医学交流课件：ACS抗凝治疗新进展

1、 主要内容 n 动脉粥样硬化及ACS发病机制 n STEMI抗凝治疗的策略选择 n NSTE-ACS抗凝治疗的策略选择 n 新型口服抗凝药物的临床应用 一、动脉粥样硬化及ACS发病机制 -动脉粥样硬化是冠心病的病理基础 不稳定斑块破裂后斑块内膜增厚粥样瘤形成 正常动脉内皮功能紊乱 未阻 塞的 管腔 血栓 团块 血栓形成是急性冠脉事件的主要发病机制 通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起 引起斑块破裂处GP IIb/IIIa介导的 纤维蛋白原交联性血小板聚集 GP IIb/IIIa 纤维蛋白原 动脉管壁 血小板 破裂的斑块 ACS是由冠状动脉粥样硬化性心脏病引起的，与 增加心脏原因死亡、心肌

2、梗死及不稳定性心绞痛 危险性相关的一组临床病状。 ACS是一组冠状动脉粥样硬化斑块破裂、血栓形 成或血管痉挛而致急性或亚急性心肌缺血的临床 综合征。 Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428 与红血栓不同，白血栓富含血小板 红血栓白血栓 成分红细胞、纤维蛋白富含血小板 形成位置下游的血流缓慢区域粥样硬化斑块破裂处 Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-36. Jackson SP.Nat Med. 2011 Nov 7;17(11):1423-

3、36. 白血栓形成的过程血小板的粘附、聚集 AMI闭塞性血栓的组成闭塞性血栓的组成 91例透壁心肌梗死患者的尸解资料例透壁心肌梗死患者的尸解资料 n 血小板血栓 15% (14 of 91) n 以血小板为主的混合血栓 5% ( 4 of 91) n 以纤维蛋白和红细胞为主的混合血栓 80% (73 of 91) K. Peter Rentrop, MD Thrombi in Acute Coronary Syndromes Revisited and Revised Circulation. 2000;101:1619.) Sinapius D. Zur Morphologie versch

4、liessender Koronarthromben. Dtsch Med Wochenschr. 1972;97:544551. 动脉血栓性疾病主要采用抗血小板治疗 Gross PL, Weitz JI. Clin Pharmacol Ther. 2009 Aug;86(2):139-46 Mackman N, et al. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. . 动脉血栓： 动脉血栓富含血小板，纤维蛋白相对较少 抗血小板治疗用于动脉血栓性疾病的预防和急性 治疗 静脉血栓： 静脉血栓富含纤维蛋白和红细胞，血小板较少 抗凝治疗主要用于静脉血栓性疾病的预防和

5、治疗 Positive Feedback Loop: Thrombin Begets Platelet Activation Which Begets Thrombin Persistent Elevation of Thrombin Generation in Post- ACS Patients Merlini et al. Circ 1994;90:61-68 F 1.2 nmol/L 合用抗凝和抗血小板治疗比单用抗血小板更有效合用抗凝和抗血小板治疗比单用抗血小板更有效 5. Lancet 2000; 355: 193642. P=0.001 对对12个研究个研究17157例接受抗血小板

6、治疗的例接受抗血小板治疗的NSTE-ACS患者的荟萃分析：患者的荟萃分析： Short-term: up to 7days 死亡和心梗 LMWH或或UFH 联合抗血小板治疗组联合抗血小板治疗组 抗血小板治疗组抗血小板治疗组 Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237 Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5081950832 Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48 ACCP7. Chest.

7、2004; 126: 188-203; WALENGA JM, et al. Turk J Haematol 2002;19(2):137-150; J EFFREY I. WEITZ. The New England Journal of Medicine. 1997;337: 688-698; Alban S. Current Pharmaceutical Design.2008;14: 1152-1175 16 Mackman N. Nature. 2008 Feb 21;451(7181):914-8. 华法林 普通肝素 低分子肝素 RNA适体 磺达肝素 利伐沙班 阿哌沙班 来匹卢定

8、地西卢定 达比加群 各种抗凝药物的作用靶点 抗栓治疗靶目标 -血小板系统、凝血系统 组织因子 血浆凝血级联反应 促凝血酶原 凝血酶 纤维蛋白原纤维蛋白 血栓 血小板聚集 GP IIb/IIIa 构象激活 胶原 血栓素A2 ADP AT 阿司匹林 氯吡格雷 普拉格雷 替格瑞洛 GP IIb/IIIa 抑制剂 Factor Xa TRA 抗凝治疗 AT 基于指南的治疗策略推荐基于指南的治疗策略推荐 （一）（一）STEMI溶栓患者的抗凝治疗策略溶栓患者的抗凝治疗策略 ASSENT-3研究显示：研究显示： 依诺肝素用于依诺肝素用于STEMI患者溶栓治疗，优于患者溶栓治疗，优于UFH（综合疗效和安全性）

9、（综合疗效和安全性） 21. ASSENT-3 Investigators, Lancet, 2001 ; 338 : 605 - 13 研究简介： ASSENT-3研究是对ST段抬高的急性心肌梗死所采取的3种不同治疗方案的安全性和有效性进行考察， 3种方案分别是：全剂量的替奈替普酶 (TNK-tPA)加依诺肝素（n=2040）；半剂量的TNK-tPA加普通肝素加阿昔单 抗（n=2017）；全剂量的TNK-tPA加普通肝素（n=2038） 主要疗效终点：依诺肝素优于主要疗效终点：依诺肝素优于UFH 主要疗效终点主要疗效终点+主要安全终点：主要安全终点： 依诺肝素优于依诺肝素优于UFH （一）（

10、一）STEMI溶栓患者的抗凝治疗策略溶栓患者的抗凝治疗策略 22 STEMI 6 小时小时 符合溶栓指征符合溶栓指征 由医生根据情况选择溶栓药物 普通肝素普通肝素 60 U/kg 负荷剂量 ， 12 U/kg/h 维持48 小时以上 依诺肝素：依诺肝素： 75岁：30 mg IV 负荷剂量，皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多 8天或用至出院) 75岁：无负荷剂量， 皮下 0.75 mg/kg q 12h (最多8天或 用至出院) 肌酐清除率（CrCl ） 30：1.0 mg/kg q 24 h 双盲双模拟期 30天随访天随访 主要有效性终点：死亡或非致命性心梗主要有效性终点：死亡或非

11、致命性心梗 主要安全性终点：主要安全性终点：TIMI严重出血事件严重出血事件 阿司匹林阿司匹林 (ASA) Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477. ExTRACT-TIMI 25 研究设计研究设计 n 与UFH相比，依诺肝素在随访30天时显著降低主要终点事件（死亡非致 命性心梗）风险达17%(9.9% vs 12.0%，P0.001) Eur Heart J, 2007. 28(13): p. 1566-73 相对风险相对风险: 0.83 (0.770.90) p0.0001 依诺肝素依诺肝素 普通肝素普通肝素 051015202530 随

12、访时间（天）随访时间（天） 0 3 6 9 12 15 主要终点事件主要终点事件 (%) 相对风险相对风险: 0.90 (0.801.01) p=0.08 相对风险相对风险: 0.77 (0.71 0.85) p48h， 建议予非UFH抗凝治疗方案 依诺肝素抗凝方案: 75岁，肾功能正常：初始30mg静推,15min后继以皮下注射 1.0mg/kg q12h； 75岁：不予静推用药，0.75mg/kg q12h皮下注射； 肌酐清除率30ml/min：不予静推给药，1.0mg/kg/24h皮下； 推荐持续给予克赛维持剂量至8天，或使用至出院（未到8天）。 PCI术前接受依诺肝素治疗的患者，如最后

13、一次皮下给药8h，无 须额外给依诺肝素；如最后一次皮下给药时间为812h，额外给 予依诺肝素0.3mg/kg.iv 。 B A Antman EM, Hand M, Armstrong PW, et al. Circulation. 2008;117(2):296-329 Adjunctive Antithrombotic Therapy to Support Reperfusion With Fibrinolytic Therapy (cont.) -2013 ACCF/AHA guideline for the management of STEMI 2017 ESC guideline

14、for the management of STEMI 2015年年 直接直接PCI推荐级别推荐级别具体用法具体用法 UFHI B 比伐卢定IIa A静脉推注0.75mg/kg,继而1.75mg/kg/h静脉滴注，并维 持至PCI后3-4小时 磺达肝癸钠III C 静脉溶栓静脉溶栓溶栓后溶栓后PCI具体用法具体用法 UFHI CI C 依诺肝素I A I B 75岁：岁：30 mg IV 负荷剂量，皮下负荷剂量，皮下 1.0 mg/kg q 12h (最多最多8天或用至出院天或用至出院)。当末次当末次 皮下给药皮下给药8小时内进行小时内进行PCI, 无需额外追加剂量；无需额外追加剂量； 给药给

15、药8-128-12小时行小时行PCIPCI，静注，静注0.3mg/kg 磺达肝癸钠I B静推静推2.5mg，之后，之后2.5mg皮下注射皮下注射 QD 中华心血管病杂志，2015,43（5），380-293 （二）STEMI溶栓后PCI患者抗凝策略选择 2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南1： 患者溶栓成功后，最好在3-24小时内行冠脉造影（IIa/A） 2017 ESC STEMI管理指南2： 患者溶栓成功后，最好在2-24小时内行冠脉造影，必要时行PCI（ IIa/B） 10. Windecker S, et al. European Heart Journal. 2014;35:

16、2541-2619. 23. OGara PT, et al. J Am Coll Cardiol.2013;61(4):e78 140. 权威指南推荐：权威指南推荐： 溶栓后溶栓后2-24小时应给予常规冠脉造影，必要时行小时应给予常规冠脉造影，必要时行PCI 2015年年 我国急性我国急性STEMI指南指南 溶栓后溶栓后3-24小时应给予冠脉造影和血运重建治疗小时应给予冠脉造影和血运重建治疗 25. 中华医学会心血管病分会 急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南。中华心血管病杂志. 2015; 43(5):380-393 依诺肝素组（依诺肝素组（1103例）例） ExTRACT-TIMI 2

17、5研究中亚组研究中亚组2178 例患者例患者 20479例患者被随机分组例患者被随机分组 末次皮下依诺肝素末次皮下依诺肝素8-12h,0.3mg/kg补充补充 末次皮下依诺肝素末次皮下依诺肝素8h以内以内，不补充不补充 普通肝素组（普通肝素组（1075例）例） 溶栓后溶栓后PCI-PCI-ExTRACTExTRACT 亚组研究亚组研究 ExTRACT-TIMI25研究：依诺肝素用于研究：依诺肝素用于STEMI患者患者 溶栓后溶栓后PCI抗凝，显著降低缺血事件发生率抗凝，显著降低缺血事件发生率 RRR = 23% P 0.001 Enox 10.7% UFH 13.8% 0 3 6 9 12 1

18、5 051015202530 死亡和非致死性再梗(%) Days TIMI Major or Minor 4.6% vs. 4.0% P = 0.3 27. Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:2238-2246. 该研究在48个国家进行、采用双盲设计，对比了依诺肝素和普通肝素疗效和安全性。共纳入2万多例急性STEMI患者,对 4676例行PCI的亚组分析结果显示： 1）依诺肝素较UFH显著降低30天的死亡或非致死性再梗发生风险。 2）安全性方面，依诺肝素不增加大出血风险。 溶栓后PCI患者抗凝策略选择 Gibson CM.JACC.200

19、7.49(23) 依诺肝素较UFH:显著降低死亡或非致死性心梗，同时不增加TIMI出血风险 26. N Engl J Med 2013;368:1379-87. STREAM研究：研究： 比较比较STEMI患者药物患者药物-介入灌注策略和介入灌注策略和PPCI 症状发作症状发作3小时内、且无法在小时内、且无法在1小时内接受直接小时内接受直接PCI的患者的患者 直接PCI药物-介入 75y:替奈普酶（全量）替奈普酶（全量）无溶栓无溶栓 根据当地的治疗规范进根据当地的治疗规范进 行抗栓治疗行抗栓治疗 标准直接标准直接 PCI 阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷氯吡格雷: 负荷 300mg + 75 mg

20、QD 依诺肝素依诺肝素: 30 mg IV + 1mg/kg SC Q12h ECG at 90 min: ST 回落回落50% YESNO 6-24h内内PCI 若有若有CABG指征行指征行CABG 立即冠状动脉造影和立即冠状动脉造影和 补救补救PCI 主要终点主要终点: 30天内死亡、休克、充血性心力衰竭、再次心肌梗死天内死亡、休克、充血性心力衰竭、再次心肌梗死 救护车/急诊室PCI 医院l 阿司匹林阿司匹林 氯吡格雷氯吡格雷: 75 mg QD 依诺肝素依诺肝素: 0.75 mg/kg SC Q12h 75y:替奈普酶（半量）替奈普酶（半量） 药物介入策略：溶栓是药物介入策略：溶栓是 过

21、程而非治疗终点！过程而非治疗终点！ STREAM研究研究的的30天主要天主要复合终点复合终点显示：显示： 依诺肝素用于依诺肝素用于药物药物-介入抗凝，与直接介入抗凝，与直接PCI组主要疗效终点无差异组主要疗效终点无差异 *主要复合终点：30天内死亡、休克、充血性心力衰竭、再次心肌梗死 药物药物-介入组和直接介入组和直接PCI组主要组主要疗效疗效终点发生率无差异终点发生率无差异 直接PCI（n=948) 14.3% 药物-介入（n=944) 12.4% 随访时间（天）随访时间（天） 主要复合终点事件*发生率（%） 26. N Engl J Med 2013;368:1379-87. 荟萃分析结果

22、显示：溶栓后24小时内行PCI可显著降低再梗、死 亡/再梗、复发性缺血发生率 安全性评价：早期PCI治疗较标准治疗未显著增加大出血 （OR: 0.93, 96% CI: 0.67-1.34, P=0.70） 一项包含CARESS-IN-AMI、GRACIA-1、CAPITAL- AMI、SIAM-III、TRANSFER-AMI、WEST、 NORDISTEMI 7项关于STEMI患者溶栓后尽早行PCI （溶栓后24小时内）与标准治疗对比的荟萃分析，共纳 入STEMI患者2961例。结果显示：早期PCI组更有效降 低30天再梗（OR: 0.55; 95% CI: 0.36-0.82, P=0.

23、003）、 死亡/再梗（OR: 0.65; 95% CI: 0.49-0.88, P=0.004 ） 及复发性缺血（OR: 0.25; 95% CI: 0.13-0.49, P0.001） 发生率。 24. Borgia F, et al. European Heart Journal. 2010;31:2156- 2169. 死亡-再梗 再梗 标准治疗更好 早期PCI更好 标准治疗更好 早期PCI更好 标准治疗更好 早期PCI更好 标准治疗 早期PCI 标准治疗 早期PCI 标准治疗 早期PCI 研究 研究 研究 复发性缺血 STEMI溶栓后PCI患者抗凝策略选择 2013 ACCF/AHA

24、 guideline for the management of STEMI PCI 2013 ACCF/AHA guideline for the management of STEMI: 2013;61(4):e78-140. 未提及比伐卢定未提及比伐卢定 （三）（三）STEMI患者患者PCI的抗凝治疗策略的抗凝治疗策略 43 10,256例分入依诺肝素组例分入依诺肝素组 ExTRACT-TIMI 25研究中共纳入研究中共纳入 20479例患者随机分组例患者随机分组 20479例患者被随机分组例患者被随机分组 30天中共有天中共有2,272例患者例患者 接受了接受了PCI治疗治疗 10,2

25、23例分入普通肝素组例分入普通肝素组 30天中共有天中共有2,404例患者例患者 接受了接受了PCI治疗治疗 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 PCI-ExTRACT 亚组研究 伊诺肝素VS. 普通肝素 44 天天 051015202530 死亡或心梗再发的百分比死亡或心梗再发的百分比 () RR 0.77 p=0.001 13.8 普通肝素普通肝素 依诺肝素依诺肝素 10.7 0 5 10 15 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 有效性：在接受PCI术的患者中，与

26、普通肝素相比 依诺肝素显著降低死亡或再发心梗的风险达23 依诺肝素VS. 普通肝素 事件事件依诺肝素依诺肝素 普通肝素普通肝素 比值比值 P值值 n=2,236 n=2,375 TIMI 严重出血严重出血1.4 1.6 0.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血轻度出血3.3 2.4 1.34 (0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或严重出血或 4.6 4.0 1.15 (0.88-1.51) 0.310 轻度出血轻度出血 颅内出血颅内出血 2 (0.13-1.35) 0.182 卒中卒中0 (0.12-0.75) 0.00

27、6 安全性：与普通肝素相比，依诺肝素未增加PCI患者的出 血风险，且卒中的发生率显著降低 J Am Coll Cardiol 2007;49:223846 依诺肝素VS. 普通肝素 46 OASIS-6研究设计研究设计 The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 溶栓治疗, 直接PCI 或未实施再灌注 随机化随机化 第一层第一层 无普通肝素无普通肝素 使用指征使用指征 第二层第二层 有普通肝素使用指征有普通肝素使用指征 磺达肝癸钠磺达肝癸钠 s.c. 2.5 mg qd/8天天 安慰剂安慰剂 8 天天 普通肝素普通肝素 i.v. 24-48 h

28、 磺达肝癸钠磺达肝癸钠s.c. 2.5 mg qd/8天天 12,092 STEMI 患者患者 N=2822N=2835N=3212N=3216 47 与普通肝素或安慰剂相比，磺达肝癸钠减 少STEMI患者第30天的死亡/再梗塞14% The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 天数天数 累积风险累积风险 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12 036912151821242730 普通肝素 或 安慰剂 磺达肝癸钠 P=0.008 14% 48 磺达肝癸钠不增加30天的大出血事件的发生率 0 0.002 0.004

29、0.006 0.008 0.010 0.012 0.014 0.016 HR: 0.79 (95% CI: 0.58-1.09) p=0.15 累积危险率累积危险率 天天 036912301518212427 普通肝素或安慰剂 1.3% 磺达肝癸钠 1.0% The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 4.9% 6.0% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% UFH(n=1898) 磺达肝癸钠(n=1890) 28 . Ahuad Guerrero A, et al. JAMA. 2006;295:1519-1530. P0.0

30、01 OASIS-6研究是一项随机、双盲研究，纳入来自41个国家447个医学中心的12092例STEMI患者，分为磺达肝癸钠组（n=6036) 及对照组（n=6056），旨在评估磺达肝癸钠的疗效。主要疗效终点是随访30天的死亡或心梗复合终点，主要安全性终点是严重 出血发生率及获益/风险平衡。 OASIS-6 直接PCI亚组分为UFH或安慰剂组（n=1898）和磺达肝癸钠组（n=1890），随访30天时死亡/心梗发生率两组无显著 差异（UFH组 4.9% vs. 磺达肝癸钠组 6.0%，P=0.12）；严重出血发生率两组相似（UFH组9例 vs.磺达肝癸钠组16例）；导管 相关血栓形成发生率磺达

31、肝癸钠组更高（UFH组0例 vs.磺达肝癸钠组22例，P0.001） OASIS-6：磺达肝癸钠用于：磺达肝癸钠用于STEMI患者患者PCI辅助抗凝治疗辅助抗凝治疗 主要终点与主要终点与UFH相当，但导管相关血栓形成发生率更高相当，但导管相关血栓形成发生率更高 随访30天时死亡和心梗发生率 P=NS 导管相关血栓形成 0 5 10 15 20 25 UFH(n=1898) 磺达肝癸钠(n=1890) 0 22 患者数（例） 死亡、心梗发生率 50 由于导管内血栓及手术并发症的增加，磺达肝癸 钠在PCI患者中的应用受到一定限制 磺达肝癸钠组导管血栓发生率更高 (0 vs 22; p0.001)

32、血管突然闭塞、新发血管造影血栓、无复流、或穿孔在磺达肝癸钠组也 更多(225 vs 270；p=0.04) 1.0 1.2 普通肝素或安慰剂更优普通肝素或安慰剂更优 Hazard Ratio 全部全部 无无 溶栓溶栓 直接直接 PCI =112 12092 2867 5436 3789 5958 6134 11.2 15.1 13.6 4.9 4.3 18.0 9.7 12.2 10.9 6.0 4.6 14.5 起始再灌注治疗起始再灌注治疗 GRACE 危险评分危险评分 UFH/安慰剂安慰剂磺达磺达 磺达肝癸钠更优磺达肝癸钠更优 The OASIS-6

33、Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30 51 OASIS-6的结论的结论 n Conclusion: In patients with STEMI, particularly those not undergoing primary percutaneous coronary intervention, fondaparinux significantly reduces mortality and reinfarction without increasing bleeding and strokes. JAMA. 2006;295:1519-1530 n “S

34、TEMI患者中，特别是不打算进行PCI治疗的患者中，磺达肝癸钠显著 降低死亡和再梗，且不增加出血与卒中” n 磺达肝癸钠的疗效与安全性得到证实，但在STEMI患者，尤其是行直接 PCI术的患者中，并不优于普通肝素。 n 需要注意，OASIS-8研究是在NSTE-ACS患者中进行的探索，因此术中 联合应用普通肝素的策略在STEMI患者中的证据尚缺乏。 主要出血的发生率，比伐芦定低于对照组主要出血的发生率，比伐芦定低于对照组 57 STEMI患者行直接患者行直接PCI术的抗凝困惑术的抗凝困惑 n STEMI患者接受直接PCI术，其抗凝治疗缺乏大规模的循证证据 w 依诺肝素Extract-TIMI

35、25研究的PCI亚组，进行的手术为择期PCI。 w OASIS-6研究的直接PCI亚组中，与普通肝素相比，磺达肝癸钠未能减少 死亡与再梗，且增加了手术并发症风险（无论是否应用普通肝素）。 w HORIZONS-AMI研究中，比伐卢定虽能显著降低30天的大出血与死亡率， 但也增加了24h内支架内血栓的风险。 Gibson CM, et al. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 223846. Yusuf S, et al. JAMA 2006; 295: 151930. Stone GW, et al. N Engl J Med 2008; 358: 221830. 58

36、ATOLL 研究设计研究设计 STEMI Primary PCI n910 依诺肝素依诺肝素0.5mg/Kg iv. 伴或不伴伴或不伴GP IIb/IIIa n450 普通肝素普通肝素 iv. 伴伴GP IIb/IIIa: 50-70IU 不伴不伴GP IIb/IIIa: 70-100IU （根据（根据ACT调节）调节） n460 Primary PCI 依诺肝素依诺肝素 40mg sc. qd普通肝素普通肝素 iv.或或sc. 30天随访天随访 直至出院直至出院 直接直接PCI Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 59 基

37、线情况基线情况 n 尽早随机化，反映真实世界人群情况（包括休克、心脏骤停患者） n 入组前均未用抗凝治疗与溶栓治疗 n 抗血小板治疗与真实世界相符，多数患者为双联甚至三联抗血小板治疗 n 抗凝治疗包括术后应用 Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 60 依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡依诺肝素比普通肝素显著降低三联缺血事件（死亡/复发心复发心 梗梗/ACS急诊血运重建术）的相对风险达急诊血运重建术）的相对风险达41 Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 69370

38、3. 61 术中应用依诺肝素不增加手术并发症的发生，术中应用依诺肝素不增加手术并发症的发生， 且导管内血栓罕见且导管内血栓罕见 Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 62 安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不安全性终点：无论何种出血定义，依诺肝素均不 增加出血风险增加出血风险 大出血大出血 小出血小出血 输血输血 大出血小出血大出血小出血 TIMI大出血大出血 GUSTO中重度出血中重度出血 Gilles Montalescot, et al. Lancet 2011; 378: 693703. 63 大出血大出血57%

39、 (p=0.004) 死亡再梗死亡再梗23% (p0.001) 三联缺血终点三联缺血终点41% (p=0.02) n ATOLL研究为接受直接PCI的STEMI患者术中及术后应用抗凝治 疗提供了疗效与安全性证据，使得抗凝治疗的循证证据贯穿PCI 术的全程。 n 在标准血小板治疗基础上，依诺肝素可进一步显著降低严重缺血 事件；安全性良好，且有降低死亡率的趋势。 ATOLL研究的结论研究的结论 64 PCI术后是否需要抗凝也一直存有争议术后是否需要抗凝也一直存有争议 n 既往的临床研究中，均未评估既往的临床研究中，均未评估PCI术后的抗凝治疗。术后的抗凝治疗。 n ACC/AHA指南：指南：“如为

40、简单病变，如为简单病变，PCI术后停用抗术后停用抗 凝凝”，但指南中未对简单病变作出定义。，但指南中未对简单病变作出定义。 ATOLL研究（研究（2011年年8月月 Lancet） 首个在接受直接PCI术的STEMI患者中对两种肝素进行 头对头比较的临床研究，且抗凝治疗持续至PCI术后 多项临床研究的荟萃分析：多项临床研究的荟萃分析： 在在STEMI患者，依诺肝素临床净获益优于普通肝患者，依诺肝素临床净获益优于普通肝 素素 n 27,000例患者的荟萃分析研究显示：依诺肝素临床净获益（死亡/再发 MI/大出血）优于UFH Eur Heart J, 2007. 28(17): p. 2077-8

41、6. EUROMAX研究研究（ 2013年）：年）： 未显著降低死亡风险，同时增加支架血栓风险未显著降低死亡风险，同时增加支架血栓风险 比伐卢定组未显著降低死亡风险比伐卢定组未显著降低死亡风险 比伐卢定显著增加支架内血栓风险比伐卢定显著增加支架内血栓风险 HR:6.11 (1.3727.24)0.007 7. DOI: 10.1056/NEJMoa1311096 HORIZONS研究（研究（2008年）：年）： 显著降低死亡风险、增加支架血栓显著降低死亡风险、增加支架血栓 被被2012 ESC STEMI指南指南 I/B级推荐级推荐 30-Day Event Rates (%) P 0.001

42、 P = 0.005 P = 0.03 P = 0.95 4. Stone GW et al. N Engl J Med 2008; 358: 2218-2230; 5. Stone GW et al. Lancet 2011; 377: 2193-2204; 6. Steg PG et al. Eur Heart J 2012; 33: 2569-2619 HEAT-PPCI研究研究 行直接PCI患者，与比伐卢定相比，肝 素降低了主要不良缺血事件发生率（ RR 1.52,95%CI 1.092.13，P=0.01 ），不增加出血并发症（P=0.59） 2014 ESC Freed W.A.

43、Verheugt presentation; N Engl J Med. 2013 Dec 5;369(23):2207-17; Lancet. 2014 Jul 4. pii: S0140-6736(14)60924-7. EUROMAX研究 直接PCI转运时开始给予比伐卢定治疗 ，与肝素组（选择性使用GPI）相比 ，30天心脏和非心脏死亡无显著差异 （图）；30天非CABG相关大出血显 著降低（2.7%对6.1，P0.001） HEAT-PPCI研究死亡、再梗、卒中研究死亡、再梗、卒中 和未预期靶病变血运重建结果和未预期靶病变血运重建结果 EUROMAX研究研究30天心脏天心脏 和非心脏死

44、亡结果和非心脏死亡结果 MATRIX研究（研究（2015年年） MATRIX （比伐卢定vs.肝素）： 与普通肝素相比，比伐卢定并未降低主要心脏不良事件（MACE）， 应用比伐卢定治疗的患者出血并发症发生率降低，但是支架内血栓发生率升高 两组两组MACE事件发生率无差异事件发生率无差异 比伐卢定组比伐卢定组 BARC严重出血显著降低严重出血显著降低 比伐卢定组比伐卢定组 支架内血栓发生率升高支架内血栓发生率升高 9. 摘自 M. Valgimigli, MD 2015ACC会议MATRIX研究presentation /10.1016/S0140-6736(15

45、)60292-6 两组的GPI应用比例： 比伐卢定组为：4.6% UFH组为：25.8% 1 0.6 0.4 0.6 0.4 0.2 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 All急性亚急性 比伐卢定UFH P=0.048 P=0.23 P=0.10 比伐卢定 vs.UFH 比伐卢定的有效性及安全性 2194 例AMI适合行急诊PCI的患者 比伐芦定 N=735 0.75mg/kg冲击+1.75mg /kg/h 静 点 术后PCI剂量延长静点 至少30 min 肝素肝素 N=729 Heparin 100U/kg bolus + additional dose if ACT 200 s

46、. Bailout GPI permitted 肝素肝素+替罗非班替罗非班 N=730 Heparin 60U/kg bolus . Tirofiban 10g/kg bolus + 0.15 g/kg/min infusion for 18-36 h. 临床随访至术后30天及1年 R ( number: NCT01696110) 国家十二五科技支撑项目课题国家十二五科技支撑项目课题 BRIGHT研究 荟萃分析荟萃分析：比伐卢定：比伐卢定vs. UFH （对（对HORIZONS-AMI、EUROMAX、BRAVE-4 和和 HEAT-PPCI研究的荟萃分析研

47、究的荟萃分析 ） 8 摘自Montalescot G 教授幻灯2015 ACC大会 presentation 死亡 心血管事件 再梗死 支架内血栓 大出血 n=8156 死亡和大出血：两组无显著差异死亡和大出血：两组无显著差异 比伐卢定显著增加支架内血栓比伐卢定显著增加支架内血栓 比伐卢定 vs.UFH 30天安全终点 抗凝治疗抗凝治疗推荐类别推荐类别证据级别证据级别 UFH 如果计划应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂:50-70 U/kg静脉 推注以获得治疗ACT* IC 如果不应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂:70-100 U/kg静脉 推注以获得治疗ACT# IC 比伐卢定：0.7

48、5 mg/kg静脉推注，随后1.75 mg/kg/h 维持，无论是否应用UFH。需要时，可再给予0.3 mg/kg/h静脉推注 若CrCl30 ml/min，维持剂量为1 mg/kg/h IB 在出血高危患者，优于UFH+GP IIb/IIIa受体拮抗剂IIaB 磺达肝癸钠：不推荐在直接PCI时作为抗凝药物单独 应用 III:有害B 如果计划应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂，ACT目标为200250 s 如果不计划应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂，ACT目标为300350 s STEMI直接PCI患者抗凝策略选择 2013 ACCF/AHA guideline for the mana

49、gement of STEMI: 2013;61(4):e78-140. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of STEMI PCI STEMI直接PCI患者抗凝策略选择 2014 ESC/ EACTS Guidelines on Myocardial Revascularizationt 与与2012 ESC STEMI指南相比：指南相比： 2014ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南 对比伐卢定和依诺肝素的推荐级别均发生了变化对比伐卢定和依诺肝素的推荐级别均发生了变化 7. European Heart Journal doi

50、:10.1093/eurheartj/ehu278 8. European Heart Journal (2012) 33, 25692619 2014 ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南 对于直接对于直接PCI时的抗凝推荐时的抗凝推荐 2012 ESC STEMI管理指南管理指南 2017 ESC STEMI 对比伐卢定和依诺肝素的推荐级别与对比伐卢定和依诺肝素的推荐级别与2014年相同年相同 STEMI直接PCI患者抗凝策略选择 u未阐述或尚存在争议的问题 比伐卢定的有效性及安全性？时间及剂量相关？ 伊诺肝素在直接PCI术中的风险及获益？ u已明确的问题 磺达肝葵那不能单独用

51、于PCI术中抗凝治疗！ n保守治疗 nPCI治疗 三联临床终点事件三联临床终点事件: 死亡，心梗或再发心绞痛死亡，心梗或再发心绞痛 25 20 15 10 5 0 24681012141618202224262830 30 普通肝素普通肝素 依诺肝素依诺肝素 入组后天数入组后天数 三联终点事件三联终点事件% % p=0.02 RRR 16.2% RRR 15.0% Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52 ESSENCE研究显示，依诺肝素显著降低研究显示，依诺肝素显著降低UA/NSTEMI患者第患者第14 天和天和30天时的三联终点事件的风险，且

52、不增加大出血天时的三联终点事件的风险，且不增加大出血 （一）NSTEACS保守治疗抗凝策略 普通肝素 依诺肝素 02468101214月 月 0 5 10 15 20 25 30 35 40 死亡， 心梗 和再 发心 绞痛 % RRR = 10% P=0.022 35.7%, 32.0%, Fox KAA. Heart 1998;82: I12-I14 ESSENCE研究随访一年时，与普通肝素相比，研究随访一年时，与普通肝素相比， 依诺肝素仍使三联终点事件的相对风险下降依诺肝素仍使三联终点事件的相对风险下降10 三联终点：死亡/心梗/急诊再次血运重建 Antman EM, et al. Cir

53、culation 1999;100:1593-1601 普通肝素普通肝素 依诺肝素依诺肝素 7.3% 5.5% RRR = 23.8% P=0.029 TIMI-11B研究显示，依诺肝素的疗效在研究显示，依诺肝素的疗效在急性期急性期 （48小时）即已显现小时）即已显现 与与UFH相比，相比，8天和天和14天时依诺肝素组仍显著降低天时依诺肝素组仍显著降低 死亡死亡/心梗心梗/急诊血运重建的三联终点风险急诊血运重建的三联终点风险 RRR 15 % 天 P=0.029 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 02468101214 普通肝素 依诺肝素 14.2% % 14.5% 12.4

54、% P=0.048 16.7% RRR 15 % Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601 TESSMA荟萃分析*：依诺肝素治疗的UA/NSTEMI患者在所有时间 点的死亡/再梗构成的复合终点事件发生率均降低18%-20% Antman, E.M., Cohen, M., Radley, D., et al., Circulation, 1999. 100(15): p. 1602-8. *汇总分析TIMI 11B和ESSENCE临床试验的结果 n SYNERGY研究中未交叉用抗凝药人群进行分析发现，依诺肝素连贯治 疗较UFH治疗显著降低

55、死亡或MI风险达15%（P=0.006） JAMA, 2005. 294(20): p. 2594-600 死亡或MI发生率（%） 随访时间（天） 普通肝素 依诺肝素 2002 ACC/AHA2007ACC/AHA2011 ACCF/AHA UA/ NSTEMI 患者在 24 h内不行CABG的 情况下,依诺肝素的抗 凝效果优于普通肝素 (IIa类推荐，类推荐，A 级证据级证据) UA/ NSTEMI 患者在 住院期间给予依诺肝 素，持续8天 (I类推荐，类推荐，A 级证据级证据) J Am Coll Cardiol, 2002. 40(7): p. 1366-74 J Am Coll Car

56、diol, 2007. 50(7): p. e1-e157. Circulation, 2011. 123(18): p. 2022-60. 2015 ESC NSTE-ACS指南首次指南首次以流程图形式以流程图形式 将危险分层将危险分层、转运策略转运策略、介入时机介入时机进行整合进行整合 Roffi M,et al.European Heart Journal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv320 症状发作症状发作 首次医疗接触首次医疗接触 诊断诊断NSTE-ACS PCI中心中心EMS或非或非PCI中心中心 极高危极高危极高危极高危 立即转运至立即转运至PCI

57、中心中心 高危高危高危高危 同一天内转运至同一天内转运至PCI中心中心 转运转运 中危中危中危中危 低危低危 低危低危 可选转运可选转运 风险分层风险分层 治疗选治疗选 择择 立即介入立即介入 （2h） 早期介入早期介入 （24h) 介入介入 （72h) 如果合适如果合适 行非侵入性检查行非侵入性检查 NSTE-ACS Definite or Likely Ischemia-Guided StrategyEarly Invasive Strategy Initiate DAPT and Anticoagulant Therapy 1. ASA (Class I; LOE: A) 2. P2Y1

58、2 inhibitor (in addition to ASA) (Class I; LOE:B) Clopidogrel or Ticagrelor 3. Anticoagulant: UFH(Class I; LOE:B) or Enoxaparin (Class I; LOE:A) or Fondaparinux+ (Class I; LOE: B) Initiate DAPT and Anticoagulant Therapy 1. ASA (Class I; LOE: A) 2. P2Y12 inhibitor (in addition to ASA) (Class I; LOE:B

59、) Clopidogrel or Ticagrelor 3. Anticoagulant: UFH(Class I; LOE:B) or Enoxaparin (Class I; LOE:A) or Fondaparinux+ (Class I; LOE: B) Bivalirudin (Class I; LOE: B) Can consider GPI in addition to ASA and P2Y12 inhibitor in high-risk (e.g., troponin positive) pts (Class II; LOE: B) Eptifibatide Tirofib

60、an Medical therapy Chosen based on cath findings therapy Ineffective therapy Ineffective PCI With Stenting Initiate/Continue antiplatelet and anticoagulant therapy CABG Initiate/Continue ASA therapy and discontinue P2Y12 inhibitor and/or GPI therapy 1. ASA (Class I; LOE: A) 2. P2Y12 inhibitor (in ad