陈强转化医学

1、及临床应用及临床应用 陈陈 强强 福建医科大学肿瘤中心福建医科大学肿瘤中心 福建医科大学附属协和医院福建医科大学附属协和医院 2 现行的癌症治疗方法现行的癌症治疗方法 手术 放疗 化疗 生物治疗, 靶向治疗 3 传统化疗药物的作用机理传统化疗药物的作用机理 -作用于快速分裂的细胞作用于快速分裂的细胞 抗代谢 拓朴酶抑制剂 烷基化药物 微管抑制剂 4 我们希望 All patients with same diagnosis Therapy C Therapy B Therapy A 5 然而 所有的病人接受相同的诊断所有的病人接受相同的诊断有些人对治疗有反应有些人对治疗有反应 有些人没有有些人

2、没有 有些人产生副作用有些人产生副作用 6 幸运的是,分子诊断可以帮助我们 All patients with same diagnosis 改变治疗改变治疗 无效或有副作用的病人 常规治疗常规治疗 有效且无副作用的病人 7 21世纪临床医学界公认的趋势世纪临床医学界公认的趋势 循证医学 诊疗规范化 诊疗个体化诊疗个体化 8 病人群体 无效 有效 毒性 疾病个性化治疗疾病个性化治疗 - - 人类基因组后医药领域的必然发展方向人类基因组后医药领域的必然发展方向 传统治疗个性化治疗 (对症下药)(对分子下药) 多数少数 少数多数 部分无或少数 个性化治疗 = 个性化诊断 + 靶点药物 9 基因组学

3、与肿瘤个体化治疗基因组学与肿瘤个体化治疗 10 个体化治疗个体化治疗 个体化治疗的基础：分子诊断、分子个体化治疗的基础：分子诊断、分子 分期、分子预测分期、分子预测 11 Three Breast Cancer Studies Used to Select 16 Cancer and 5 Reference Genes PROLIFERATION Ki-67 STK15 Survivin Cyclin B1 MYBL2 ESTROGEN ER PGR Bcl2 SCUBE2 INVASION Stromolysin 3 Cathepsin L2 HER2 GRB7 HER2 GSTM1 REF

4、ERENCE Beta-actin GAPDH RPLPO GUS TFRC Best RT-PCR performance and most robust predictors CD68 BAG1 (Paik et al, SABCS 2003) 12 循证医学循证医学 时代时代 13 Her-2 的靶向治疗的靶向治疗 14WWW . P/cgi/doi/10.1073/pnas.191367098 基因分型预后基因分型预后 15 疗效预测标志物与预后判断标志物疗效预测标志物与预后判断标志物 疗效预测标志物疗效预测标志物(predictive marker) 能够预测某种特定治

5、疗方式疗效的标记物能够预测某种特定治疗方式疗效的标记物 KRAS基因突变导致肿瘤对基因突变导致肿瘤对EGFR抑制剂抵抗抑制剂抵抗 预后判断标志物预后判断标志物(prognostic marker) 独立判断患者结局、而与治疗方式无关的标记物独立判断患者结局、而与治疗方式无关的标记物 18号染色体长臂（号染色体长臂（18q）缺失）缺失 某些分子标志物兼具两种作用某些分子标志物兼具两种作用 胸腺嘧啶合成酶（胸腺嘧啶合成酶（Thymidylate synthase） 16 17 EGFR 表皮细胞生长因子表皮细胞生长因子(EGF) (EGF) 信号系统的变异信号系统的变异 - - 恶性肿瘤的一大起因

6、恶性肿瘤的一大起因 EGFR信号系统发生异常的肿瘤 NSCLC40-80% Breast14-91% Colorectal25-77% Prostate40-80% Ovarian35-70% Gastric33-74% Pancreatic30-50% Head & Neck90-100% 转移 无限分裂 不死亡 形成新血管 18 表皮细胞生长因子表皮细胞生长因子(EGF) (EGF) 信号系统工作原理信号系统工作原理 TKTK 不死亡 PI3-K STAT3 AKTPTEN MEK Gene transcription MAPK 无限分裂 抵抗化、放疗 新生血管 转移 pY pY RASR

7、AF SOS GRB2pY G1 S M G2 19 以表皮细胞生长因子受体为靶位的药物以表皮细胞生长因子受体为靶位的药物 -作用于细胞表面受体的单克隆抗体作用于细胞表面受体的单克隆抗体 (ATP-binding cleft) Trastumab (Herceptin)赫赛汀赫赛汀 Cetuximab (ErbituX)爱必妥爱必妥 Panitumumab (Vectibix)帕尼单抗帕尼单抗-安进安进 Angiogenesis Over-expression 20 商商 品品 名名 ZevalinZevalin MylotaMylota rgrg Bexxar Bexxar Mabthe r

8、a ErbituxAvastin Hercep tin Campath 中中 文文 名名 泽娃灵泽娃灵麦罗塔麦罗塔 美罗华美罗华艾比特艾比特 思思 阿瓦斯阿瓦斯 汀汀 赫赛汀赫赛汀坎帕斯坎帕斯 销销 售售 公公 司司 IDEC/Phar maceuticals Wyeth 惠氏 GSK 葛 兰 素葛 兰 素 史克史克 Roche 罗氏罗氏 Imclone 、 Bristol- Myerssgu ibb Roche 罗氏罗氏 Roche 罗氏罗氏 Millenni um 靶靶 点点 C20CD33CD20. CD20 EGFR VEGFRHER2 CD52 适适 应应 症症 N H L ( 非

9、何非 何 杰金淋杰金淋 巴瘤巴瘤) CD33阳阳 性 急 性性 急 性 髓 性 白髓 性 白 血病血病 小 囊 性小 囊 性 非 何 杰非 何 杰 金 淋 巴金 淋 巴 瘤瘤 侵袭性侵袭性 非何杰非何杰 金淋巴金淋巴 瘤瘤 结肠癌、结肠癌、 直肠癌、直肠癌、 FDA III 期临床：期临床： 头、颈部头、颈部 肿瘤、肺肿瘤、肺 癌、胰腺癌、胰腺 癌等癌等 结肠癌、结肠癌、 直肠癌、直肠癌、 FDA III 期临床：期临床： 乳腺癌、乳腺癌、 N S C L C （非小细非小细 胞肺癌）胞肺癌） 乳腺癌，乳腺癌， FDA III 期临床：期临床： 头 、 颈头 、 颈 部肿瘤、部肿瘤、 肺 癌

10、、肺 癌 、 胰腺癌胰腺癌 大分子单克隆抗体药物举例大分子单克隆抗体药物举例 B-细胞细胞 慢性淋慢性淋 巴性白巴性白 血病血病 21 商品名商品名PTK787VeenatGlivecTarcevaGeftinat Iressa 中文名中文名 甲 磺 酸甲 磺 酸 伊 马 替伊 马 替 尼尼 格列卫格列卫塔西法塔西法吉 非 替吉 非 替 尼尼 易瑞沙易瑞沙 销 售 公销 售 公 司司 Natco只只 限印度限印度 Novatis 诺华诺华 Roche、 Genetech 罗氏罗氏 A s t r a Zeneca 阿斯利康 靶点靶点受 体 酪受 体 酪 氨 酸 激氨 酸 激 酶亚群酶亚群 S

11、T I 5 7 1 （酪氨酸激酪氨酸激 酶第酶第571号号 信号传导）、信号传导）、 Bcr-Ab1等等 多重亚群何多重亚群何 酪氨酸抑制酪氨酸抑制 剂剂 S T I 5 7 1 （酪氨酸激酪氨酸激 酶第酶第571号号 信号传导）、信号传导）、 Bcr-Ab1等等 多重亚群何多重亚群何 酪氨酸抑制酪氨酸抑制 剂剂 生长因子受生长因子受 体体-酪氨酸酪氨酸 激酶激酶 （EGF R- TK）拮抗拮抗 剂剂 表皮生长因表皮生长因 子受体子受体-酪酪 氨 酸 激 酶氨 酸 激 酶 （EGF R- TK）拮抗拮抗 剂剂 表皮生长因表皮生长因 子受体子受体-酪酪 氨 酸 激 酶氨 酸 激 酶 （ EGF

12、R- TK）拮抗拮抗 剂剂 适应症适应症 晚期直肠晚期直肠 癌癌 CML（慢慢 性髓细胞性髓细胞 白血病）白血病） 和胃肠间和胃肠间 质瘤质瘤 CML（慢慢 性髓细胞性髓细胞 白血病）白血病） 和胃肠间和胃肠间 质瘤质瘤 晚期非小晚期非小 细胞肺癌细胞肺癌 （Nsclc） 晚期非小晚期非小 细胞肺癌细胞肺癌 （Nsclc） 晚期非小晚期非小 细胞肺癌细胞肺癌 （Nsclc） 小分子化合药物举例小分子化合药物举例 22 潜在的结肠癌疗效预测标志物 药物药物标记物标记物 FluoropyrimidinesTS, DPD*, TP, MSI, MTHFR expression/polymorphis

13、ms IrinotecanUGT polymorphisms*, MSI, transporter polymorphisms OxaliplatinERCC1, GST P1, XPD expression, transporter polymorphisms EGFR antibodiesGene amplification/polymorphism, RAS mutation, BRAF mutation, ligand expression, PTEN expression, VEGF levels VEGF inhibitorsVEGF polymorphisms, ICAM pol

14、ymorphisms/levels, E-selectin levels, HIF1, Glut-1, VEGFR gene expression GeneralCirculating tumor cells 23 潜在的潜在的EGFR抑制剂的疗效预测标记物抑制剂的疗效预测标记物 EGFR lIHC detection lFISH detection lMutations lGene levels/polymorphisms KRAS EGFR ligands (EGF, epiregulin,amphiregulin) COX-2 VEGF 24 抗抗EGFR治疗前检测治疗前检测KRAS基因

15、突变的理由基因突变的理由 避免不必要的不良反应避免不必要的不良反应 控制不必要的费用控制不必要的费用 确认能够从治疗中获益的野生型患者确认能够从治疗中获益的野生型患者 避免治疗对突变型患者的潜在毒性避免治疗对突变型患者的潜在毒性 25 个体化化疗(individualized chemotherapy) 通过药物基因组学药物基因组学对患者的相关 基因进行检测，发现对特定药物具敏 感性或抵抗性的患病人群的基因 差异， 指导临床开出适合每个个体治疗的 “基因处方”。不仅患者能获得最佳 治疗效果，而且能避免药物不良反应， 达到“用药个体化”的目的。 26 药物基因组学药物基因组学 是研究遗传学多态性

16、对药物反应（包括药物吸收 代谢、分布和排泄，药物安全性和耐受性，药物 有效性）的影响的一门科学。 药物基因组学是在药物遗传学的基础上发展起来 的、以功能基因组学与分子药理学为基础的一门 科学，它应用基因组学来对药物反应的个体差异 进行研究，从分子水平证明和阐述药物疗效以及 药物作用的靶位、作用模式和毒副作用 27 药物遗传学研究单个或数个药物代谢相关酶的遗传变 异，重点在药代动力学：而药物基因组学以整个基因 组为研究对象，不仅包括药代动力学，更涵盖药效学 和毒理内容。 药物基因组学是全新研究策略，突出“表达谱”或 “基因谱”概念。 目前临床应用的检测项目：药物基因组学研究成果， 药物遗传学方法

17、。 28 EGFR ADx- EGFR 29种突变种突变 ADx -K-ras 7种热点突变种热点突变 ADx B-raf V600E 根据临床需要，检测各种恶性分子突变 ADx PI3K ADx-ERCC1 ADx-p53 。 。 小结小结 29 肿瘤化疗疗效及毒副作用肿瘤化疗疗效及毒副作用 基因检测基因检测 30 药物在体内代谢过程（PK） 抗癫痫药苯妥英： 肠道吸收 （MDR1） - 肝（CYP2C9、 CYP2C19）-血循环- 血脑屏 障-抑制神经钠通道- 泵出 （MDR1） - 血循环- 肝 （CYP2C9、CYP2C19代谢）- 肾排泄 31 研究思路研究思路 组织标本 外周血标

18、本 DNA 检测药物相关 基因的表达或 突变 根据结果确定 临床用药 ERCC1铂类药物 -微管蛋白III紫杉醇类药物 TS基因5-Fu 32 重要药物代谢酶遗传变异的发现 33 遗传多态性群体分布差异 34 结直肠癌 99例期、期晚期结直肠癌患者 ERCC1 Asn118Asn基因位点基因位点突变频率： C/C基因型比C/T和T/T基因型对奥沙利铂敏感 C/C (野生型） 50.51% C/T41.41% T/T8.08% 35 胃癌 ERCC1 基因高表达与以基因高表达与以顺铂顺铂为基础为基础 的胃癌化疗的疗效和生存率呈的胃癌化疗的疗效和生存率呈 负相关。负相关。 36 1、ERCC1与铂

19、类药物 ERCC1（excision repair cross-complementation group 1） 核苷酸切除修复交叉互补组1 ERCC1是一种高度保守的单链是一种高度保守的单链DNA核酸内切酶，核酸内切酶， 位于染色体位于染色体19q13. 2，基因全长，基因全长15 103 bp，含，含 l0个外显子，编码含个外显子，编码含297个氨基酸的蛋白质。个氨基酸的蛋白质。 37 PGxPGx在肿瘤化疗中应用在肿瘤化疗中应用 抗癌药物通常只有很窄的安全范围；化疗药物的活性形式 多与毒性相关；大部分抗癌药物经多态性的酶解毒； 许多为前体药物，须在体内经生物转化后发挥作用，而催 化生物转化的酶大多存在遗传多态性； 38 肿瘤治疗是最适合应用的领域肿瘤治疗是最适合应用的领域 临床因素临床因素： 肿瘤为多因性复杂疾病，患者遗传背景、疾病进程及预 后均存在显著个体差异； 抗肿瘤药物治疗窗口较窄，PGx有效判断用药窗口，减 少毒副反应发生。 基因及酶学检测在诊断中已广泛应用，且有明确标准； 医生有肿瘤分型治疗的理念和经验，容易接受个体化治 疗的新观念； 目前肿瘤化疗疗效较低（有效率20