抗变态反应药

1、第二十章第二十章 抗变态反应药抗变态反应药 第一节第一节 组胺和抗组胺药组胺和抗组胺药 一、组胺及组胺受体激动药一、组胺及组胺受体激动药 组胺（组胺（histaminehistamine，hishis）广泛存在于生广泛存在于生 物体内，哺乳动物以心肌、肥大细胞、嗜碱物体内，哺乳动物以心肌、肥大细胞、嗜碱 性粒细胞、皮肤、胃肠道和肺脏含量为多；性粒细胞、皮肤、胃肠道和肺脏含量为多； 它也可能作为组胺能神经元的递质，存在于它也可能作为组胺能神经元的递质，存在于 中枢神经系统。中枢神经系统。 组胺组胺是体内非常重要的自体活性物质是体内非常重要的自体活性物质 (autacoids)(autacoids

2、)。参与生理功能调节、病理过。参与生理功能调节、病理过 程（炎症和变态反应等）。程（炎症和变态反应等）。 【作用与机制【作用与机制】位于靶细胞膜上组胺受体位于靶细胞膜上组胺受体 有有H H1 1、H H2 2、和和H H3 3三种亚型。三种亚型。 组胺激活组胺激活H H1 1受体，通过受体，通过IPIP3 3、DAGDAG介导产介导产 生支气管及胃肠道平滑肌兴奋，毛细血管生支气管及胃肠道平滑肌兴奋，毛细血管 通透性增加和部分血管扩张作用。通透性增加和部分血管扩张作用。2-2-甲基甲基 组胺是特异的组胺是特异的H H1 1受体激动剂。受体激动剂。 组胺激活组胺激活H H2 2受体，由受体，由cA

3、MPcAMP介导产生胃介导产生胃 酸分泌、部分血管扩张和心脏的正性频酸分泌、部分血管扩张和心脏的正性频 率作用，英普咪定率作用，英普咪定 是特异的是特异的H H2 2受体激受体激 动剂。动剂。 中枢及外周神经末梢存在有中枢及外周神经末梢存在有H H3 3受体，受体， 参与组胺合成与释放的负反馈调节。参与组胺合成与释放的负反馈调节。 在大脑，在大脑，H H1 1、H H2 2受体主要分布于突触后受体主要分布于突触后 膜，膜，H H3 3受体主要分布于突触前膜。受体主要分布于突触前膜。 【药理作用】【药理作用】 1 1促进腺体分泌促进腺体分泌 组胺激动胃壁细胞组胺激动胃壁细胞H H2 2 受体，激

4、活腺苷酸环化酶，细胞内受体，激活腺苷酸环化酶，细胞内cAMPcAMP 水平增加，使壁细胞顶端的囊泡膜上水平增加，使壁细胞顶端的囊泡膜上H H+ +， K K+ +-ATP-ATP酶激活，泵出酶激活，泵出H H+ +，具有强大的刺激，具有强大的刺激 胃酸分泌作用。胃酸分泌作用。 2 2兴奋平滑肌兴奋平滑肌 组胺激动平滑肌细胞组胺激动平滑肌细胞H H1 1 受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸受体，使支气管平滑肌收缩，引起呼吸 困难，支气管哮喘者对此尤为敏感。困难，支气管哮喘者对此尤为敏感。 3 3扩张血管扩张血管 组胺激动血管平滑肌细胞组胺激动血管平滑肌细胞H H1 1、 H H2 2受体，使小动

5、脉、小静脉扩张，外周阻受体，使小动脉、小静脉扩张，外周阻 力降低，回心血量减少，引起血压下降。力降低，回心血量减少，引起血压下降。 激动激动H Hl l受体可使毛细血管扩张，毛细血管受体可使毛细血管扩张，毛细血管 通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓通透性增加，引起局部水肿和全身血液浓 缩。缩。 “三重反应三重反应”：小剂量皮内注射组胺，：小剂量皮内注射组胺， 可出现可出现“三重反应三重反应”：毛细血管扩张出现：毛细血管扩张出现 红斑红斑，毛细血管通透性增加，在红斑上形，毛细血管通透性增加，在红斑上形 成成丘疹丘疹； 最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹最后，通过轴索反射致小动脉扩张，丘疹 周

6、围形成周围形成红晕红晕。 麻风病人由于皮肤神经受损，麻风病人由于皮肤神经受损，“三重三重 反应反应”常不完全，可作为麻风病的辅助诊常不完全，可作为麻风病的辅助诊 断。断。 【临床应用【临床应用】主要用于鉴别真假胃酸缺乏主要用于鉴别真假胃酸缺乏 症。晨空腹，皮下注射组胺症。晨空腹，皮下注射组胺0.250.25 0.5mg0.5mg， 若仍无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症，若仍无胃酸分泌，即为真性胃酸缺乏症， 见于胃癌病人和恶性贫血。见于胃癌病人和恶性贫血。 【不良反应与注意事项【不良反应与注意事项】有颜面潮红、有颜面潮红、 头痛、体位性低血压。溃疡病、胃肠出血头痛、体位性低血压。溃疡病、胃肠出血

7、及支气管哮喘者禁用。及支气管哮喘者禁用。 倍他司汀（倍他司汀（betahistinebetahistine，抗眩啶），抗眩啶） 组胺组胺H H1 1受体激动剂，能导致血管扩张，受体激动剂，能导致血管扩张， 但不增加毛细血管通透性。可促进脑干和但不增加毛细血管通透性。可促进脑干和 迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛，减迷路的血液循环，纠正内耳血管痉挛，减 轻膜迷路积水。尚有抗血小板聚集及血栓轻膜迷路积水。尚有抗血小板聚集及血栓 形成作用。形成作用。 【临床应用【临床应用】 1 1）内耳眩晕病，能消除眩晕、耳鸣、）内耳眩晕病，能消除眩晕、耳鸣、 恶心及头痛等症状，近期治愈率较高；恶心及头痛等症状，近

8、期治愈率较高； 2 2）慢性缺血性脑血管病；）慢性缺血性脑血管病； 3 3）多种原因引起的头痛。）多种原因引起的头痛。 【不良反应【不良反应】偶有恶心、头晕、心悸、偶有恶心、头晕、心悸、 胃部不适等，溃疡病患者慎用。对原有胃部不适等，溃疡病患者慎用。对原有 哮喘者、嗜铬细胞瘤患者应避免使用。哮喘者、嗜铬细胞瘤患者应避免使用。 二、抗组胺药（二、抗组胺药（antihistaminesantihistamines） 又称组胺拮抗药（又称组胺拮抗药（histamine anta-histamine anta- gonistsgonists），能竞争性地拮抗组胺作用。），能竞争性地拮抗组胺作用。 根据

9、药物对组胺受体的选择性不同，根据药物对组胺受体的选择性不同， 抗组胺药分为抗组胺药分为H H1 1、H H2 2和和H H3 3受体阻断药三类。受体阻断药三类。 H H1 1和和H H2 2受体阻断药广泛用于临床，受体阻断药广泛用于临床，H H3 3 受体阻断药目前仅作为工具药使用。受体阻断药目前仅作为工具药使用。 ( (一一) H) H1 1受体阻断药受体阻断药 H H1 1受体阻断药大多为受体阻断药大多为乙基胺乙基胺结构，结构， 该结构是其与组胺竞争该结构是其与组胺竞争 结合受体结合受体 的必需结构。的必需结构。 常用的药物有：常用的药物有： （1 1）乙醇胺类：苯海拉明）乙醇胺类：苯海拉

10、明(diphenhydramine(diphenhydramine) ) 等；等； （2 2）吩噻嗪类：异丙嗪）吩噻嗪类：异丙嗪(promethazine)(promethazine)等；等； （3 3）乙二胺类）乙二胺类: :曲吡那敏曲吡那敏(tripelennamine(tripelennamine）等；）等； （4 4）烷基胺类：氯苯那敏）烷基胺类：氯苯那敏(chlorphenamine(chlorphenamine） 等；等； （5 5）哌嗪类：布克力嗪）哌嗪类：布克力嗪(buclizine(buclizine）等；）等； （6 6）哌啶类：阿司咪唑）哌啶类：阿司咪唑(astemizo

11、le(astemizole）等；）等； （7 7）其他类。）其他类。 【药理作用和临床应用】【药理作用和临床应用】 H H1 1受体阻断药的作用和受体阻断药的作用和 应用基本相似，但应用基本相似，但 有第一代和第二代之分。有第一代和第二代之分。 哌啶类等第二代哌啶类等第二代H H1 1受体阻断药基本无中枢受体阻断药基本无中枢 镇静作用，且某些药物作用较持久。镇静作用，且某些药物作用较持久。 常用常用H H1 1受体阻断药的作用和应用特点如表受体阻断药的作用和应用特点如表: : 药药 物物 持续持续(h) 镇静催眠镇静催眠 防晕止吐防晕止吐 主要应用主要应用 乙醇胺类乙醇胺类 苯海拉明苯海拉明

12、4-6 + + 皮肤黏膜过敏、晕动病皮肤黏膜过敏、晕动病 茶苯海明茶苯海明 4-6 + + 晕动病晕动病 吩噻嗪类吩噻嗪类 异丙嗪异丙嗪 6-12 + + 皮肤黏膜过敏、晕动病皮肤黏膜过敏、晕动病 乙二胺类乙二胺类 曲吡那敏曲吡那敏 4-6 + 皮肤黏膜过敏皮肤黏膜过敏 烷基胺类烷基胺类 氯苯那敏氯苯那敏 4-6 + 皮肤黏膜过敏皮肤黏膜过敏 哌嗪类哌嗪类 布可立嗪布可立嗪 16-18 + + 防晕止吐防晕止吐 美可洛嗪美可洛嗪 12-24 + + 防晕止吐防晕止吐 哌啶类哌啶类 赛庚啶赛庚啶 3 + 过敏过敏 偏头痛（抗偏头痛（抗5-HT） 苯茚胺苯茚胺 6-8 -(兴奋兴奋) - 皮肤黏膜

13、过敏皮肤黏膜过敏 阿司咪唑阿司咪唑 10（d） - - 皮肤黏膜过敏皮肤黏膜过敏 【药理作用与机制【药理作用与机制】 1抗抗H H1 1受体作用受体作用 可完全对抗组胺引起的可完全对抗组胺引起的 支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用。支气管、胃肠道平滑肌的收缩作用。 2 2中枢抑制作用中枢抑制作用 此类药物多数可通过血此类药物多数可通过血 脑屏障，有不同程度的中枢抑制作用，表脑屏障，有不同程度的中枢抑制作用，表 现有镇静、嗜睡。现有镇静、嗜睡。苯海拉明和异丙嗪抑制苯海拉明和异丙嗪抑制 作用最强，氯苯吡胺作用最弱，阿司咪唑作用最强，氯苯吡胺作用最弱，阿司咪唑 不易透过血脑屏障，故无中枢抑制作用，不易透

14、过血脑屏障，故无中枢抑制作用， 苯茚胺则有中枢兴奋作用；苯茚胺则有中枢兴奋作用； 3其他作用其他作用 多数具有抗胆碱作用，多数具有抗胆碱作用， 产生较弱的阿托品样作用；还有较弱产生较弱的阿托品样作用；还有较弱 的局麻作用和对心脏的奎尼丁样作用。的局麻作用和对心脏的奎尼丁样作用。 【临床应用【临床应用】 1变态反应性疾病变态反应性疾病 为首选用于荨麻疹、为首选用于荨麻疹、 枯草热、过敏性鼻炎等，疗效较好；枯草热、过敏性鼻炎等，疗效较好； 常选用镇静作用弱的第二代药物。对常选用镇静作用弱的第二代药物。对 昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有昆虫咬伤所致的皮肤瘙痒和水肿亦有 良效。对血清病、药疹和接触性

15、皮炎良效。对血清病、药疹和接触性皮炎 也有一定疗效。也有一定疗效。 2晕动症及呕吐晕动症及呕吐 用于晕动病、放射病等引用于晕动病、放射病等引 起的呕吐，常用茶苯海明和异丙嗪；起的呕吐，常用茶苯海明和异丙嗪； 3 3镇静催眠镇静催眠 异丙嗪、苯海拉明可短期用于异丙嗪、苯海拉明可短期用于 治疗失眠，尤其是因变态反应性疾病引起治疗失眠，尤其是因变态反应性疾病引起 的失眠。的失眠。 (二二) H2受体阻断药受体阻断药 临床临床常用的常用的H2受体阻断药受体阻断药主要有西咪主要有西咪 替丁替丁 (cimetidine，甲氰咪胍，甲氰咪胍)、雷尼替丁、雷尼替丁 (ranitidine、法莫替丁、法莫替丁(

16、famotidine)等。等。 它们选择性地阻断它们选择性地阻断H2受体，而不影响受体，而不影响H1 受体。主要用于治疗消化道溃疡。受体。主要用于治疗消化道溃疡。 西咪替丁西咪替丁 【药理作用与机制【药理作用与机制】 1抑制胃酸分泌抑制胃酸分泌 2心血管系统心血管系统 西咪替丁能拮抗组胺对离体西咪替丁能拮抗组胺对离体 心脏有正肌和正频作用；可部分拮抗组胺心脏有正肌和正频作用；可部分拮抗组胺 的扩管降压作用。的扩管降压作用。 在抑制胃酸分泌的剂量下，它几乎不影响在抑制胃酸分泌的剂量下，它几乎不影响 心血管系统功能。心血管系统功能。 3免疫调节作用免疫调节作用 组胺诱生的抑制因子组胺诱生的抑制因子

17、(histamine- induced suppresser factor，HSF)是组胺是组胺 产生免疫抑制作用的主要原因。产生免疫抑制作用的主要原因。 西咪替丁阻断西咪替丁阻断T细胞细胞H2受体，减少受体，减少HSF 的产生，从而逆转组胺的免疫抑制作用。的产生，从而逆转组胺的免疫抑制作用。 表现为：表现为： 促进有丝分裂原引起的人淋巴细胞增殖促进有丝分裂原引起的人淋巴细胞增殖 ； 增强皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主增强皮肤迟发型变态反应和移植物抗宿主 反应反应 (GVHR)。 促进淋巴因子如白细胞促进淋巴因子如白细胞 介素介素2(IL-2)、干扰素和巨噬细胞移动抑干扰素和巨噬细胞移动抑

18、制因子制因子 (MIF)的产生；的产生；促进抗原引起的促进抗原引起的 B细胞增殖，增加抗体的产生，等。细胞增殖，增加抗体的产生，等。 【临床应用【临床应用】 用于用于治疗胃和十二指肠溃疡治疗胃和十二指肠溃疡，能减轻疼痛，能减轻疼痛， 促迸愈合。对于胃肠道出血，特别是胃肠粘促迸愈合。对于胃肠道出血，特别是胃肠粘 膜糜烂引起的出血。膜糜烂引起的出血。 也可治疗也可治疗胃酸分泌过多症胃酸分泌过多症(卓卓-艾综合征艾综合征)和和食食 道炎道炎。 还可用于各种原因引起还可用于各种原因引起免疫功能低下免疫功能低下和和肿瘤肿瘤 的辅助治疗。的辅助治疗。 【不良反应与注意事项【不良反应与注意事项】 可有恶心、

19、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道反可有恶心、呕吐、腹泻和便秘等胃肠道反 应；还有头痛、眩晕、语言不清和幻觉等应；还有头痛、眩晕、语言不清和幻觉等 中枢神经系统反应；中枢神经系统反应； 剂量过大可出现精神紊乱，甚至昏迷剂量过大可出现精神紊乱，甚至昏迷；少；少 数病人有粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。数病人有粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。 因西咪替丁有抗雄性激素作用，所以男性因西咪替丁有抗雄性激素作用，所以男性 病人可有乳腺增生，女性可发生溢乳症。病人可有乳腺增生，女性可发生溢乳症。 第二节第二节 5-5-羟色胺和抗羟色胺和抗5-5-羟色胺药羟色胺药 已发现有已发现有7种种5-羟色胺（羟色胺（5-hydroxy

20、trypt- amine，5-HT） 受体亚型。受体亚型。 5-HT3 受体与配体门控性离子通道偶联受体受体与配体门控性离子通道偶联受体 ；其；其 余余6种为种为G蛋白偶联型受体。蛋白偶联型受体。 约约90% 的的5-HT合成和分布于肠嗜铬细胞内合成和分布于肠嗜铬细胞内 ，并，并 与与ATP等储存于颗粒中；等储存于颗粒中； 释放弥散到血液中的释放弥散到血液中的5-HT主要被血小板摄取，并主要被血小板摄取，并 贮存于血小板中（贮存于血小板中（8%） 。 5-HT受体主要亚型的特征受体主要亚型的特征 分型分型 分布分布 主要效应主要效应 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 5-HT1 5-HT1A 海马、

21、中缝核 行为变化、血压降低 8-OH-DPAT WAY 100635 5-HT1B 黑质、基底节 抑制递质释放 CP-93129 CR 55562 5-HT1D 皮层、脑动脉 脑血管收缩、感觉 舒马普坦 - 5-HT1E 皮层、纹状体 抑制腺苷酸环化酶 - - 5-HT1F 皮层、海马 抑制腺苷酸环化酶 LY 334370 - 5-HT2 5-HT2A 血管、血小板 血管收缩、小板聚集 -M-5-HT 酮色林 5-HT2B 胃底 肌肉收缩 -M-5-HT SB204741 5-HT2C 脉络膜丛、黑质 激活磷脂酶C -M-5-HT 美舒麦角 5-HT3 极后区、孤束核 感觉、呕吐反射 m-氯苯

22、双胍 昂丹司琼 5-HT4 上下丘脑，海马 胃肠分泌，蠕动 BIMU 8 GR113808 5-HT作为神经递质，主要存在于松果体作为神经递质，主要存在于松果体 和下丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉和下丘脑，可能参与睡眠、体温、痛觉 和血压等多种生理功能的调节。和血压等多种生理功能的调节。 脑内脑内5-HT异常可能与精神病、偏头痛等异常可能与精神病、偏头痛等 多种脑功能和行为异常有关。多种脑功能和行为异常有关。 【药理作用与机制【药理作用与机制】 1心血管系统的作用心血管系统的作用 5-HT激动激动5-HT2受体，受体， 主要引起肾及肺血管平滑肌收缩；而使心主要引起肾及肺血管平滑肌收缩；而使心

23、脏血管和骨骼肌血管扩张。脏血管和骨骼肌血管扩张。 2兴奋平滑肌兴奋平滑肌 5-HT2受体引起胃肠道平滑受体引起胃肠道平滑 肌收缩；激动肌收缩；激动5- HT4受体，兴奋肠壁内受体，兴奋肠壁内 神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收神经节细胞也可引起胃肠道平滑肌收 缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。缩，胃肠道张力增加，肠蠕动加快。 5- HT可兴奋支气管平滑肌，对正常人作用可兴奋支气管平滑肌，对正常人作用 小。小。 3促进血小板聚集促进血小板聚集 5-HT激动血小板激动血小板5-HT2 受体，引起血小板聚集。 受体，引起血小板聚集。 4神经系统神经系统 5-HT刺激感觉神经末梢，引刺激感觉神经末梢，引

24、起瘙痒。虫咬和某些植物的刺可刺激起瘙痒。虫咬和某些植物的刺可刺激5- HT释放，引起痒、痛。释放，引起痒、痛。5-HT是中枢递是中枢递 质，但不能通过血脑屏障；质，但不能通过血脑屏障；5-HT注入动注入动 物侧脑室后，可引起镇静、嗜睡和一系物侧脑室后，可引起镇静、嗜睡和一系 列行为反应，并影响体温调节和运动功列行为反应，并影响体温调节和运动功 能。能。 【临床应用【临床应用】 5-HT本身无临床应用价值，但一些选择性本身无临床应用价值，但一些选择性5-HT受受 体亚型激动剂却有一定临床价值。体亚型激动剂却有一定临床价值。 舒马普坦舒马普坦(sumatriptan) 是是5-HT1D受体激动剂，受体激动剂， 可引起颅内血管收缩，是治疗急性偏头痛最有效可引起颅内血管收缩，是治疗急性偏