重症肌无力华山医院讲座

1、 国外国外 患病率为患病率为43-84/1,000,00043-84/1,000,000，文献报道最高达，文献报道最高达 20/100,00020/100,000，患病率逐年增加，上世纪，患病率逐年增加，上世纪9090年代的年代的 患病率高于患病率高于5050年代年代4 4倍倍 年发病率为年发病率为1/300,0001/300,000，文献报道最高达，文献报道最高达 20.4/100,00020.4/100,000 既往死亡率为既往死亡率为30-40%30-40%，目前大致为，目前大致为3-4%3-4% 国内国内 1956-19981956-1998武汉同济医院神经科诊治武汉同济医院神经科诊治

2、23852385例例MGMG病病 人人 1993-20041993-2004上海华山医院神经科入院诊治上海华山医院神经科入院诊治617617例例MGMG 病人病人 国内报道发生危象病人的病死率为国内报道发生危象病人的病死率为24%24% 自身免疫自身免疫 体液免疫体液免疫 抗体与抗体与AchRAchR结合后加速受体的降解结合后加速受体的降解 阻断乙酰胆碱（阻断乙酰胆碱（AchAch）与受体的结合）与受体的结合 通过补体激活而破坏通过补体激活而破坏AchR AchR 抗体阴性者有抗体阴性者有30%30%血清中可检测到血清中可检测到MuSKMuSK抗体抗体 细胞免疫细胞免疫 补体参与补体参与 胸腺

3、异常胸腺异常 90%90%的肌无力病人有胸腺异常，其中约的肌无力病人有胸腺异常，其中约70%70%为胸为胸 腺增生，腺增生，10-15%10-15%为胸腺瘤为胸腺瘤 胸腺瘤和增生胸腺内富含胸腺瘤和增生胸腺内富含AChRAChR反应性反应性T T细胞细胞 胸腺肌样上皮细胞表面存在胸腺肌样上皮细胞表面存在AchR AchR 病毒感染和特定的遗传素质病毒感染和特定的遗传素质 分子模拟机制分子模拟机制 遗传因素遗传因素 病人家系中的发病率比普通人群高病人家系中的发病率比普通人群高10001000倍倍 一级亲属中约有一级亲属中约有33-45%33-45%在单纤维肌电图上呈现在单纤维肌电图上呈现 jitt

4、erjitter增宽，约增宽，约50%50%的血清的血清AchRAchR抗体水平轻度抗体水平轻度 增高增高 AchRAchR亚单位、亚单位、TCRTCR和细胞因子基因多态性和细胞因子基因多态性 组织相容抗原（组织相容抗原（HLAHLA）基因多态性）基因多态性 任何年龄均可罹病，女性略多于男性任何年龄均可罹病，女性略多于男性 成年人重症肌无力有两个发病高峰成年人重症肌无力有两个发病高峰 第一个高峰为第一个高峰为20-3020-30岁，以女性多见，常伴胸岁，以女性多见，常伴胸 腺增生；腺增生； 第二个高峰为第二个高峰为40-5040-50岁，男性较为多见，常伴岁，男性较为多见，常伴 胸腺瘤和其他自

5、身免疫性疾病胸腺瘤和其他自身免疫性疾病 我国肌无力病人中，我国肌无力病人中，1414岁以下儿童约占岁以下儿童约占15-15- 25%25%左右，高于白种人的报道左右，高于白种人的报道 全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最为多见全身骨骼肌均可受累，眼肌受累最为多见 症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重症状波动，晨轻暮重，疲劳后加重 可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐可从一组肌肉无力开始，在一至数年内逐 步累及其它肌群步累及其它肌群 四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为四肢多累及近端肌，部分以远端肌无力为 主主 严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难严重病者可因呼吸肌受累而呼吸困难 晚期病人可出现肌萎缩晚期病人可

6、出现肌萎缩 OssermanOsserman分型分型 型型眼肌型眼肌型 aa型型轻度全身型轻度全身型 bb型型中度全身型中度全身型 型型重度全身型重度全身型 型型重度全身型伴呼吸危象重度全身型伴呼吸危象 美国重症肌无力基金会（美国重症肌无力基金会（MGFAMGFA）分型）分型 按受累肌群分类按受累肌群分类 眼肌型眼肌型 延髓肌型延髓肌型 全身肌型全身肌型 脊髓肌型脊髓肌型 按受累年龄分类按受累年龄分类 成年人重症肌无力成年人重症肌无力 全身肌型全身肌型 局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型）局限肌型（眼肌型，延髓肌型，脊髓肌型） 儿童重症肌无力儿童重症肌无力 局限型局限型 全身肌型全身肌型 新

7、生儿重症肌无力新生儿重症肌无力 70%-80%70%-80%的的MGMG病人血清抗体阳性，我国儿童型病人血清抗体阳性，我国儿童型MGMG 病人大多阴性病人大多阴性 部分抗体阴性成年病人中可测到部分抗体阴性成年病人中可测到MuSKMuSK抗体抗体 伴胸腺瘤病者可测到伴胸腺瘤病者可测到TitinTitin、RaynodinRaynodin抗体抗体 合并甲状腺机能亢进者可有合并甲状腺机能亢进者可有T3T3，T4T4增高，增高，TSHTSH降降 低低 胸腺胸腺CTCT示胸腺增生（示胸腺增生（60%-75%)60%-75%)或胸腺瘤或胸腺瘤(10%-(10%- 15% )15% ) 肌电图低频重复刺激（

8、肌电图低频重复刺激（3HZ/3HZ/秒）后，电位衰减秒）后，电位衰减 10%10%以上，单纤维肌电图表现为以上，单纤维肌电图表现为JitterJitter增宽和阻增宽和阻 滞滞 正常肌肉重复电刺激（正常肌肉重复电刺激（2-3Hz2-3Hz）后）后CMAP CMAP 波幅无变化波幅无变化 MGMG最初刺激最初刺激4-54-5下时下时 CMAP CMAP 波幅递减，波幅递减，达达 1010以上，轻度收缩肌肉后波幅减低更以上，轻度收缩肌肉后波幅减低更 加明显加明显 全身型全身型MGMG阳性率约为阳性率约为7575，眼肌型，眼肌型MGMG阳阳 性率仅为性率仅为5050 A.A.正常肌肉正常肌肉 B.M

9、GB.MG病人病人 C.MGC.MG病人，第四个波幅下降约病人，第四个波幅下降约24%24% D.MGD.MG病人持续运动病人持续运动30s30s后立即做低频重复电刺激，波幅下降不明显后立即做低频重复电刺激，波幅下降不明显 E.MGE.MG病人运动病人运动4 4分钟后做重复电刺激，波幅下降明显分钟后做重复电刺激，波幅下降明显 临床诊断临床诊断 典型的受累骨骼肌极易疲劳，经休息后典型的受累骨骼肌极易疲劳，经休息后 缓解缓解 晨轻暮重现象晨轻暮重现象 疲劳试验（疲劳试验（+ +），如落幕现象），如落幕现象 新斯的明试验阳性新斯的明试验阳性 记录病人肌无力程度记录病人肌无力程度 肌注新斯的明肌注新斯

10、的明0.5-1mg 0.5-1mg 3030分钟后比较肌注前分钟后比较肌注前 后肌力改变后肌力改变 病人初诊表现为波动性病人初诊表现为波动性 肌无力，易疲劳肌无力，易疲劳 疲劳试验（疲劳试验（+）和或新斯）和或新斯 的明试验阳性的明试验阳性 临床诊断重症肌无力临床诊断重症肌无力 血清抗体、低频重复血清抗体、低频重复 电刺激电刺激 是是否否 全身型全身型MGMG 1.1.其他神经肌肉接头疾病其他神经肌肉接头疾病 -Lambert-Eaton-Lambert-Eaton综合征综合征 - -先天性肌无力综合征先天性肌无力综合征 - -神经毒素中毒，如肉毒素、神经毒素中毒，如肉毒素、 蛇毒蛇毒 2.2

11、.特发性炎性脱髓鞘性多发特发性炎性脱髓鞘性多发 性神经根神经炎性神经根神经炎 - -格林格林- -巴利综合征巴利综合征 -Miller-Fisher-Miller-Fisher综合征综合征 -CIDP-CIDP 3.3.其他肌病，如特发炎症其他肌病，如特发炎症 性肌病、代谢性肌病和肌性肌病、代谢性肌病和肌 营养不良症营养不良症 延髓肌型延髓肌型MGMG 1.1.脑干卒中脑干卒中 2.2.运动神经元病运动神经元病 3.3.多颅神经病变多颅神经病变 眼肌型眼肌型MGMG 1.1.线粒体肌病，如线粒体肌病，如 KSSKSS 2.2.眼咽型肌营养不良眼咽型肌营养不良 症症 3.3.甲亢性眼病甲亢性眼病

12、 4.4.脑干病变脑干病变 5.5.其他原因的睑下垂其他原因的睑下垂 所有推荐的治疗方案均为经验性所有推荐的治疗方案均为经验性 治疗目标必须个体化治疗目标必须个体化 成功的治疗需要严密的临床监测和长期随成功的治疗需要严密的临床监测和长期随 访访 经治疗病情改善一段时间后反复多认为是经治疗病情改善一段时间后反复多认为是 某种情况的征兆而并非病情进展，此时应某种情况的征兆而并非病情进展，此时应 重新评价现行治疗和除外有否系统性疾病重新评价现行治疗和除外有否系统性疾病 或胸腺瘤或胸腺瘤 治疗方法治疗方法起效时间起效时间 吡啶斯的明吡啶斯的明10-15min10-15min 血浆置换血浆置换1-141

13、-14天天 静脉丙球静脉丙球1-41-4周周 强的松强的松2-82-8周周 硫唑嘌呤硫唑嘌呤3-183-18月月 环孢霉素环孢霉素2-62-6月月 霉酚酸酯霉酚酸酯2-62-6月月 没有固定治疗剂量没有固定治疗剂量 不同肌群对其反应不一致不同肌群对其反应不一致 用药方案需采用用药方案需采用“滴定法滴定法”，以在最小剂，以在最小剂 量水平获得最大疗效量水平获得最大疗效 常用药：常用药： 1.1.新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改新斯的明：起效快，多用于诊断试验或急需改 善肌无力症状时，善肌无力症状时，1mg+1mg+阿托品阿托品0.5mg0.5mg肌注肌注 2.2.吡啶斯的明：吡啶斯的明：

14、60-120mg 3-460-120mg 3-4次次/ /日日 副反应的识别和处理副反应的识别和处理 副反应：腹痛、腹泻、唾液和粘痰增多、瞳孔副反应：腹痛、腹泻、唾液和粘痰增多、瞳孔 缩小、肠鸣音亢进缩小、肠鸣音亢进 处理：调整用药并短期使用阿托品处理：调整用药并短期使用阿托品0.3mg0.3mg或普或普 鲁本辛鲁本辛15mg15mg 症状多于应用后症状多于应用后6-86-8周内改善，近期发病和慢性周内改善，近期发病和慢性 病程者均有较好疗效病程者均有较好疗效 症状加重多发生在用药后症状加重多发生在用药后2-182-18天内，最多持续天内，最多持续1 1 周周 新近发病的病例疗效较好新近发病的

15、病例疗效较好 伴有胸腺瘤的病人在术前和术后均对激素有较伴有胸腺瘤的病人在术前和术后均对激素有较 好反应好反应 儿童眼肌型儿童眼肌型MGMG不推荐首选激素治疗不推荐首选激素治疗 a)a)递增法递增法 10-20mgQd10-20mgQd每每1-21-2周增加周增加10mg 10mg 至至1-1.5mg/kg1-1.5mg/kg 后改为隔日方案后改为隔日方案 继续加大剂量至病情改善继续加大剂量至病情改善 （最大可予（最大可予100-120mg/100-120mg/隔日）隔日） 适应症：适应症：适合门诊病人适合门诊病人 b)b)递减法递减法 甲强龙甲强龙500-1000mg500-1000mg或地塞

16、米松或地塞米松10-20mgQd10-20mgQd静滴静滴 连续连续7-107-10天后改用强的松天后改用强的松100mg/100mg/隔天口服隔天口服 适应症：适应症：全身型住院病人；危象，已做气管切开；全身型住院病人；危象，已做气管切开； 有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征有呼吸机准备；没有大剂量激素反指征 减量步骤减量步骤 有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后有关强的松减量没有既成指南，一般在有效后 持续持续8-128-12周后逐步减量周后逐步减量 减量后的症状反复需减量后的症状反复需1-21-2周才能有所反映，因周才能有所反映，因 而主张每而主张每2 2周减周减5mg5mg，当减至

17、，当减至20mg/20mg/隔天后改为隔天后改为 每每3 3月减月减5mg5mg，至，至10mg/10mg/隔天后维持应用隔天后维持应用 常用激素的特性比较常用激素的特性比较 激素激素 抗炎作用抗炎作用相当剂量相当剂量潴水钠潴水钠 药理半衰期药理半衰期 强的松强的松 3.5511236h 甲强龙甲强龙 54 01236h 地塞米松地塞米松 300.75 03654h 副反应的预防和处理副反应的预防和处理 保护胃粘膜：胃笑保护胃粘膜：胃笑0.5 tid0.5 tid 补钙：葡萄糖酸钙补钙：葡萄糖酸钙1.0 tid1.0 tid 补钾：氯化钾片补钾：氯化钾片0.5 tid0.5 tid或安体舒通或

18、安体舒通20mg bid20mg bid 增强抵抗力：卡介苗葡多糖增强抵抗力：卡介苗葡多糖1 1支支 im biwim biw5 5 指征：指征： 病重但还没有危象病重但还没有危象 激素治疗反应不够满意激素治疗反应不够满意 长期其他免疫抑制剂无效长期其他免疫抑制剂无效 原理：原理： 抑制体液免疫反应抑制体液免疫反应 副作用：副作用： 肝损、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制肝损、胃肠道反应、出血性膀胱炎、骨髓抑制 用法：用法： CTX200mgBiwCTX200mgBiw或或Qod , ivgttQod , ivgtt 指征：指征： 因患糖尿病、溃疡病而不能使用激素者因患糖尿病、溃疡病而不能使

19、用激素者 激素治疗反应不够满意者激素治疗反应不够满意者 急性期后，门诊随访时想减量激素又怕反跳者急性期后，门诊随访时想减量激素又怕反跳者 原理：原理： 抑制细胞免疫反应抑制细胞免疫反应 副作用：副作用： 白细胞减少、肝损、脱发等白细胞减少、肝损、脱发等 剂量：剂量： 50mg-150mg50mg-150mg，2-32-3次分服疗程：次分服疗程：6 6个月个月-12-12个月个月 环孢霉素环孢霉素 亲免素结合剂，选择性抑制亲免素结合剂，选择性抑制T T细胞免疫反应，细胞免疫反应， 起初可予起初可予50-100mg50-100mg，每天，每天2 2次，最大剂量为次，最大剂量为5-6 5-6 mg/

20、kg/mg/kg/天，维持血药浓度至天，维持血药浓度至75-150 ng/mL75-150 ng/mL，用药，用药 期间需监测肾功能和血压期间需监测肾功能和血压 霉酚酸酯霉酚酸酯 选择性抑制抗原特异性增殖的选择性抑制抗原特异性增殖的T T、B B细胞克隆细胞克隆 每天每天2g2g，分，分2 2次服用次服用 其他：其他：FK506FK506、B B细胞表面细胞表面CD20CD20分子的单抗（利妥分子的单抗（利妥 昔单抗）以及造血干细胞移植昔单抗）以及造血干细胞移植 指征：指征：1414岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者岁以上胸腺增生者及胸腺瘤者 胸腺切除的近期疗效可能并不明显，最大疗效可胸腺切除的近期疗

21、效可能并不明显，最大疗效可 能在能在2-52-5年后年后 部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效部分年轻患者在发病早期行手术可获最佳疗效 6060岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤岁以上患者不建议手术，除非是恶性胸腺瘤 胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳胸腺增生患者疗效较胸腺瘤和胸腺萎缩者佳 术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂术后症状不改善者仍应用激素及其他免疫抑制剂 继续治疗继续治疗 指征：指征： 肌无力急性加重者肌无力急性加重者 胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者胸腺切除术前准备或拟大剂量激素冲击者 激素疗效不满意慢性病者激素疗效不满意慢性病者 置换量：置换量： 推荐置

22、换量为推荐置换量为2-3L/2-3L/次，每周次，每周3 3次，通常置次，通常置 换换2-32-3次后症状明显改善，次后症状明显改善，5-65-6次可达平台次可达平台 期期 指征指征：同血浆交换同血浆交换 剂量剂量：400mg/kg, iv400mg/kg, iv隔日一次，隔日一次，5 5次为一疗程，一次为一疗程，一 个月后可半量重复一次个月后可半量重复一次 不良反应不良反应：发热、皮肤网状青斑、烦躁、寒战、呼发热、皮肤网状青斑、烦躁、寒战、呼 吸急促等吸急促等 使用方法使用方法：静滴滴前予地塞米松静滴滴前予地塞米松5mg5mg静推，头静推，头3030分分 钟内滴速控制为钟内滴速控制为0.01

23、-0.02ml/kg/0.01-0.02ml/kg/分钟（按分钟（按60kg60kg算，算， 约为约为10102020滴滴/ /分钟），若病人无不适，速度可增分钟），若病人无不适，速度可增 大到大到0.04ml/kg/0.04ml/kg/分钟（按分钟（按60kg60kg算，约为算，约为4040滴滴/ /分分 钟），若出现副作用，应降低输注速度或停止输注钟），若出现副作用，应降低输注速度或停止输注 直到症状消失，随后重新给予未用剂量。直到症状消失，随后重新给予未用剂量。 机制与胸腺摘除相似，近年已少用机制与胸腺摘除相似，近年已少用 目前仅推荐用于恶性胸腺瘤术后病人目前仅推荐用于恶性胸腺瘤术后病人

24、 是否缓解是否缓解 否否 是是 是是 否否 PEPE或或IVIGIVIG 是是 是是 否否 是是 胸腺瘤胸腺瘤 是 否 有 胸 腺是 否 有 胸 腺 摘除指征摘除指征 是否为全身型是否为全身型 年龄是否年龄是否4545 抗体是否阳性抗体是否阳性 肌无力是否严肌无力是否严 重重 胸腺摘除胸腺摘除 是否缓解是否缓解 缓慢调整至最缓慢调整至最 小有效剂量小有效剂量 强的松强的松/AD+/AD+硫硫 唑嘌呤唑嘌呤 是否缓解？是否缓解？ 是否耐受药物？是否耐受药物？ 考虑加用环孢霉考虑加用环孢霉 素、霉酚酸酯、素、霉酚酸酯、 环磷酰胺环磷酰胺 PEPE或或IVIGIVIG 单纯眼肌型单纯眼肌型 AD/A

25、D/强的松强的松 缓慢调整至最缓慢调整至最 小有效剂量小有效剂量 否否否否 是是 是是 否否 是是 否否 否否 我国儿童型我国儿童型MGMG大多表现为眼肌型，由于部大多表现为眼肌型，由于部 分患儿可自发缓解以及激素可引起发育迟分患儿可自发缓解以及激素可引起发育迟 缓等不良反应，使用激素一般较为慎重。缓等不良反应，使用激素一般较为慎重。 主张首先用吡啶斯的明治疗，若主张首先用吡啶斯的明治疗，若3 3月后症状月后症状 无改善或出现眼球活动障碍时建议激素治无改善或出现眼球活动障碍时建议激素治 疗，方案基本同成人眼肌型疗，方案基本同成人眼肌型MG MG 肌无力危象肌无力危象 MGMG合并妊娠合并妊娠

26、MGMG与麻醉与麻醉 MGMG合并甲状腺功能亢进合并甲状腺功能亢进 神经肌病论坛神经肌病论坛 Thank you!Thank you! 国外国外 患病率为患病率为43-84/1,000,00043-84/1,000,000，文献报道最高达，文献报道最高达 20/100,00020/100,000，患病率逐年增加，上世纪，患病率逐年增加，上世纪9090年代的年代的 患病率高于患病率高于5050年代年代4 4倍倍 年发病率为年发病率为1/300,0001/300,000，文献报道最高达，文献报道最高达 20.4/100,00020.4/100,000 既往死亡率为既往死亡率为30-40%30-40

27、%，目前大致为，目前大致为3-4%3-4% 国内国内 1956-19981956-1998武汉同济医院神经科诊治武汉同济医院神经科诊治23852385例例MGMG病病 人人 1993-20041993-2004上海华山医院神经科入院诊治上海华山医院神经科入院诊治617617例例MGMG 病人病人 国内报道发生危象病人的病死率为国内报道发生危象病人的病死率为24%24% 所有推荐的治疗方案均为经验性所有推荐的治疗方案均为经验性 治疗目标必须个体化治疗目标必须个体化 成功的治疗需要严密的临床监测和长期随成功的治疗需要严密的临床监测和长期随 访访 经治疗病情改善一段时间后反复多认为是经治疗病情改善一段时间后反复多认为是 某种情况的征兆而并非病情进展，此时应某种情况的征兆而并非病情进展，此时应 重新评价现行治疗和除外有否系统性疾病重新评