医学交流课件：肿瘤手术患者静脉血栓栓塞的预防和治疗

1、肿瘤手术患者静脉血栓栓塞的 预防和治疗 为什么应该关注: 患病率, 影响, 费用 癌症患者VTE预测和预防 癌症患者VTE治疗 为什么应该关注: VTE 和死亡率 肿瘤进展 71% 血栓栓塞 9% 感染 9% 呼吸衰竭 4% 出血 1% 误吸 1% 其他 6% 不明原因 4% 1.Khorana AA et al. J Thromb Haemost 2007 2.Kuderer NM et al ASCO 2008 # 9521 肿瘤患者第二位死亡原因 占9%的死亡 1 与化疗期间早期死亡相关 (HR=6.98)2 VTE使死亡风险增加47倍1 *校正主要混杂因素: 年龄，性别，种族，肿瘤类型

2、，分期，治疗年限，化疗类型和剂量强度， 主要实验室检测异常指标， PS， BMI和合并症。 Time (Days) 1201101009080706050403020100 Overall Survival 1.00 .99 .98 .97 .96 .95 .94 .93 .92 .91 .90 无无 VTE VTE HR=3.04* 95% CI: 1.31-7.15; P0.01 Kuderer et al. Oncologist 2016 为什么应该关注: VTE 和死亡率 为什么应该关注: VTE 与公共卫生负担 Heit JA. et al. Arch Intern Med. 200

3、2;162:1245-1248. 癌症患者: 19.8% 全部 DVT 和 PE 1/5的VTE 发生在癌症患者中 MSKCC 回顾性分析 单DVT , 49.70% 单PE , 25.40% 单纯动脉 栓塞, 8.30% DVT+PE, 13.60% DVT+ 动 脉, 3% Moore et al, JCO 2011 研究回顾了在Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心 (MSKCC)接受以顺铂为基础的化疗患者，纳入在2008年期 间接受首剂顺铂治疗的932例患者 血栓栓塞事件发生率18.1% 癌症是全身性的高凝状态 回顾性，单中心，队列研究 N = 1,921例癌症患者的

4、病历 (实体肿瘤 + 化疗) 2/3 1/3 1/3 大手术后VTE 下肢静脉最常见 接受化疗的癌症患者VTE发生部位 单PE 26% PE合并下肢 DVT 13% 单下肢DVT 31% 下肢DVT + SPT* 6% 髂静脉-腔 静脉 4% 上肢DVT 8% 门静脉或内 脏静脉 10% 肾静脉 2% Kakkar VV et al. Lancet 1969, August 2: 230-33Di Nisio et al. Thromb Haemost. 2010 Nov 3;104(5):1049-54. 为什么应该关注: 费用 合并VTE的癌症患者以下事件的发生率是无VTE癌症患者 的3倍

5、 全因住院率增加 (平均每例患者 1.38 vs 0.55 ) 住院天数 (10.19 vs 3.37) (所有 P 0.0001). 合并VTE的癌症患者支付 总体全因住院费用更高 (平均每例患者 $21,299 vs $7459), 门诊费用 (每例患者$53,660 vs $34,232 ), 和 总医疗费用 (每例患者$74,959 vs $ 41,691) (所有P 0.0001). 平均VTE-相关费用 : $9247 / 患者/年 校正全因平均增量后的VTE费用为 : $30,538 /患者 Khorana et al, Clin Econ Outcomes Res; 2013

6、为什么应该关注: 患病率, 影响, 费用 癌症患者VTE预测和预防 癌症患者VTE治疗 危险因素 原发部位 组化类型 分级 初始期 手术/住院 化疗 抗-血管生成 中心静脉置管 使用促红素/输血 年龄 种族 合并症 肿瘤-相 关 治疗-相 关 患者-相 关 生物标 志物 血小板计数 白细胞计数 血红蛋白 组织因子 D-二聚体 P-选择素 凝血酶生成潜力 原发部位VTE风险 13.9 10.6 8.2 11 19.2 15.8 1.4 05101520 Lung Col Bla Ova Pan Sto Con % 患者比例患者比例 所有 比较组vs对照组 P 350,000/mm3 1 Hb 1

7、1,000/mm3 1 BMI 35 kg/m21 Khorana AA et al. Blood 2008 Funding: NCI K23CA120587 风险评分的外部验证 1Moore et al, J Clin Oncol 2011 2Mandala et al, Ann Onc 2012 N=9321N=1,4152 风险评分的验证 N=12, 371 研究 类型, 持续时间 N 低危 (评分 = 0) 中危 (评分 = 1-2) 高危 (评分 3) Kearney et al, 2009 回顾性研究, 2年 112 5% 15.9% 41.4% Price et al, 2010

8、 回顾性研究, 胰腺, NA 108 - * 14% 27% Ay et al, 2010 前瞻性研究, 643天 819 1.5% 9.6% (评分= 2) 3.8% (评分=1) 17.7% Khorana et al, 2010 前瞻性研究*, 3个月 30 - *- 27% Moore et al, 2011 回顾性研究, 仅顺铂为基础 的化疗 93213%17.1%28.2% Mandala et al, 2012 回顾性研究, 仅1期患者, 2个月 14151.5%4.8%12.9% Moinat et al, 2014 回顾性研究, CVC队列, 3个 月 1097NANAOR

9、3.5 Lustig et al, 2013回顾性研究, 3个月580NANA11% NA=无法获得; *=基于肿瘤部位胰腺癌患者的评分为2分，因此没有患者分入低危组; *包括包括4周超声筛查；周超声筛查； *仅入 组高危患者 风险评估 ASCO 2013 新推荐 癌症患者VTE预防 肿瘤大手术 癌症患者 临床情况 因急症入院 门诊化疗 ENOXACAN-1 Canadian Colorectal DVT Prophylaxis ENOXACAN-2 FAME CANBESURE MEDENOX PREVENT EXCLAIM PROTECHT CONKO-004 FRAGEM SAVE-ON

10、CO 如果不预防，癌症患者术后DVT/PE发生风险是非癌症患者 的2倍，致命性PE的发生风险3倍 Kakkar AK, et al. Thromb Haemost 2001 术后VTE发生率 非癌症患者 N=16,954 癌症患者 N=6124 P-值 术后VTE0.61%1.26%0.0001 非致命性PE0.27%0.54%0.0003 尸检PE0.11%0.41%0.0001 死亡0.71%3.14% 30 术后天数 46%由于致命性PE 40%发生在出院后 ENOXACAN II 总DVT (%) 1周 (短期) 4周 (延长) 12.0% 4.8% p=0.02 0 5 10 VTE

11、 (%) 16.3% 7.3% FAME (癌症患者) p=0.03 0 10 20 Bergqvist et al., NEJM 2002 Rasmussen et al., JTH 2006 依诺肝素达肝素 治疗 持续时间 1周 (短期) 4周 (延长) 治疗 持续时间 术后延长血栓预防时间 接受手术治疗的癌症患者 VTE预防的作用证据 腹部/盆腔肿瘤的姑息性切除手术、肥 胖和既往VTE史的患者应考虑LMWH 延长预防至4周 近期的随机临床试验结果提示延长预防 至4周在降低术后VTE方面比短期预防 更有效。 ASCO 指南 2015 更新 重症住院患者 没有肿瘤-具体数据 住院患者中无验证

12、的 风险预测因子 主要研究中癌症亚组 仅占5-15% 这些亚组的疗效结果 好坏参半 没有报告安全性结果 指南推荐尚存争议且 由急性病决定 Francis CW. N Engl J Med. 2007:356;1438-1444. Carrier et al, Am J Med 127,(1), 2014, 82 - 86.e1 “Khorana评分” 3的患者的荟萃分析: SAVE-ONCO1, PROTECHT2 和 PHACS Pooled RR for VTE with prophylaxis 0.41 (95% CI: 0.22 to 0.78); P = 0.006 LMWH预防/L

13、MWH延长预防的3项研究的汇总分析; N=763例患者 评分 3 1George et al 2011; 2Verso et al 2012 Khorana et al ASH 2015 指南推荐 1.Lyman GH, et al. J Clin Oncol. 2013 2.NCCN guidelines, 2013 3.Mandala M, et al. Ann Oncol. 2011;21:274-6. 患者ASCO1NCCN2ESMO3 所有门诊癌 症患者 不推荐常规预防不推荐常规预防不推荐常规预防 骨髓瘤患者, 接受免疫调 节剂为基础 的治疗方案 推荐低危患者采用阿 司匹林或LMWH

14、预防 ，高危患者采用 LMWH预防 推荐低危患者采用 阿司匹林预防，高 危患者采用LMWH 或华法林预防 考虑LMWH、阿司匹林 或调整剂量的华法林 (INR 1.5) “高危” 门诊患者 对于高度选择的正在 接受化疗的实体肿瘤 门诊患者可以基于患 者个体情况考虑 LMWH预防 “考虑与Khorana 评分 3的患者讨 论预防风险与获益 ” 考虑高危非卧床癌症患 者。预测模型可用于确 定患者临床VTE高危 为什么应该关注: 患病率, 影响, 费用 癌症患者VTE预防 癌症患者VTE治疗 0 5 10 15 20 25 随机后天数 0306090120150180210 VTE复发的概率, %

15、达肝素, 9% VKA, 17% 风险降低 = 52% HR 0.48 (95% CI 0.30, 0.77) log-rank p = 0.002 NNT = 13 Lee et al. New Engl J Med 2003. 治疗/二级预防: CLOT研究 CATCH研究 每月临床复诊后2周电话随访 (T) 结构性访视确定是否发生终点事件 至少每2周检测一次INR 临床随访: 亭扎肝素 175 IU/kg 每日一次 华法林 (目标 INR 2 3) + 初始亭扎肝素 175 IU/kg x 510天 天 0 7 14 月 1 T 2 T 3 T 4 T 5 T 6 R A N D O M

16、 I Z A T I O N 入选标准 18岁及以上 近端DVT PE 活动性肿瘤 ECOG 0, 1, 2 知情同意 72-h 筛查 前瞻性, 随机开放, 盲法中心判定 Lee et al JAMA 2015 Lee AYY et al. Blood 2014;124 (21):abst LBA-2 CI, 95% confidence interval; HR, hazard ratio: tinzaparin/warfarin. Competing risk regression analyses adjusting for region, tumor stratum, and hist

17、ory of VTE CATCH: 主要结果 随机后随机后时间时间 (天天) 0 2 4 6 10 12 0306090120150180 VTE复发概率 (%) 14 8 亭扎肝素钠, 7.2% (31个事件个事件) 华华法林法林, 10.5% (45个事件个事件); TTR 47% HR 0.65 (95% CI 0.411.03) Walds test P=0.07 风险降低=35% 449357294254 451347279249 在在险险患者数患者数 华华法林法林 亭扎肝素钠 Khorana et al ISTH 2015 AS081: June 25 临床因素和生物标志物 的多变

18、量分析 02468101214 亚分布危险比 肝胆管癌 静脉压迫 P=0.000 CRPP=0.063 TFP=0.000 P=0.004 3.3 1.9 3.1 5.5 1.76.4 0.973.8 1.46.5 2.313.6 HR95% CI 74% 的的VTE复发患者有复发患者有4个危险因素中的至少一个个危险因素中的至少一个 目前的推荐 大多数目前的指南14 和专家评论59 推荐活动性肿瘤患者 患者VTE治疗应用至少6个月的LMWH。 除外依从性、费用、HIT等。 基于随机试验中VKA劣于LMWH，不推荐VKA作为一线治 疗。 不推荐DOAC，因为缺乏其用于这个特殊人群VTE治疗的 数据。 32 1. Kearon C et al. CHEST 2016. 2.Lyman G et al. J Clin Oncol 2015; 3. NCCN Guidelines VTE v1.2015; 4. NICE Guidelines 2012 (2015 validation); 5. Burnett AE et al. J Thromb Thrombolysis 2016; 6. Khorana AA et al. J Thromb Thrombolysis 2016; 7. van Es H, Bller HR. Hematol 2015; 8. Prandoni