免疫缺陷病-原发性免疫缺陷病

1、 免免 疫疫 缺缺 陷陷 病病 Immunodeficiency 免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 免疫缺陷病(PID) 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(PID)(PID)概述概述 PIDPID病因及分类病因及分类 PIDPID的共同临床表现的共同临床表现 几种常见的几种常见的PIDPID PIDPID的实验室筛查的实验室筛查* *和诊断和诊断 PIDPID的治疗及预防的治疗及预防 定义定义 由于先天因素由于先天因素( (多为遗传因素多为遗传因素) )引起免疫器官、免疫引起免疫器官、免疫 细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺 如或降低，

2、导致机体抗感染免疫功能低下的一组临如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组临 床综合征。床综合征。 发病率发病率 已发现有已发现有120120种种 总发病率不清，估计为总发病率不清，估计为1:100001:10000 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(PID)(PID)概述概述 PIDPID病因及分类病因及分类 PIDPID的共同临床表现的共同临床表现* * 几种常见的几种常见的PIDPID PIDPID的实验室筛查的实验室筛查* *和诊断和诊断 PIDPID的治疗及预防的治疗及预防 病因不明，可能是多因素所致病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失遗传因素：基因突变或缺失 宫内

3、因素：感染宫内因素：感染 风疹病毒风疹病毒 CMVCMV 命名原则命名原则 以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名以分子遗传学基础或功能障碍的机制来命名 BrutonBruton 病病 X-X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（X-linked X-linked agammaglobulinemia agammaglobulinemia，XLA)XLA) Swiss Swiss 型型 无丙种球蛋白血症无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺严重联合免疫缺 陷病陷病 （ Severe combined IDSevere combined ID，SCID )SCID ) WAS WAS 湿疹血小

4、板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷 1 1特异性免疫缺陷病特异性免疫缺陷病 联合免疫缺陷病联合免疫缺陷病 以抗体缺陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 细胞缺陷为主的免疫缺陷病细胞缺陷为主的免疫缺陷病 伴有其他特征的免疫缺陷病伴有其他特征的免疫缺陷病 免疫缺陷病合并其它先天性疾病免疫缺陷病合并其它先天性疾病 补体缺陷补体缺陷 吞噬功能缺陷吞噬功能缺陷 T T细胞细胞/B/B细胞联合缺陷细胞联合缺陷 补体缺陷补体缺陷 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷 2% 50% 20% 10% 18% 抗体缺陷抗体缺陷 原发性免疫缺陷病的构成比: T T细胞缺陷细胞缺陷 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(P

5、ID)(PID)概述概述 PIDPID病因及分类病因及分类 几种常见的几种常见的PIDPID PIDPID的共同临床表现的共同临床表现 PIDPID的实验室筛查的实验室筛查* *和诊断和诊断 PIDPID的治疗及预防的治疗及预防 SL SC ProB CFU M PMNPlet RBC PreB PT T B CD8+ Plasma CD4+ TH1 TH2 IgM B Plasma IgA IgA IgM B Plasma IgG IgG THYRUM Epi. BM CD3+ 1.X1.X连锁无丙种球蛋白血症连锁无丙种球蛋白血症 （XLAXLA，BrutonBruton 病）病） 以抗体缺

6、陷为主的免疫缺陷以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最早发现的最早发现的PIDPID，XLXL Xq21.3- Xq21.3-22, Btk22, Btk基因突变基因突变 BtkBtk：BrutonBruton酪氨酸激酶酪氨酸激酶 前前B B细胞不能发育为成熟细胞不能发育为成熟B B细胞细胞 临床特点：临床特点： 男孩发病男孩发病 生后生后4 41212个月开始出现反复、严重的细菌感染个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外

7、周血成熟外周血成熟 B B 细胞（细胞（CD19CD19、CD20CD20）缺如）缺如 血清总血清总Ig2g/LIg2g/L，IgMIgM、IgGIgG、IgAIgA和和IgEIgE极低极低 同族血凝素缺如同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体不能产生特异性抗体 2.2.选择性选择性IgAIgA缺乏症缺乏症 发病率：我国发病率：我国0.240.24 常显常显/ /常隐遗传常隐遗传 男女都可发生男女都可发生 B B细胞不能合成转换细胞不能合成转换IgA,IgA,只缺乏血清只缺乏血清IgAIgA及分泌型及分泌型IgAIgA 可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸收障碍可无症状或患反复呼吸道感染、腹泻、吸

8、收障碍 输全血、血液制品、输全血、血液制品、IVIGIVIG出现过敏出现过敏 50%50%伴自身免疫疾病和过敏性疾病伴自身免疫疾病和过敏性疾病 预后大多较好预后大多较好 严重联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病 （S Severe evere C Combined ombined I Immunommunod deficiency SCIDeficiency SCID） AR/XAR/X连锁遗传连锁遗传 发病早，病情重，常于发病早，病情重，常于1 12 2岁内死亡岁内死亡 临床表现临床表现 频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染频繁发生中耳炎、肺炎、败血症、腹泻和皮肤感染 易发生白色念珠菌、

9、卡氏肺囊虫和易发生白色念珠菌、卡氏肺囊虫和CMVCMV感染感染 可发生致死性疫苗病可发生致死性疫苗病 处于处于GVHGVH高危状态高危状态 全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小全身淋巴组织发育不良，胸腺甚小 实验室检查实验室检查 外周血外周血T T、B B细胞数量均显著降低细胞数量均显著降低 血清血清IgIg水平低或缺如水平低或缺如 几乎全无细胞免疫功能几乎全无细胞免疫功能 伴其他典型表现的免疫缺陷病 1.1.湿疹血小板减少伴免疫缺陷（湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS Wiskott-AdrichWAS Wiskott-Adrich） X-X-连锁隐性遗传（连锁隐性遗传（Xp11.22)Xp11.2

10、2) WASPWASP基因突变基因突变 发病率：发病率：1/101/10万万1/201/20万万 临床表现临床表现 出血倾向出血倾向 湿疹湿疹 感染感染 其他其他 实验室检查实验室检查 B B细胞数量增多，细胞数量增多，T T细胞数量明显减少细胞数量明显减少 IgMIgM下降下降, ,同族血凝素低下同族血凝素低下,IgA,IgA和和IgEIgE升高升高,IgG,IgG正常或降低正常或降低 缺乏皮肤迟发性超敏反应缺乏皮肤迟发性超敏反应 血小板减少血小板减少, ,体积小体积小 2.2.胸腺发育不全胸腺发育不全(DiGeorge(DiGeorge综合征综合征) ) 多为散发，也可呈多为散发，也可呈A

11、DAD遗传遗传 咽腭弓复合畸形咽腭弓复合畸形 胸腺发育不全胸腺发育不全 低毒力、机会性病原体感染低毒力、机会性病原体感染 易发生易发生GVHGVH 低钙血症：不易纠正的低钙抽搐低钙血症：不易纠正的低钙抽搐 先天性心脏病先天性心脏病 面部畸形面部畸形 T T细胞减少，增殖反应缺如或降低，细胞减少，增殖反应缺如或降低，IgIg正常正常 胸片胸腺影消失胸片胸腺影消失 胸腺发育不全胸腺发育不全特殊面容特殊面容 面部较长面部较长 球形鼻尖球形鼻尖 颧骨扁平颧骨扁平 腭裂腭裂 耳廓发育不全耳廓发育不全 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CGD chronic granulomatous(CGD chronic g

12、ranulomatous) ) AR/XLAR/XL，发病率，发病率1/251/25万万 吞噬细胞还原型辅酶吞噬细胞还原型辅酶II (DAPDH)II (DAPDH)氧化酶缺氧化酶缺 陷，不能杀灭被吞噬的病原体陷，不能杀灭被吞噬的病原体 临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染，临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染， 并在反复感染部位形成肉芽肿并在反复感染部位形成肉芽肿 淋巴结肿大、肉芽肿形成淋巴结肿大、肉芽肿形成 硝基四唑氮蓝硝基四唑氮蓝(NBT)(NBT)还原试验：还原率还原试验：还原率1%1% 补体缺陷 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(PID)(PID)概述概述 PIDPID病因及分类病因及分

13、类 PIDPID的共同临床表现的共同临床表现 几种常见的几种常见的PIDPID PIDPID的实验室筛查的实验室筛查* *和诊断和诊断 PIDPID的治疗及预防的治疗及预防 反复感染反复感染- -是最常见的表现是最常见的表现 感染次数多感染次数多 不常见的严重感染如败血症不常见的严重感染如败血症 (septicemia)、脑膜炎、脑膜炎(Meningitis) 感染迁延不愈，治疗效果不佳，抑感染迁延不愈，治疗效果不佳，抑 菌剂效果差菌剂效果差 感染细菌感染细菌(bacterium).真菌真菌 (Fungi)、寄生虫、寄生虫(parasitic)、 病毒病毒(Virus)、 分支杆菌分支杆菌 临

14、床表现临床表现 ( 临床表现临床表现 ( 发生低致病力的细菌感染发生低致病力的细菌感染 体液免疫缺陷体液免疫缺陷G+菌感染菌感染 细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷G-菌、真菌菌、真菌(Fungi )、原虫、原虫 (Fungal) 病毒病毒(Virus )分支杆菌感染分支杆菌感染 补体缺陷补体缺陷(Complement deficiency)奈瑟氏奈瑟氏 菌感染菌感染 中性粒细胞缺陷中性粒细胞缺陷金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)感感 染染 临床表现临床表现 ( 临床表现临床表现 ( l感染的部位：感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身呼吸道、胃肠道、皮肤、全

15、身 以呼吸道最常见以呼吸道最常见 共同临床表现共同临床表现 ( 反复感染反复感染 自身免疫疾病自身免疫疾病 易患肿瘤易患肿瘤 l病原体病原体 抗体缺陷抗体缺陷G+G+菌化脓性感染菌化脓性感染 T T细胞缺陷细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染等细胞内病原体感染 补体成分缺陷补体成分缺陷奈瑟菌属奈瑟菌属 中性粒细胞功能缺陷中性粒细胞功能缺陷金葡球菌金葡球菌 2.2.自身免疫性疾病自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性 血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复 合物性肾

16、炎、合物性肾炎、I I型糖尿病、免疫性甲状腺功型糖尿病、免疫性甲状腺功 能低下和关节炎等能低下和关节炎等 3.3.肿肿 瘤瘤 淋巴系统肿瘤淋巴系统肿瘤( (尤其尤其B B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤) )最常见最常见 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(PID)(PID)概述概述 PIDPID病因及分类病因及分类 PIDPID的共同临床表现的共同临床表现* * 几种常见的几种常见的PIDPID PIDPID的实验室筛查和诊断的实验室筛查和诊断 PIDPID的治疗及预防的治疗及预防 病史病史 感染史感染史 发病年龄发病年龄 过去史：疫苗病过去史：疫苗病 脐带脱落延迟脐带脱落延迟 其他临床特征其他临床特征

17、家族史：家谱调查家族史：家谱调查 体检和体检和X X线线 皮肤皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张毛细血管扩张 先天畸形先天畸形 X X线：胸腺线：胸腺 初筛初筛再筛再筛特殊检查特殊检查 B细胞缺陷细胞缺陷血清血清Ig测定测定B细胞计数细胞计数B细胞标记检测细胞标记检测 血型抗体血型抗体IgG亚类测定亚类测定淋巴结活检淋巴结活检 ASO血清特异性抗体血清特异性抗体 测定测定(百白破百白破) 体外体外Ig合成合成 基因分析基因分析 T细胞缺陷细胞缺陷外周血淋巴细胞计外周血淋巴细胞计 数数 T细胞及亚群计细胞及亚群计 数数 T细胞标记测定细胞标记测定 及细胞活性测及细胞活性

18、测 定定,IL及受体及受体 X线线:胸腺影胸腺影T细胞功能测定细胞功能测定: 增殖反应增殖反应 活检活检 迟发型皮肤超敏反迟发型皮肤超敏反 应应 HLA定型、染色定型、染色 体分析体分析 基因突变分析基因突变分析 吞噬细胞缺陷吞噬细胞缺陷WBC计数：计数：PMN 功能测定：移动功能测定：移动 或趋化；吞噬或或趋化；吞噬或 杀菌杀菌 功能：粘附分子、功能：粘附分子、 酶活性测定基因酶活性测定基因 突变分析突变分析 补体缺陷补体缺陷、 其他补体成分测其他补体成分测 定及其功能定及其功能 补体旁路、功能补体旁路、功能 测定测定 原发性免疫缺陷病的筛查原发性免疫缺陷病的筛查 1.B1.B细胞检测细胞检

19、测 血清血清IgIg量测定量测定* * 总总Ig 4g/L, IgGIg 4g/L, IgG 2 g/L 2 g/L提示缺陷提示缺陷 抗体检测抗体检测* * 天然抗体：抗天然抗体：抗A A、抗、抗B B血型抗体（血型抗体（IgMIgM） ASOASO、嗜异凝集素：、嗜异凝集素： （ IgGIgG ） 抗体反应（白喉抗体反应（白喉/ /破伤风疫苗）破伤风疫苗） B B细胞计数（细胞计数（CD19CD19、CD20CD20） 2.T2.T细胞检测细胞检测 外周血淋巴细胞计数外周血淋巴细胞计数* * 1.51.510109 9/L/L提示提示T T细胞减少细胞减少 迟发皮肤超敏反应迟发皮肤超敏反应*

20、 * 代表代表TH1TH1细胞功能细胞功能 应同时进行应同时进行5 5种以上抗原皮试种以上抗原皮试 T T细胞及其亚群数量检测（细胞及其亚群数量检测（CD3CD3、CD4CD4、CD8CD8） T T细胞功能检测细胞功能检测 3.3.吞噬作用检测吞噬作用检测 外周血中性粒细胞计数外周血中性粒细胞计数 1.01.010109 9/L,/L,中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料硝基四唑氮蓝染料(NBT)(NBT)还原试验还原试验 正常人刺激后正常人刺激后90%90%，CGDCGD1%1% 4.4.补体检测补体检测 血清血清C3C3含量测定含量测定 总补体溶血力总补体溶血力(CH50)

21、(CH50)测定测定 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合 的绵羊红细胞的绵羊红细胞 正常值：正常值：5050100/ml100/ml 慢性肉芽肿病慢性肉芽肿病(CYBB) 备解素缺陷（备解素缺陷（PFC） 湿疹血小板减少伴免疫缺陷湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP) X-连锁无丙种球蛋白血症（连锁无丙种球蛋白血症（btk） X-连锁连锁 淋巴增生性疾病淋巴增生性疾病 (XLP） X-连锁高连锁高IgM血症（血症（CD40L） 22.3 22.2 21.1 21 11.4 11.3 11.2 11.2 12 13 21 22 23 24 25 2

22、6 27 28 p q 基因诊断基因诊断 严重联合免疫缺陷病（严重联合免疫缺陷病（IL-2RG） 原发性免疫缺陷病原发性免疫缺陷病(PID)(PID)概述概述 PIDPID病因及分类病因及分类 PIDPID的共同临床表现的共同临床表现* * 几种常见的几种常见的PIDPID PIDPID的实验室筛查的实验室筛查* *和诊断和诊断 PIDPID的治疗及预防的治疗及预防 1.1.一般治疗一般治疗 原发性免疫缺陷病-治疗 预防和治疗感染预防和治疗感染 保护性隔离保护性隔离 预防用药预防用药 用杀菌剂用杀菌剂, ,疗程和剂量大疗程和剂量大 心理学支持心理学支持 鼓励正常的学习和生活鼓励正常的学习和生活

23、 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止防止GVHGVH 选择性选择性IgAIgA缺乏者禁忌输血和血制品缺乏者禁忌输血和血制品 2.2.替代治疗替代治疗 静脉注射丙种球蛋白静脉注射丙种球蛋白(IVIG)(IVIG)：有低：有低IgGIgG血症血症 高效价免疫血清球蛋白高效价免疫血清球蛋白(SIG)(SIG) 用于严重感染及预防用于严重感染及预防 血浆血浆: : 输注白细胞输注白细胞: : 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子：胸腺素、转移因子、细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN-IFN- 酶酶: : 3.3.免疫重建免疫重建 胎儿胸腺移植胎儿胸腺移植/ /胸腺上皮移植胸腺上皮移植 骨髓移植骨髓移植 HLA-HLA-同型移植同型移植 HLA-HLA-半合子移植半合子移植 无关配型移植无关配型移植 脐血干细胞移植脐血