难治性高血压的药物治疗流程

1、 使用不适宜治疗方案 依从性差 不良生活方式 未发现的继发性高血压 难治性高血压的患者 难治性高血压和未控制的高血压并非同义词 难治性高血压难治性高血压 Calhoun DA, et al. Circulation. 2008, 117(25):e510-526 Mancia G, et al Eur Heart J 2007, 28(12):1462-1536 发生率数据质量不佳 但是有些患者确实存在难治性高血压 未控制高血压的患者人群未控制高血压的患者人群 老年难治性高血压 推荐难治性高血压定义 n在改善生活方式的基础上，应用了在改善生活方式的基础上，应用了足量且合理联合的且合理联合的 3

2、 3 种种 降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）降压药物（包括一种噻嗪类利尿剂）至少治疗至少治疗 4 4 周周后，诊后，诊 室和诊室外（室和诊室外（包括家庭和动态血压监测包括家庭和动态血压监测）血压仍在目标水）血压仍在目标水 平以上）平以上） 以前的难治性高血压的定义界限模糊，其实际患病率难以确定 2016法国高血压学会 / 法国心血管学会（FSH/FSC ） 专家共识声明：难治性高血压管理要点 A+C+D 如何调整药物的剂量到足量 难治性高血压? 调整CCB或RASI剂量 老年单纯高血压，宜以老年单纯高血压，宜以CCBCCB为基础，在联合过程中首先加量为基础，在联合过程中首先加量 糖尿病或糖尿病

3、或CKDCKD，宜以，宜以RASIRASI为基础，在联合过程中首先加量为基础，在联合过程中首先加量 ？ 2A+2C+D 2A+2B+D 全剂量联合方案 难道不包括利尿剂吗？ 2A + 2C +1/2 D(?) “应用了合理联合的最佳及可耐受剂量应用了合理联合的最佳及可耐受剂量 的的3 3种或种或3 3种以上降压药物种以上降压药物” VALUE: 设计 选择性加量至目标选择性加量至目标 BP (140/90 mmHg) Month0.5 0 1 2 3 4 6 * 72 A 10 mg + HCTZ 25 mg A 5 mg A 10 mg + HCTZ 12.5 mg A 10 mg V 80

4、 mg V 160 mg V 160 mg + HCTZ 12.5 mg V 160 mg + HCTZ 25 mg 氨氯地平组氨氯地平组 V 160 mg + HCTZ 25 mg + Free add-on A 10 mg + HCTZ 25 mg + Free add-on 缬沙坦组缬沙坦组 筛选筛选 随机随机 End of treatment adjustment period Rollover from previous therapy (92%) *Patient visits every 6 months for months 672. Julius S et al. Lance

5、t. June 2004;363. （先加量后联合） 由于肾脏存在压力性利钠机制，任何降压药治疗使血压降低时，均可导 致钠潴留增加，从而降低降压治疗的疗效。 利尿剂增强其它降压药物疗效的机制 AHA关于难治性高血压的科学声明 难治性高血压常伴有容量潴留而导致血压难控制 在所有降压药物中,利尿剂是最有效的控制顽固性高血压 的药物 血压控制不仅需要利尿剂,而且需要正确地使用利尿剂 长效噻嗪类利尿剂效果最佳,氯噻酮的降压效果优于氢氯 噻嗪 Hypertension 2008; 51:1403 如何确保患者的降压治疗是最佳的 难治性高血压 调整利尿剂 4药联合方案 利尿剂加量 噻嗪型改为噻嗪样噻噻嗪样

6、改为袢利尿剂 A+C+D 治疗难治性高血压的三药联合方案中 利尿剂可使用的剂量范围 JAMA. 2014;311(21):2216-2224. 如何确保患者的降压治疗是最佳的 难治性高血压 调整利尿剂 4药联合方案 利尿剂加量 噻嗪型改为噻嗪样噻噻嗪样改为袢利尿剂 A+C+D 噻嗪类利尿剂药代动力学特征 分型分型名称名称持续时间持续时间 半衰期半衰期h h 噻嗪型 苄氟噻嗪12-181.52.5 氢氯噻嗪16-24910 噻嗪样 氯噻酮 吲达帕胺 N Engl J Med 2009;361:2153- 64 噻嗪样利尿剂清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂 N Engl J Med 2

7、009;361:2153-64 ACEI+吲达帕胺降压达标率优于ACEI+HCTZ Cicely M, et al. Int J Gen Med. 2012;5:725-34 0.44.03.02.01.0 ACEi+HCTZ占优势 ACEi+吲达帕胺占优势 1.32(1.04-1.68) P=0.024 1.02(0.45-1.68) 1.31(0.98-1.74) 1.63(0.71-3.74) 1.49(0.77-2.86) 优势比优势比（95%CI） Leonetti Cremonesl et al Rosel and Rizzonl Cremonesl et al Pooled 如何

8、确保患者的降压治疗是最佳的 难治性高血压 调整利尿剂 4药联合方案 利尿剂加量 噻嗪型改为噻嗪样噻噻嗪样改为袢利尿剂 A+C+D 慢性肾病合并难治性高血压：使用袢利尿剂 慢性肾病（CKD）是与难治性高血压相关的最常见合并 症之一 NICE和 KDIGO 指南推荐肾小球滤过率30ml/min 时， 使用袢利尿剂 肾病综合征或心衰出现水肿或容量负荷过重患者也适用 袢利尿剂 其中呋塞米和布美他尼每日2 次，托拉塞米每日1 次。 难 治 性 高 血 压： 如 何 选 择 襻 利 尿 剂? 对于慢性肾病的患者，需要选择襻利尿剂，因其对于慢性肾病的患者，需要选择襻利尿剂，因其 能有效地控制容量和血压能有效

9、地控制容量和血压 呋噻米（速尿）为短效利尿剂，需日服三次，否呋噻米（速尿）为短效利尿剂，需日服三次，否 则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留，则利尿作用在短期内消失后更促使肾对水钠储留， 造成相反的效果造成相反的效果 Calhoun DA, et al.Hypertension 2008, 51: 1403-1419 -AHA关于难治性高血压的科学声明 如何确保患者的降压治疗是最佳的 难治性高血压 调整利尿剂 4药联合方案? 利尿剂加量 噻嗪型改为噻嗪样噻噻嗪样改为袢利尿剂 A+C+D 难以控制的高血压加用螺内酯降压疗效显著 n=1411，难治性高血压，难治性高血压，在已有三种降压药基础

10、上，加用螺内酯（平均剂量为在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg） 降压，中位数治疗时间为降压，中位数治疗时间为1.3年年 难以控制的高血压 160 140 120 100 80 60 40 20 0 联合螺 内酯前 联合螺 内酯后 联合螺 内酯前 联合螺 内酯后 平均血压（mmHg） 159.1 135.1 85.3 75.8 SBP=21.9 （95%CI 20.8,23.0） DBP=9.5 （95%CI 9.0,10.1） Hypertension 2007;49;839-845 ASCOT-BPLA难治性高血压亚组 PATHWAY-2试验 纳入的难治性高血压患者已经

11、联合使用3种药物的最大耐 受剂量：ACEI/ARB、CCB和噻嗪类利尿剂 在基线血压治疗的基础上，患者随机顺序接受12周的螺内 酯（25-50mg）、比索洛尔（5-10mg）、多沙唑嗪（4- 8mg）和安慰剂治疗。在每个治疗周期的基线、6周和12 周，分别记录诊室和家庭血压 主要终点为平均家庭SBP，次要终点为诊室SBP PATHWAY-2试验：螺内酯的全胜！ 在314名患者中，与安慰剂相 比，螺内酯组HSBP下降8.70 mmHg（P0.001），多沙唑 嗪组下降4.03 mmHg （P0.001），比索洛尔组 4.48 mmHg（P0.001），后 两组平均下降4.26 mmHg （P0.

12、001）。 总体来说，3/4的难治性高血压患者服用螺内酯血压控制得到较大的改善， 60%的患者达到血压控制标准（P0.001）。 - 8.70 - 4.26 ESH 指南不推荐慢性肾病患者常规服用醛固酮受体拮抗 剂，尤其是联合使用 RAS 系统抑制剂 KDIGO指南也列出了醛固酮受体拮抗剂潜在风险 建议 eGFR 30 ml/min/ 1.73m 且血钾 4.5 mmol/l 的慢性肾病患者可使用低剂量醛固酮受体拮抗 剂，并且严密监测血钾及肌酐水平 对于年龄 140和和/或或 DBP90mmm Hg 血血 压压 达达 标标 血压未达标血压未达标 血压达标血压达标 血压大于目标值血压大于目标值

13、血压大于目标值血压大于目标值 J Family Med Prim Care. 2015 Apr-Jun; 4(2): 193199. Resistant hypertension: an approach to management in primary care 真性难治性高血压， 常规三联治疗不能控制 是否最佳剂量？ 氢氯噻嗪是否改为氯噻酮？氢氯噻嗪是否改为氯噻酮？ 是否夜间治疗？是否夜间治疗？ 加螺内酯。最大剂量为 100mg每天 达到目标血压 以最小剂量继续目前治疗 转至高血压专科诊治 个体化治疗，考虑加用： Beta受体阻滞剂（如卡维地洛） Alpha受体阻滞剂 中枢性降压药（如可乐

14、定） 直接血管扩张剂 难治性高血压的药物治疗流程 难治性高血压 噻嗪类利尿剂药代动力学特征 分型分型名称名称持续时间持续时间 半衰期半衰期h h 噻嗪型 苄氟噻嗪12-181.52.5 氢氯噻嗪16-24910 噻嗪样 氯噻酮 吲达帕胺 N Engl J Med 2009;361:2153- 64 噻嗪样利尿剂清除半衰期和作用持续时间，均长于噻嗪型利尿剂 N Engl J Med 2009;361:2153-64 ACEI+吲达帕胺降压达标率优于ACEI+HCTZ Cicely M, et al. Int J Gen Med. 2012;5:725-34 0.44.03.02.01.0 ACE

15、i+HCTZ占优势 ACEi+吲达帕胺占优势 1.32(1.04-1.68) P=0.024 1.02(0.45-1.68) 1.31(0.98-1.74) 1.63(0.71-3.74) 1.49(0.77-2.86) 优势比优势比（95%CI） Leonetti Cremonesl et al Rosel and Rizzonl Cremonesl et al Pooled 慢性肾病合并难治性高血压：使用袢利尿剂 慢性肾病（CKD）是与难治性高血压相关的最常见合并 症之一 NICE和 KDIGO 指南推荐肾小球滤过率30ml/min 时， 使用袢利尿剂 肾病综合征或心衰出现水肿或容量负荷过重患者也适用 袢利尿剂 其中呋塞米和布美他尼每日2 次，托拉塞米每日1 次。 难以控制的高血压加用螺内酯降压疗效显著 n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基