克林霉素磷酸酯注射液工艺规程

1、文件编号：STP.SC-GY-文件名称克林霉素磷酸酯注射液（4mL:0.6mg）工艺规程文件编号STP.SC-GY-起 草 人起草日期 年 月 日审 核 人审核日期 年 月 日批 准 人批准日期 年 月 日执行日期 年 月 日颁发部门生产部版 本 号1分发号分发部门目的建立克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)工艺规程，使产品生产规范化，保证生产出的产品质量稳定，均一和有效。范围适用于克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)的生产。责任质量副总经理、质量管理部部长、生产部部长、车间主任、车间工艺员。编制依据药品生产质量管理规范（98年版）克林霉素磷酸酯注射液(4mL:0.6mg)质量标准

2、工艺规程的编制规范SMP.QM-GF-010内容1 产品名称及剂型1.1 产品名称：克林霉素磷酸酯注射液1.2 汉语拼音：Kelinmeisu Linsuanzhi Zhusheye1.3 英文名：Clindamycin Phosphate Injection1.4 剂型：注射剂2 产品概述2.1 性状：本品为无色或微黄色的澄明液体， 2.2主要成分：克林霉素磷酸酯。2.3适应症： （1）用于革兰阳性菌引起的下列各种感染性疾病： 扁桃体炎、化脓性中耳炎、鼻窦炎等。 急性支气管炎、慢性支气管炎、肺炎、肺脓肿和支气管扩张合并感染等。 皮肤和软组织感染：疖、痈、脓肿、蜂窝组织炎、创伤、烧伤和手术后感

3、染等。 泌尿系统感染：急性尿道炎、急性肾盂肾炎、前列腺炎等。其它：骨髓炎、败血症、腹膜炎和口腔感染等。（2）.用于厌氧菌引起的各种感染性疾病： 脓胸、肺脓肿、厌氧菌性肺炎。 皮肤和软组织感染、败血症。 腹内感染：腹膜炎、腹腔内脓肿。 女性盆腔及生殖器感染：子宫内膜炎、非淋球菌性输卵管及卵巢脓肿、盆腔蜂窝组织炎及妇科手术后感染等。2.4 用法用量：本品可经深部肌内注射或静脉滴注给药。静脉滴注时，每0.3g需用50100mL生理盐水或5%葡萄糖溶液稀释成小于6mg/mL浓度的药液，缓慢滴注，通常每分钟不超过20mg。（1）轻中度感染：成人一日0.61.2g，分24次给药（q12hq6h）；儿童一日

4、按体重1525mg/kg,分24次给药（q12hq6h）。（2）重度感染：成人一日1.22.7g，分24次给药（q12hq6h）；儿童一日按体重2540mg/kg,分24次给药（q12hq6h）。 2.5 贮藏：避光，密闭保存。2.6 包装：塑料安瓿包装，铝袋封装。3 处方3.1批准文号： 4mL:0.6mg国药准字H20013397(2mL:0.3mg 国药准字H10983228)3.2 配方：克林霉素磷酸酯75.0Kg苯甲醇4.725 Kg乙二铵四乙酸二钠（EDTA）0.25Kg氢氧化钠溶液（10%）62.5L注射用水定容至500L4 生产工艺流程图及质量控制点 克林霉素磷酸酯注射液（4m

5、L:0.6mg） 生产工艺流程及质量监控图QA过程控制原料分发混合罐在线清洗 QA过程控制注射用水QA过程控制一定量注射用水于混合罐中混合至溶解乙二铵四乙酸二钠（EDTA）苯甲醇混合一定时间克林霉素磷酸酯酯酸碱pH调节混合至完全溶解QA过程控制批重量调整并混合使溶液均匀无菌过滤及储存储罐及输液管线的在线清洗与消毒 灌装与包装Rommelag机器5ML模具无菌灌装QA过程控制吹灌封一体机的在线清洗与消毒 QA过程控制真空测漏QA过程控制5ml安瓿的切割QA过程控制铝袋包装QA过程控制外包装成品放行5生产操作工艺要求及工艺技术参数5.1记录的分发岗位班长按批记录发放标准操作规程（SOP.）分发原材

6、料及包装材料分发记录、配液及过滤记录、贮罐消毒记录、灌装和加塑料粒子记录、灌装重量检查记录、安瓿灯检记录汇总、生产物料平衡表、包装记录、包装物料平衡表。5.2 领料5.2.1 操作过程：岗位班长及岗位操作工根据领料单到仓库领取克林霉素磷酸酯、苯甲醇、乙二铵四乙酸二钠（EDTA）、氢氧化钠溶液（10%）并核对物料标签是否与领料单一致，是否有合格证或检验合格的报告单。进入外清间去掉外层包装，进入缓冲间进行外表面消毒后进入洁净区。5.3 配制5.3.1 称量5.3.1.1按生产需要准备分发工具。5.3.1.2分发用对开门干燥灭菌烘箱消毒过的配液中用到的所有物品。5.3.1.3岗位班长及质监员按清场与

7、检查标准操作规程（SOP.）对操作间清场检查，清场记录附到本批记录中。5.3.1.4 在称量前1小时打开层流罩，质监员在称量开始时放置培养皿。5.3.1.5对称量过程中所用的秤或天平作检查，检查是否有校验合格证且在有效期内。5.3.1.6按称量标准操作规程（SOP.）用聚丙烯桶称量4725g苯甲醇，用特定的取样瓶称取250g乙二铵四乙酸二钠（EDTA），用聚丙烯桶称取62.5L氢氧化钠溶液（10%），用双层聚乙烯称量袋分发克林霉素磷酸酯，称取7500g克林霉素磷酸酯，称量后粘上物料标识。把称量好的原料放到配制间，把原包装原料放到物料暂存间，在质量管理部收集完培养皿后，按清场标准操作规程（SOP

8、.）对称量间进行清场，填写清场记录。5.3.2 配液5.3.2.1按清场与检查标准操作规程（SOP.）对称量操作间清场检查，将清场记录附到本批记录中。5.3.2.2质监员在所用的注射用水点取样。5.3.2.3准备并安装所需的装置：从输液线至混合罐确认1000升混合罐及其连接已经准备就绪，设定此时空混合罐重量在零点。5.3.2.4 校正酸度计，调节好后备用。5.3.2.5在混合罐中注入350KG新鲜注射用水，打开混合罐的搅拌器到100转/分并在整个配制过程中维持这一搅拌速度，冷却注射用水至室温（2028）。5.3.2.6加入250g乙二铵四乙酸二钠（EDTA）,混合20分钟至溶解，加入4725g

9、苯甲醇，并混合约20分钟，把克林霉素磷酸酯分成8部分加入，每次加入后用10%氢氧化钠溶液调节pH至6.40-6.45，混合约20分钟至克林霉素磷酸酯完全溶解，调节pH至6.5（可接受范围在6.4-6.8），待重量读数稳定后加入适量的注射用水至批重535.0kg（500L），再混合60分钟使溶液均匀。检查并记录pH，如果pH超出范围，立即通知车间主任。5.3.3 过滤5.3.3.1准备并记录所使用的储罐和溶液输送线，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）检查过滤器应通过完整性测试，附完整性测试报告。记录所用过滤器的型号和编号，其型号和编号必须和完整性测试报告一致。按固定储备罐

10、和输液管路的在线消毒标准操作规程（SOP.）安装气体和溶液过滤器。5.3.3.2按固定储备罐和输液管路的在线消毒标准操作规程（SOP.）消毒固定储罐并附消毒记录图表到本页背面。5.3.3.3检查所有混合罐和储罐间的连接都已就绪，过滤前检查混合罐和储罐的重量。5.3.3.4使混合罐压力升至1.0-1.5BAR；在过滤5-10KG溶液后开始压力保持测试，测试压力1.2BAR，压降应为零，只有通过测试过滤才可继续。5.3.3.5在过滤的时候对两个罐中的重量变化进行跟踪，核算最终的溶液重量。可接受的差异率不超过2.0%，如果超出范围，应作偏差说明。5.3.3.6将储罐压力升至1.2-1.5BAR。5.

11、3.3.7过滤结束，按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）立即对最终溶液过滤器进行完整性测试，附测试报告。5.3.3.8按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间进行清场，填写清场记录。5.4 灌装、分割和灯检：5.4.1按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间清场检查，清场记录附到本批记录中。5.4.2再外清间用纯水润湿的洁净抹布擦拭每个包装袋，将LUPOLEN粒子运至辅机间，在灌装前及灌装过程中每4个小时将塑料粒子装入传输罐。5.4.3 设置批号和失效期于模具上。5.4.4 按ROMMELAG机器标准操作规程（SOP.）对ROMMELAG机器进行在线清洗。

12、5.4.4.1在线清洗应记录水温及室温。5.4.4.2参数设置为：在线清洗时间900S，冲洗时间600S，排空缓冲罐300S，注射用水准备量450KG，输送压力1.4BAR。5.4.5 过滤器的安装：安装气体和溶液过滤器并记录，附上灌装前的过滤器完整性测试报告。5.4.6 按ROMMELAG机器标准操作规程（SOP.）对ROMMELAG机器和溶液传输线进行在线消毒，核对并附上在线消毒记录图。5.4.7 启动机器，调整机器至安瓿条成形良好并且重量适当，安瓿条标准重量为22.5-26.0G。检查批号和失效期，剪下安瓿上有批号及失效期的那部分贴到批记录上。5.4.8 按TECA PRINT打印机油墨

13、的配制标准操作规程（SOP.）准备打印机的油墨。按TECA PRINT打印机的操作标准规程（SOP.）安装适合的打印板，核对并附上打印样品。5.4.9灌装前核查储液罐压力不得低于0.5BAR，否则立即通知车间主任，在整个灌装过程中维持储罐压力在1.2-1.5BAR。5.4.10调节无菌克林霉素磷酸酯注射液的灌装重量到要求的范围内，调整打印的质量，废弃灌装的前100支安瓿，随后的1000支安瓿按真空检漏测试机的标准操作规程（SOP.）立即进行真空检漏。灯检这1000支安瓿，如果发现有泄漏的安瓿，机器应该进行调整，调整后再灌装第二个1000支安瓿，如果没有安瓿渗漏才能开始正常生产。5.4.11 按

14、水针灌装量的称重及调控标准操作规程（SOP.）每15种检查装量，如果无法达到正常灌装范围立即报告车间主任，质量管理部质监员进行抽检。5.4.12 装量检查记录应附在批记录上。5.4.13 打印质量由操作人员按安瓿瓶打印质量的检验标准操作规程（SOP.）全检，质量管理部抽检。将打印好的产品放到特制的周转箱中。5.4.14 按生产顺序测试所有已灌装打印的产品。5.4.15按无菌产品灯检程序（SOP.）对安瓿渗漏、澄明度、打印质量等立即进行灯检，如果有亚批的泄漏率大于0.5%，则该亚批应重新灯检。灯检后记录附在批记录中。5.4.16灌装结束，从电脑监控器中打印并检查灌装数据，并附在批记录中。5.4.

15、17 按ROMMELAG机器灌装后溶液管道系统的清洗（SOP.）对ROMMELAG机器进行在线清洗。5.4.17.1 第一次在线清洗参数设置：水温70-80，时间1800S，冲洗时间600S，排空缓冲罐300S，注射用水准备量450KG，输送压力1.4BAR。5.4.17.2第一次在线清洗结束，立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告。5.4.17.3 第二次在线清洗参数设置：水温70-80，时间1800S，冲洗时间600S，排空缓冲罐300S，注射用水准备量450KG

16、，输送压力1.4BAR。5.4.17.4第二次在线清洗结束，立即按过滤器使用控制和非在线完整性测试标准操作规程（SOP.）进行过滤器完整性测试，检查并将过滤器测试报告附在批记录上。如果任何一个过滤器测试失败，立即向车间主任报告。5.4.18 质量管理部取样检查以放行切割。5.4.19 切割安瓿条成单支，并剔除损坏的安瓿，按无菌产品灯检标准操作规程（SOP.）检查切割后的单支安瓿，并将灯检报告附到批记录中。5.4.20 质量管理部取样检查以作包装放行。5.4.21 记录放行包装数量。5.4.22 返还初级包装材料到仓库。5.4.23按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间进行清场，填写清

17、场记录。5.5 包装5.5.1按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对指定的包装间清场检查，清场记录附到本批记录中。5.5.2 按LINX6200喷墨打印机的使用和清洁标准操作规程（SOP.）调节LINX-6200系列打印机，设置批号，生产日期和有效期。将一份打印好的小袋及详细的打印统计附到本批记录中。5.5.3 打印箱子，使用手动印戳印制箱子，按照指令上的批号和有效期印制，给每只箱子打印毛重，质监员确认打印内容正确。5.5.4 打印结束后，按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对操作间进行清场，填写清场记录并附在批记录中。5.5.5 铝箔包装5.5.5.1按克林霉素磷酸酯注射液4.0mL

18、单支封装，调整铝箔包装机，安装加盖铝箔，成形铝箔材料到铝箔包装机上。5.5.5.2设置铝箔包装机操组参数：加热温度225，机器速度30个/分。5.5.5.3 按照铝箔包装机的标准操作规程(SOP.)操作，根据产品名称、批号和有效期调整并检查印制机。5.5.5.4 按照真空检漏测试机标准操作规程（SOP.）操作，将包装后产品进行真空检漏，只有通过测试后才可以继续进行包装。5.5.5.5 启动包装机，每15分钟检查一次印制质量，将印制样品附在批记录中。将袋装好的产品放到塑料周转箱中，按要求标识每只周转箱。质量管理部质监员进行抽检。5.5.6 在每个纸盒内放入10个铝箔包装及10份说明书，并在批记录

19、中附一张说明书。5.5.7 质量管理部门取样作稳定性测试和留样。5.5.8 在每个箱子内放入50个纸盒包装和一份合格证，然后封箱，批记录中附一张合格证。5.5.9 质量管理部及时给每个仓板贴上待检标签，最后生产操作人员将放置本批产品的仓板运往仓库。5.5.10 每批结束按不合格品管理规程（SOP.）及包装材料销毁管理规程（SOP.）对所在区内的所有的报废产品和报废的包装材料进行处理。5.5.11 按清场与清场检查标准操作规程（SOP.）对包装区域进行清场，填写清场记录。5.6 物料平衡5.6.1 物料核算（领用量-实用量-销毁量-退库量）5.6.1.1 实际偏差率= 100%领用量 5.6.1

20、.2允许偏差率：安瓿0.1%、说明书0.5%、小盒1%、箱子1%、成形铝箔197mm、加盖铝箔 194mm。5.6.2 生产差异率允许范围：5%A=可供包装数量+灌装后质量管理部取样总量+切割不合格总量+灯检不合格总量+打印报废总量+灌装重量检查总量+配制取样量A生产差异率= 100%- 100% 溶液生产总量5.6.3 包装收率允许范围：99%-100%入库数包装收率= 100%放行包装数6生产过程质量控制点工序质量控制点质量控制项目原料分发原辅料，环境，称量工具品名，批号，EDP号，数量，重测日期，工具消毒状态，秤（天平）校正，房间清洁状态配制注射用水微生物项目，化学项目配液房间设备清洁、

21、消毒状态，水温，称重，加料次序，pH，搅拌时间、速度，混合液的澄清度，密度，性状过滤器完整性测试过滤保压，压力，称重灌装过滤器的安装完整性测试环境，设备清洁，消毒，灌装过程的环境测试安瓿灌装及打印安瓿外观、打印批号、效期，装量，打印质量真空测漏真空度，测漏时间灯检光照度，澄明度，缺陷品，合格品，物料标签切割及切割后灯检切割后安瓿质量包装待包装品每个仓板的状态标识，每个周转箱上的标签内容打印房间、设备清洁状态，铝袋质量，铝袋打印内容，打印质量，打印质量，封口位置，密封性，物料平衡铝塑包装房间、设备清洁状态，铝箔质量，粘合位置，密封性，批号，效期，版面印刷位置、内容、清晰度，物料平衡装盒、装箱包装

22、盒质量，批号，效期，装入数量，说明书，重量检测，合格证，重量打印，封箱，物料状态标记7 原料、中间产品、成品及包装材料质量标准和检查方法。7.1 质量标准7.1.1原料质量标准克林霉素磷酸酯质量标准 STP.QM-YZ-注射用水质量标准 STP.QM-7.1.2 中间产品质量标准克林霉素磷酸酯中间产品质量标准 STP.QM-ZZ-7.1.3 成品质量标准克林霉素磷酸酯注射液成品质量标准 STP.QM-CZ-7.1.4包装材料质量标准塑料粒子3020D-药用级低密度聚乙烯质量标准 STP.QM-BZ-三面封铝袋质量标准 STP.QM-BZ-7.2 检验操作规程7.2.1原料检验操作规程克林霉素磷

23、酸酯检验操作规程 SOP.QC-YJ-注射用水检验操作规程 SOP.QC-7.2.2 中间产品检验操作规程克林霉素磷酸酯中间产品检验操作规程 SOP.QC-ZJ-7.2.3 成品检验操作规程克林霉素磷酸酯注射液成品检验操作规程 SOP.QC-CJ-7.2.4包装材料检验操作规程塑料粒子3020D-药用级低密度聚乙烯检验操作规程 SOP.QC-BJ-三面封铝袋检验操作规程 SOP.QC-BJ-8 技术安全、工艺卫生及劳动保护8.1 技术安全防护8.1.1车间生产过程中使用的物料有乙醇、臭氧、紫外线等理化消毒剂，应严防其毒性效应。8.1.1.1紫外线毒性效应：紫外线对眼睛有刺激，能使结膜发炎。防护

24、：进入操作室前应关闭紫外灯，修理灯具时应戴防护眼镜。严格遵守紫外灯的使用规则，紫外线不可直射眼睛。 8.1.1.2散发有害气体的岗位（如臭氧等）要设排风装置，严加密闭。8.1.2工作场所8.1.2.1 禁止在车间通道、走廊、仓库出入口及灭火器旁堆积物品。8.1.2.2 各工作岗位走廊、库房应有足够的照明设备。8.1.2.3设备、工作台的布置应便于工人安全操作，留有安全通道，不小于1米。8.1.2.4 擦玻璃窗及登高作业，要系安全带。8.1.3机械电器设备8.1.3.1湿手不准摸电源开关，不可用湿洁净抹布擦拭电源部分。8.1.3.2机器发生故障时，必须立即停车，由维修人员进行修理，对于正在运转的

25、机器，不得进行修理。检修设备时，必须切断电源，挂上标牌，并有人监护。8.1.3.3 擦机器时必须停机进行，不可把洁净抹布缠在手指上，也不可接触转动部分。 8.1.3.4设备检修结束，在开动前必须仔细检查：有无零件、杂物混入齿轮或转动部分，工具不要放在机器上，加油要用注油器，难于加油的部位，应停车加油。8.1.3.5任何设备使用时不能超过规定的负荷，清洁设备时严防电机进水。8.1.3.6 电器设备开关应有专人负责，其它人未经允许不得开动，一切电路和电器设备发生故障时，应立即通知值班电工，仪表工进行修理。8.1.4防火防毒8.1.4.1车间内禁止吸烟，各工作岗位及仓库须有足够的消防设施，以备急用。

26、8.1.4.2凡有毒及腐蚀性原材料，必须建立严格的领发和存放制度，由专人管理，贮存量有一定限制。8.1.4.3凡接触酸、碱等腐蚀性物质前应穿戴好防护用品（如防毒口罩、防护眼镜、橡胶手套、橡胶围裙），工作场地应有水冲洗设备。8.1.4.4设备管道和阀门要经常检修和维护。8.1.4.5压力容器均应安装压力表、安全阀，并定期校验，以确保安全。8.2 工艺卫生8.2.1 物流程序原辅料 中间产品 成品（单向顺流，无往复运动）8.2.2 物净程序物品 净化消毒 洁净区8.2.3 空气净化洁净区采取层流式整体空调净化，恒温恒湿，粗、中效过滤器为无纺布滤材，高效过滤器为超细玻璃纤维纸滤材。按规定方法检查应符

27、合下述规定：洁净级别尘埃粒子数沉降菌平均菌落数温湿度换气次数百 级0.5m应不超过3500粒/m35m应为01CFU/皿18264560%V0.4m/s万 级0.5m应不超过350000粒/m35m应不超过2000粒/m33CFU/皿18264565%27次/小时十万级0.5m应不超过3500000粒/m35m应不超过20000粒/m310CFU/皿18264565%18次/小时8.2.4 人净程序8.2.4.1万级洁净区（百级）人门 厅更 鞋 （脱外衣）更（白）大 衣 更 鞋脱白大衣洗 手 烘 手穿万级无菌内衣戴无菌口罩穿万级无菌外衣戴乳胶手套 自检 手消毒 进万级洁净区穿百级无菌服（三）

28、手消毒百级。8.2.4.2十万级洁净区人 门厅 更鞋 更（白）大衣更鞋脱白大衣 洗手 烘手戴上十万级洁净区口罩 穿十万级洁净服自检手消毒进入十万级洁净区8.2.5 人净标准 区 域清洁标准清 洁 部 位洁净区（局部百级、万级）无尘粒无污垢更无菌衣必须戴手套、口罩必须洁净区（十万级）无尘粒无污垢更洁净衣必须戴口罩必须一般区常 规常 规8.2.6 工衣标准区 域衣、裤、帽鞋处 理 方 法洁净区（百级、万级）粉色蓝色清洗、烘干、灭菌洁净区（十万级）白色蓝色清洗、烘干、灭菌一般区白色白色清洗、烘干8.2.7 无菌服、滤器、胶管、注射器、设备零部件采用湿热灭菌，并在灭菌后48小时内使用；玻璃容器采用干热灭菌，并在灭菌后72小时内使用。洁净区利用臭氧发生器熏蒸法对空间消毒；利用0.1%新洁尔灭溶液、5%甲酚皂溶液、75%乙醇溶液对地面、物品和接触药品的机械表面进行消毒；厕所利用清洁剂清洗除垢；一般区采用常规方法处理。8.3 劳动保护8.3.1 接触酸碱等腐蚀性物质的操作人员应配防护眼镜、防