类（依赖、肝素类（依赖AT-） 【来源来源】 肝素肝素（Heparin）最初得自肝脏；现最初得自肝脏；现 多从猪的肠黏膜及猪、牛的肺中提取。肝素经化多从猪的肠黏膜及猪、牛的肺中提取。肝素经化 学或酶解后即得低分子量肝素（学或酶解后即得低分子量肝素（Low molecular weight heparin, LMWH ）。）。 Anticoagulants 3 【化学化学】 肝素类为具强酸性的黏多糖硫

5、酸酯。肝素类为具强酸性的黏多糖硫酸酯。 肝素分子量肝素分子量530 kDa，平均，平均12 kDa；低分子；低分子 量肝素平均分子量量肝素平均分子量低分子量肝素。注意观察病人，低分子量肝素。注意观察病人， 控制剂量，监测凝血时间及部分凝血酶时间，控制剂量，监测凝血时间及部分凝血酶时间， 必要时用魚精蛋白解救（必要时用魚精蛋白解救（11.5 mg魚精蛋白魚精蛋白 可中和可中和100 u肝素）。肝素）。 Anticoagulants 6 （2）血小板减少：肝素可促进）血小板减少：肝素可促进PF4释放并与之释放并与之 结合后引起免疫反应；低分子量肝素较少引结合后引起免疫反应；低分子量肝素较少引 起。

6、停药可恢复。起。停药可恢复。 （3）其他：偶致过敏；肝素久用可致骨质）其他：偶致过敏；肝素久用可致骨质 疏松与激活破骨细胞有关，低分子量肝素少疏松与激活破骨细胞有关，低分子量肝素少 致；可致早产及死胎，孕妇忌用。致；可致早产及死胎，孕妇忌用。 【禁忌症禁忌症】 过敏、有出血倾向、严重高过敏、有出血倾向、严重高 血压、血小板减少、肝肾功不全、外伤及术血压、血小板减少、肝肾功不全、外伤及术 后、细菌性心内膜炎、活动性肺结核、孕产后、细菌性心内膜炎、活动性肺结核、孕产 妇等。妇等。 Anticoagulants 7 【药物相互作用药物相互作用】 （1）碱性药、硝酸甘油可降低肝素活性，忌合）碱性药、硝

7、酸甘油可降低肝素活性，忌合 用。用。 （2）与其他有抗凝作用的药（非甾体抗炎药、）与其他有抗凝作用的药（非甾体抗炎药、 双嘧达莫、右旋糖酐等）合用，易致出血。双嘧达莫、右旋糖酐等）合用，易致出血。 （3）与糖皮质激素、依他尼酸合用可致胃肠出）与糖皮质激素、依他尼酸合用可致胃肠出 血。血。 （4）与降血糖药（胰岛素、磺酰脲类）合用可）与降血糖药（胰岛素、磺酰脲类）合用可 致低血糖。致低血糖。 （5）与）与ACEI合用可致高血钾。合用可致高血钾。 Anticoagulants 8 【常用药物常用药物】 肝素肝素（Heparin）；）；低分子量低分子量 肝素：依诺肝素（肝素：依诺肝素（enoxapa

8、rin）、替地肝素）、替地肝素 （tedelparin）、弗西肝素（）、弗西肝素（fraxiparin）、洛）、洛 吉肝素（吉肝素（logiparin）等。）等。 2、硫酸皮肤素与硫酸软骨素、硫酸皮肤素与硫酸软骨素E（依赖（依赖HC） 【来源与性质来源与性质】 两者均广泛存在于动物组织两者均广泛存在于动物组织 中。前者为糖胺聚糖，后者为酸性粘多糖。中。前者为糖胺聚糖，后者为酸性粘多糖。 【药理作用药理作用】 机制：（机制：（1）刺激）刺激HC生成，促进肝素与凝血酶生成，促进肝素与凝血酶 的结合；（的结合；（2）促进）促进t-PA的释放，促进纤维蛋的释放，促进纤维蛋 白水解白水解 Anticoa

9、gulants 9 特点：抗凝作用特点：抗凝作用醋硝香豆醋硝香豆 素素双香豆素（慢而不规则）。双香豆素（慢而不规则）。 分布：血浆蛋白结合率高（分布：血浆蛋白结合率高（99%） 消除：华法令与双香豆素主经肝代谢后随尿排泄；消除：华法令与双香豆素主经肝代谢后随尿排泄； 醋硝香豆素主以原形经肾排泄。醋硝香豆素主以原形经肾排泄。 Anticoagulants 11 【药理作用药理作用】 作用机制：作用机制： 抑制过氧化物还原酶抑制过氧化物还原酶抑制肝合成有活性的凝血抑制肝合成有活性的凝血 因子因子、。 特点：特点： 口服有效；口服有效；作用慢而持久；作用慢而持久； 仅体仅体 内抗凝内抗凝 【临床应用

10、临床应用】 体内抗凝：病急者可与肝素同时用，待本类药体内抗凝：病急者可与肝素同时用，待本类药 显效后，撤掉肝素。显效后，撤掉肝素。 Fig. Anticoagulants 12 【不良反应不良反应】 1、出血：需控制凝血酶原时间为、出血：需控制凝血酶原时间为1824 s，必要，必要 时静注大量时静注大量Vit.K或输鲜血。或输鲜血。 2、华法令可透过胎盘，影响胎儿骨骼及血液蛋、华法令可透过胎盘，影响胎儿骨骼及血液蛋 白的白的 -羧化作用，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁羧化作用，影响胎儿骨骼发育，孕妇禁 用。用。 3、罕见、罕见“华法令诱导的皮肤坏死华法令诱导的皮肤坏死”：多发生于：多发生于 用药后用

11、药后37天。天。 【药物相互作用药物相互作用】 1、阿司匹林、保泰松等血浆蛋白强结合型药，、阿司匹林、保泰松等血浆蛋白强结合型药， 可使本类药游离型药物浓度增加，作用增强。可使本类药游离型药物浓度增加，作用增强。 Anticoagulants 13 2、维生素、维生素K缺乏时，本类药物作用增强。缺乏时，本类药物作用增强。 3、肝病时，凝血因子合成减少，本类药作用增、肝病时，凝血因子合成减少，本类药作用增 强。强。 4、药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、药酶诱导剂（苯巴比妥、苯妥英钠、利福平 等），可加速本类药代谢，降低其作用。等），可加速本类药代谢，降低其作用。 【常用药物常用药物】 双

12、香豆素（双香豆素（dicoumarol）；华法令（）；华法令（warfarin, 苄丙酮香豆素）；醋硝香豆素苄丙酮香豆素）；醋硝香豆素 （acenocoumarol， 新抗凝）新抗凝） Tab. Anticoagulants 14 （三）钙离子络合药（三）钙离子络合药 枸橼酸钠枸橼酸钠（Sodium Citrate） 【药理作用药理作用】 作用机制：络合作用机制：络合Ca2+ 特点：特点： 仅适于体外抗凝；仅适于体外抗凝；价廉价廉 【临床应用临床应用】 体外抗凝：保存血液、保存抗体外抗凝：保存血液、保存抗 凝血标本凝血标本 【不良反应不良反应】 低血钙：每输入低血钙：每输入1000 ml库存库

13、存 血，应加血，应加5%氯化钙或氯化钙或10%葡萄糖酸钙葡萄糖酸钙10 ml。 Anticoagulants 15 （四）促纤维蛋白溶解药（四）促纤维蛋白溶解药 （fibrinolytics） 【药理作用药理作用】 溶解新鲜血栓。溶解新鲜血栓。 作用机制：作用机制： 直接或间接激活纤溶酶直接或间接激活纤溶酶纤维蛋白纤维蛋白 溶解溶解 特点：特点： 既溶栓又抗凝；既溶栓又抗凝；易溶新鲜血栓；易溶新鲜血栓； 易致出血易致出血 【临床应用临床应用】 急性血栓栓塞性疾病（用药越急性血栓栓塞性疾病（用药越 早效果越好）。早效果越好）。 【常用药物常用药物】Tab. Anticoagulants 16 （

14、五）抗血小板药（五）抗血小板药 【药理作用药理作用】 基本作用：抑制血小板黏附、聚集与释放基本作用：抑制血小板黏附、聚集与释放 特点：较少引起出血。特点：较少引起出血。 【临床应用临床应用】 预防因血小板激活引起的血栓预防因血小板激活引起的血栓 形成。形成。 【常用药物常用药物】 1、抑制血小板代谢药；、抑制血小板代谢药；2、抑制、抑制ADP介导的血介导的血 小板活化药；小板活化药；3、凝血酶抑制药；、凝血酶抑制药；4、血小板、血小板 膜糖蛋白膜糖蛋白b/a受体阻断药受体阻断药 Tab. 第第2节节 促凝血药促凝血药（止血药）（止血药） Coagulants 一、分类一、分类 1、促有活性的凝

15、血因子生成药促有活性的凝血因子生成药：维生素：维生素K 2、凝血酶凝血酶 3、抗纤溶药抗纤溶药：氨甲苯酸、氨甲环酸：氨甲苯酸、氨甲环酸 4、缩血管药：、缩血管药：NA、AD、垂体后叶素、垂体后叶素 5、促血小板生成药：、促血小板生成药：酚磺乙胺酚磺乙胺 二、常用促凝血药二、常用促凝血药 Coagulants 2 （一）促有活性的凝血因子生成药（一）促有活性的凝血因子生成药 维生素维生素 K（Vitamin K） 【来源与性质来源与性质】 天然品天然品(脂溶性脂溶性)：K1(植物植物)、K2(动物及微生物动物及微生物) 合成品合成品(水溶性水溶性)：K3、K4 【药理作用药理作用】 促进肝合成有

16、活性的凝血因子促进肝合成有活性的凝血因子 、促进凝血促进凝血 作用机制：作用机制：Fig. Coagulants 3 【临床应用临床应用】 各种维生素各种维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血 胆道阻塞、胆瘘、慢性腹泻、新生儿或早胆道阻塞、胆瘘、慢性腹泻、新生儿或早 产儿出血、香豆素类及水杨酸类药物诱发的出产儿出血、香豆素类及水杨酸类药物诱发的出 血、久用广谱抗生素引起的出血。血、久用广谱抗生素引起的出血。 【不良反应不良反应】 K1：静注过快可致面部潮红、出汗、血压下降、：静注过快可致面部潮红、出汗、血压下降、 甚至虚脱，主张肌注。甚至虚脱，主张肌注。 K3、K4：常致恶心、呕吐等胃肠反应；大

17、量可：常致恶心、呕吐等胃肠反应；大量可 致新生儿、早产儿及致新生儿、早产儿及G-6-PD缺乏者发生急性溶缺乏者发生急性溶 血，诱发或加重黄疸。血，诱发或加重黄疸。新生儿、早产儿禁用新生儿、早产儿禁用。 Coagulants 4 （二）凝血酶（二）凝血酶（thrombin） 【来源来源】 猪、牛血猪、牛血 【药理作用药理作用】 1、促纤维蛋白原转化为纤维蛋白、促纤维蛋白原转化为纤维蛋白止血止血 2、促上皮细胞有丝分裂、促上皮细胞有丝分裂促创伤愈合促创伤愈合 【临床应用临床应用】 各种小血管、毛细血管及实质各种小血管、毛细血管及实质 脏器出血；创面出血。脏器出血；创面出血。 【不良反应不良反应】

18、过敏过敏 Coagulants 5 （三）抗纤溶药（三）抗纤溶药 【药理作用药理作用】 抑制纤维蛋白溶解而止血抑制纤维蛋白溶解而止血 机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子机制：竞争性抑制纤溶酶原激活因子抑制纤抑制纤 溶酶原转化为纤溶酶溶酶原转化为纤溶酶抑制纤维蛋白溶解抑制纤维蛋白溶解止止 血血 【临床应用临床应用】 各种纤溶亢进性出血各种纤溶亢进性出血 含纤溶酶原激活因子多的组织或器官，如含纤溶酶原激活因子多的组织或器官，如 子宫、卵巢、前列腺、甲状腺、肾上腺、肺、子宫、卵巢、前列腺、甲状腺、肾上腺、肺、 肝、胰等出血；肝、胰等出血；DIC晚期。晚期。 【不良反应不良反应】 过量致血栓形成。过量致

19、血栓形成。 Coagulants 6 【常用药物常用药物】 （四）促血小板生成药（四）促血小板生成药 酚磺乙胺酚磺乙胺 （Etamsylate, ,止血敏止血敏, 止血定止血定, 羟苯磺乙胺）羟苯磺乙胺） 【药理作用与临床应用药理作用与临床应用】 1、促血小板生成：用于血小板减少性出血、促血小板生成：用于血小板减少性出血 2、降低毛细血管通透性：用于毛细血管透性增、降低毛细血管通透性：用于毛细血管透性增 加引起的出血。加引起的出血。 Tab. Coagulants 7 【不良反应不良反应】 仅偶见过敏。仅偶见过敏。 （五）缩血管药（五）缩血管药 【药理作用药理作用】 收缩血管收缩血管止血止血

20、【临床应用临床应用】 血管破裂性出血。血管破裂性出血。 【常用药物常用药物】Tab. 一、抗凝血药一、抗凝血药：为一类能抑制血液凝固防止血栓形成为一类能抑制血液凝固防止血栓形成 的药物。临床上主要用于防治血栓栓塞性疾病。的药物。临床上主要用于防治血栓栓塞性疾病。 1、凝血酶抑制药：、凝血酶抑制药： 肝素类肝素类(体内外体内外)；硫酸皮肤素与；硫酸皮肤素与 硫酸软硫酸软 骨素骨素E；水蛭素；水蛭素 2、香豆素类、香豆素类(体内体内) 3、钙离子络合药、钙离子络合药 ：枸橼酸钠：枸橼酸钠(体外体外) 4、促纤维蛋白溶解药促纤维蛋白溶解药 (溶栓溶栓) 5 、抗血小板药：抗血小板药：抑制血小板代谢药

21、；抑制抑制血小板代谢药；抑制ADP介导介导 的血小板活化药；凝血酶抑制药；血小板膜的血小板活化药；凝血酶抑制药；血小板膜 GPb/a受体阻断药受体阻断药 Summary Summary 2 二、促凝血药二、促凝血药 (止血药止血药)：为一类能促进生理止：为一类能促进生理止 血过程，制止出血的药物血过程，制止出血的药物 1、促凝血因子生成药促凝血因子生成药(Vit. K)：Vit. K缺乏出血缺乏出血 2、凝血酶凝血酶：小血管、毛细血管及实质脏器出血：小血管、毛细血管及实质脏器出血 3、抗纤溶药抗纤溶药(氨甲苯酸氨甲苯酸, 氨甲环酸氨甲环酸)：纤溶亢进出：纤溶亢进出 血血 4、促血小板生成药促血

22、小板生成药(酚磺乙胺酚磺乙胺)：血小板减少或：血小板减少或 毛细血管透性增加性出血。毛细血管透性增加性出血。 5、缩血管药缩血管药(NA、AD、垂体后叶素、垂体后叶素)：血管破：血管破 裂性出血裂性出血 Questions 1、抗凝血药和促凝血药各有哪些药物、抗凝血药和促凝血药各有哪些药物? 2、下列药物过量的拮抗药各是什么、下列药物过量的拮抗药各是什么? （1）肝素）肝素; （2）香豆素类）香豆素类 （3）链激酶）链激酶; （4）枸橼酸钠）枸橼酸钠 To prepare Lessons for Next Class Section 3 antianemia drugs Section 4 p

23、reparation for blood volume expansion 组织损伤血管收缩 血管内皮下 胶原暴露 血小板聚集 并释放PF、 PL、ADP a 内源性凝内源性凝 血系统血系统 a a (Ca2+、PL） a a(凝血酶） (Ca2+、V、PL） a(纤维蛋白) (、Ca2+) 外源外源 性凝性凝 血系血系 统统 AT 、 、 FDP 纤溶酶纤溶酶 抑肽酶抑肽酶 纤溶酶原激活 物原 激活物 、 止血芳酸 止血环酸 SK 肝素 UK Back 肝素与低分子量肝素作用机理肝素与低分子量肝素作用机理 Heparin AT-a/a a LMWH AT- Heparin AT- a 说明：

24、说明： 1、AT-为因子为因子、 等含丝氨酸残基的蛋白酶的抑制剂。等含丝氨酸残基的蛋白酶的抑制剂。 肝素与之结合后，可使其活性增强上肝素与之结合后，可使其活性增强上 千倍。千倍。 2、低分子量肝素对、低分子量肝素对a选择性高，选择性高， 且且 其抗其抗a的活性高于肝素，故可出现抗的活性高于肝素，故可出现抗 凝与引起出血相分离。凝与引起出血相分离。 Back 凝血因子凝血因子、的活化的活化 氧化型谷胱甘肽氧化型谷胱甘肽 还原型谷胱甘肽还原型谷胱甘肽 氢醌型氢醌型VitK 无活性的凝血因子无活性的凝血因子、 、（末端为（末端为 谷氨酸残基）谷氨酸残基） VitK环氧化物环氧化物 有活性的凝血因子有

25、活性的凝血因子 、 （末端为（末端为 -羧谷氨羧谷氨 酸残基）酸残基） 香豆素类香豆素类 水杨酸类水杨酸类 过氧化物还原酶过氧化物还原酶 -谷氨酰羧化酶谷氨酰羧化酶 香豆素类香豆素类 Vitamin K 常用香豆素类药物常用香豆素类药物 药物药物日用量日用量(mg)t1/2(h)tpeak(h)持续时间持续时间(d) 双香豆素双香豆素 (dicoumarol) 华法令华法令 (warfarin) 醋硝香豆素醋硝香豆素 (acenocouma rol) 25150 515 412 1030 1060 8 3672 2448 3448 47 35 24 Back 常用促纤溶药常用促纤溶药 药物药物

26、来源来源主要特点主要特点 链激酶链激酶 (SK) 尿激酶尿激酶 (UK) 阿尼普酶阿尼普酶 (APSAC) 重组葡激酶重组葡激酶 (SAK) 组织型纤溶组织型纤溶 酶原激活剂酶原激活剂 (t-PA) -溶血性链溶血性链 球菌培养液球菌培养液 人尿及人胚人尿及人胚 肾肾 链激酶与茴链激酶与茴 酰化纤溶酶酰化纤溶酶 原的复合物原的复合物 金葡菌金葡菌 人体各组织人体各组织 有抗原性；溶栓作用强；间接激活纤溶酶有抗原性；溶栓作用强；间接激活纤溶酶 无抗原性无抗原性；溶栓作用弱；直接激活纤溶酶；溶栓作用弱；直接激活纤溶酶 适用于对链激酶过敏者适用于对链激酶过敏者 有抗原性；有抗原性；能选择性与血凝块中

27、纤维蛋白结能选择性与血凝块中纤维蛋白结 合合，较少引起全身纤溶活性增强；作用缓慢而，较少引起全身纤溶活性增强；作用缓慢而 持久持久 抗原性较强；抗原性较强；对血栓中纤溶酶原亲和力高对血栓中纤溶酶原亲和力高 无抗原性无抗原性； 能选择性激活血栓中巳与纤维能选择性激活血栓中巳与纤维 蛋白结合的纤溶酶原蛋白结合的纤溶酶原，较少引起全身纤溶活性增，较少引起全身纤溶活性增 强；作用强、快、短强；作用强、快、短(需静滴给药需静滴给药) Back 常用抗血小板药常用抗血小板药 1 药物药物作用机理作用机理备注备注 阿司匹林阿司匹林 (Aspirin) 利多格雷利多格雷 (ridogrel) 匹可托安匹可托安

28、 (picotamine) 双嘧达莫双嘧达莫 (dipyridamole) 噻氯匹定噻氯匹定 (ticlopidine) 氯吡格雷氯吡格雷 (clopidogrel) 抑制抑制COX减少减少TXA2合成；抑制合成；抑制t-PA 释放释放减少纤溶酶的形成减少纤溶酶的形成减少纤维蛋白减少纤维蛋白 溶解引起的血小板激活。溶解引起的血小板激活。 抑制抑制TXA2合成酶合成酶减少减少TXA2生成；生成； 阻断阻断TXA2受体受体拮抗拮抗TXA2作用。作用。 抑制抑制PDE并激活并激活AC 增加胞内增加胞内cAMP； 促进促进PGI2合成并增强合成并增强PGI2活性；抑制活性；抑制 血小板内血小板内COX减少减少TXA2合成。合成。 抑制抑制ADP诱导的诱导的 -颗粒分泌；抑制纤颗粒分泌；抑制纤 维蛋白原与受体结合；拮抗维蛋白原与受体结合；拮抗ATP对腺苷对腺苷 酸环化酶的抑制作用。酸环