药理学：抗骨质疏松药

1、抗骨质疏松药抗骨质疏松药 Drugs Used for the Treatment of Osteoporosis n全身骨量减少全身骨量减少为特征的代谢性骨病：为特征的代谢性骨病： n超微结构退变超微结构退变 n骨强度降低骨强度降低 n骨的脆性增加骨的脆性增加 n骨折危险性增加骨折危险性增加 第一节第一节 骨质疏松骨质疏松( (OsteoporosisOsteoporosis) ) 及其发病机制及其发病机制 骨疼骨疼骨骼变形骨骼变形骨折骨折 骨质疏松症骨质疏松症流行病学资料流行病学资料 n按调查估算全国按调查估算全国2006年在年在50岁以上人群中约岁以上人群中约 有有6944万人患有骨质疏

2、松症，约万人患有骨质疏松症，约2亿亿1千万人千万人 存在低骨量存在低骨量 n2003年至年至2006年一次全国性大规模流行病学年一次全国性大规模流行病学 调查显示调查显示 n女性一生发生骨质疏松性骨折的危险性（ 40%）高于乳腺癌、子宫内膜癌和卵巢癌的 总和，男性一生发生骨质疏松性骨折的危 险性（13%）高于前列腺癌。 50岁以上人群总患病率岁以上人群总患病率 原发性骨质疏松症诊治指南.中国骨质疏松和骨矿盐疾病杂志.2011;4(1):2-17. 女性女性 20.7% 男性男性 14.4% Osteoporosis的现状：的现状： 骨质疏松患者骨质疏松患者 骨折患者骨折患者 1500万万 95

3、0万万 治疗费用治疗费用(年年) 150亿亿 138亿亿$ Osteoporosis的分类：的分类： 第一类：原发性骨质疏松症第一类：原发性骨质疏松症(随年龄增长随年龄增长) 型：绝经期后骨质疏松症型：绝经期后骨质疏松症(高转换型高转换型) 型：老年性骨质疏松症型：老年性骨质疏松症 (低转换型低转换型) 第二类：继发性骨质疏松症第二类：继发性骨质疏松症由其它疾病和药物引起由其它疾病和药物引起 第三类：特发性骨质疏松症第三类：特发性骨质疏松症与遗传有关与遗传有关(年轻发病年轻发病) Osteoporosis的发病机制：的发病机制： 骨生长及塑建（骨生长及塑建（modeling）：）： 儿童期至儿

4、童期至18-20岁岁 骨几何形状、大小及骨量的变化骨几何形状、大小及骨量的变化 骨塑建阶段，骨量骨塑建阶段，骨量不断增加不断增加 Osteoporosis的发病机制：的发病机制： 骨重建（骨重建（remodeling）：）： 成年期成年期 仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、 大小及骨量大小及骨量 在骨重建阶段，骨量是在骨重建阶段，骨量是不增加不增加的。的。 激活（激活（Activation） 骨吸收（骨吸收（Resorption） 骨形成（骨形成（Formation） 骨重建骨重建remodeling活动活动 破骨细胞（破骨细胞（osteoclast） 成骨细胞（

5、成骨细胞（osteoblast) n破骨细胞吸收骨破骨细胞吸收骨 产生的酶可以降解产生的酶可以降解 、吸收矿化的骨质、吸收矿化的骨质 参与骨重建（参与骨重建（remodeling）的细胞）的细胞 成年期骨组织的骨重建（成年期骨组织的骨重建（remodeling）过程）过程 破骨前体细胞，骨表面静止期；破骨前体细胞，骨表面静止期； 成熟破骨细胞活化成熟破骨细胞活化 骨吸收；骨吸收； 骨吸收偶联期：破骨细胞介导的成骨骨吸收偶联期：破骨细胞介导的成骨 细胞成熟过程；细胞成熟过程； 骨形成期，类骨质分泌；骨形成期，类骨质分泌； 骨矿化骨矿化 骨质疏松的发病机制及防治原理骨质疏松的发病机制及防治原理 骨

6、吸收增强骨吸收增强骨形成不足骨形成不足 骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂 骨形成促进剂骨形成促进剂 骨矿化促进药骨矿化促进药 第二节第二节 骨吸收抑制药骨吸收抑制药 antiresorptive drugsantiresorptive drugs 双膦酸盐（双膦酸盐（Bisphosphonates） 降钙素降钙素 (Calcitonin) 雌激素雌激素（Estrogen） 雌激素受体调节剂雌激素受体调节剂( (SERMs) （Selective Estrogen Recepter Modulators) ) 依普黄酮依普黄酮 (Iprioavone) 抑制破骨细胞激活、降抑制破骨细胞激活、降 低破骨细

7、胞功能低破骨细胞功能 一、一、 双膦酸盐双膦酸盐 Bisphosphonates 是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物是目前最重要的一类抑制骨吸收的药物 n双膦酸盐双膦酸盐 可抵抗酶的水解可抵抗酶的水解 长期长期吸附于骨表面，吸附于骨表面， 抑制破骨细胞介导的抑制破骨细胞介导的 骨吸收骨吸收 的化学结构的化学结构 依替膦酸盐依替膦酸盐 帕米磷酸盐帕米磷酸盐 阿伦磷酸盐阿伦磷酸盐 n阿仑阿仑膦酸盐：膦酸盐： 双膦酸盐的分类与抗吸收效能双膦酸盐的分类与抗吸收效能 第一代：短的烃基或第一代：短的烃基或 卤化物侧链卤化物侧链 第二代：氨基末端基第二代：氨基末端基 团团 第三代：环状侧链第三代：环状侧链

8、1x Etidronate 依替膦酸二钠依替膦酸二钠 10 x Clodronat e 100 x Pamidronate 帕米磷酸盐帕米磷酸盐 100- 1000 x Alendronate 阿仑膦酸盐阿仑膦酸盐 1000 - 10,000 x Ibandronate 伊班膦酸钠伊班膦酸钠 10,000 x Zoledronate 佐来磷酸盐佐来磷酸盐 【药代动力学药代动力学】 n口服吸收少，吸收量低于口服吸收少，吸收量低于3%； n50%被吸收的药物主要被骨骼摄取，其被吸收的药物主要被骨骼摄取，其 余的药物以原形从肾排泄；余的药物以原形从肾排泄； n与骨的羟磷灰石有着很强的亲和力与骨的羟磷

9、灰石有着很强的亲和力 - 保留在骨表面长达数年，缓慢释放；保留在骨表面长达数年，缓慢释放； 双膦酸药物抑制骨吸收作用机制双膦酸药物抑制骨吸收作用机制 与骨表面结合与骨表面结合 释放以及细胞释放以及细胞 的吸收的吸收 BPBP BPBPBP BPBPBP BoneBone BPBP BPBP BPBP BPBP BPBP BPBPBPBP 在骨吸收活跃在骨吸收活跃 的部位浓集的部位浓集 BoneBone BoneBone 丧失骨吸收丧失骨吸收 能力能力 BPBPBPBP BPBP BPBP BP = bisphosphonates Courtesy of Professor M. Rogers.

10、 双膦酸盐药物疗双膦酸盐药物疗 效强弱取决于效强弱取决于 药物对破骨细胞药物对破骨细胞FPPFPP 合成酶抑制作用强弱合成酶抑制作用强弱 药物与骨组织表药物与骨组织表 面结合力强弱面结合力强弱 n抑制抑制 抑制骨的形成（抑制骨的形成（缺点缺点） 第一代明显第一代明显 第二代与第三代药物此作用弱第二代与第三代药物此作用弱 氯甲双磷酸盐可促进骨形成氯甲双磷酸盐可促进骨形成 【临床应用临床应用】 n高转换型高转换型骨质疏松：绝经后妇女骨质疏松，畸形骨质疏松：绝经后妇女骨质疏松，畸形 性骨炎性骨炎 n预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松预防和治疗糖皮质激素引起的骨质疏松 选用阿仑选用阿仑膦酸盐（膦酸盐（

11、AlendronateAlendronate）：不抑制成）：不抑制成 骨细胞的骨形成骨细胞的骨形成 n恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症 n用法：用法： n阿仑阿仑膦酸盐（膦酸盐（70mg/70mg/周）有效、耐受性好周）有效、耐受性好阿仑阿仑膦酸膦酸 盐可以每周一次口服，因为它的骨滞留时间很长盐可以每周一次口服，因为它的骨滞留时间很长 n唑来磷酸盐（唑来磷酸盐（5mg/5mg/年）年）每年一次静脉滴注，骨滞每年一次静脉滴注，骨滞 留时间更长留时间更长 n一种局限性骨病一种局限性骨病 n难以控制的破骨细胞的骨吸收，伴有难以控制的破骨细胞的骨吸收，伴有

12、继发性的骨形成增加继发性的骨形成增加 n新生骨很脆弱新生骨很脆弱 畸形性骨炎畸形性骨炎 糖皮质激素引起的骨质疏松糖皮质激素引起的骨质疏松 原因原因 尿尿Ca2+ 2+排泄 排泄 成骨细胞的成骨细胞的 功能与数量功能与数量 血血Ca2+ 2+ 甲状旁腺激素（甲状旁腺激素（PTH）分泌）分泌 破骨细胞的骨吸收破骨细胞的骨吸收 Nancollas GH, et al. Bone. 2006;38:617-627. 唑来膦酸与骨组织羟基膦灰石结合力唑来膦酸与骨组织羟基膦灰石结合力 0 1 2 4 氯曲膦酸 依替膦酸 利塞膦酸 伊班膦酸 阿仑膦酸唑来膦酸 3 羟磷灰石吸附力指数羟磷灰石吸附力指数 (L/

13、mol x 10 (L/mol x 106 6) ) Dunford JE, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2001;296:235-242. 唑来膦酸强效抑制破骨细胞唑来膦酸强效抑制破骨细胞FPPFPP合成酶合成酶 0.25 FPP 合成酶IC50 (M) 0.00 0.05 0.10 0.15 0.20 FPPFPP合成酶：法尼基焦磷酸合成酶，合成酶：法尼基焦磷酸合成酶， 是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶是破骨细胞结构蛋白形成所必需的酶 FPPFPP合成酶受到抑制，则破骨细胞将合成酶受到抑制，则破骨细胞将 无法进行骨吸收，最终凋亡无法进行骨吸收，最终凋亡 IC5

14、0IC50是使是使50%FPP50%FPP合成酶受到抑制所需合成酶受到抑制所需 要的药物剂量，要的药物剂量，IC50IC50越低则代表药物越低则代表药物 的作用越强。的作用越强。 帕米膦酸利塞膦酸伊班膦酸阿仑膦酸唑来膦酸 n Green JR, et al. J Bone Miner Res. 1994;9:745-751. 高钙血症小鼠体内相对抑制强度 体外相对抑制强度，骨培养 1010 0 0 1010 1 1 1010 2 2 1010 3 3 1010 4 4 1010 5 5 1010 6 6 1010 0 0 1010 1 1 1010 2 2 1010 3 3 唑来膦酸唑来膦酸

15、利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 阿仑膦酸盐奥帕膦酸盐 帕米膦酸 NeridronateNeridronate 氯屈膦酸盐 羟乙双膦酸盐 R = 0.97R = 0.97 动物研究证实：唑来膦酸的骨吸收抑制强度是帕米膦酸盐的100-850倍 唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐唑来膦酸是作用最强的双膦酸盐 n降钙素：降钙素：3232个氨基酸残基组成的单肽链，个氨基酸残基组成的单肽链， 由甲状腺的滤泡旁细胞（由甲状腺的滤泡旁细胞（C C细胞）分泌；细胞）分泌； n鲑鱼鲑鱼降钙素降钙素与人类与人类降钙素相差降钙素相差1313个氨基酸个氨基酸 残基，残基，鲑鱼鲑鱼降钙素降钙素作用强得多作用强得多用于临用于临 床；床；

16、 n鲑鱼鲑鱼降钙素降钙素：注射或鼻腔喷雾给药；：注射或鼻腔喷雾给药； 【药理作用药理作用】 n降低血钙和血磷降低血钙和血磷 n在骨：直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收在骨：直接抑制破骨细胞活性，抑制骨吸收 n破骨细胞膜有破骨细胞膜有降钙素受体；降钙素受体； n在肾：在肾：降钙素减少降钙素减少Ca2+ 2+与磷酸盐的重吸收； 与磷酸盐的重吸收； n在胃肠道：在胃肠道： n小剂量减少小剂量减少Ca2+ 2+的吸收； 的吸收； n大剂量增加大剂量增加Ca2+ 2+的吸收； 的吸收； n止痛作用止痛作用 【临床应用临床应用】 n治疗绝经后妇女的骨质疏松：治疗绝经后妇女的骨质疏松：疗效差疗效差 Calci

17、toninCalcitonin鼻腔喷雾剂（鼻腔喷雾剂（Miacalcin and Miacalcin and Fortical 200 IU dailyFortical 200 IU daily） 仅轻度减少椎骨骨折的风险仅轻度减少椎骨骨折的风险 对髋骨或其它的非脊骨骨折无效对髋骨或其它的非脊骨骨折无效 推荐用于推荐用于双膦酸盐或激素替代疗法（双膦酸盐或激素替代疗法（更有效更有效）的候）的候 选方案选方案 n恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症恶性肿瘤引起的骨质溶解、骨痛、高钙血症 有效有效 阻断骨吸收、降低血阻断骨吸收、降低血CaCa2+ 2+ 止痛止痛 n减少破骨细胞的数量与活性减少破骨

18、细胞的数量与活性 减少骨的减少骨的 吸收吸收 n有效预防绝经后妇女骨质疏松有效预防绝经后妇女骨质疏松; n髋骨与椎骨的骨折减少髋骨与椎骨的骨折减少34%； n轻度增加胆结石、深静脉血栓形成风险轻度增加胆结石、深静脉血栓形成风险 n乳腺癌风险增加乳腺癌风险增加20%左右左右； 雌激素雌激素 - 激素替代疗法激素替代疗法 （HRT） 雌激素雌激素- 现在不推荐作为一线治疗药物现在不推荐作为一线治疗药物 2002年年7月月WHI公布的绝经后公布的绝经后HRT抗骨折疗效的研究抗骨折疗效的研究 Womens Health Initiative 雷洛昔芬雷洛昔芬Raloxifene nRaloxifene

19、：FDA推荐的第一种推荐的第一种SERM， 用于绝经后妇女的骨质疏松用于绝经后妇女的骨质疏松 n在骨产生与雌激素相似的作用；在骨产生与雌激素相似的作用； n优点：优点：不刺激子宫内膜与乳腺细胞的增殖不刺激子宫内膜与乳腺细胞的增殖； n不良反应：增加深静脉血栓形成风险；不良反应：增加深静脉血栓形成风险； 大豆异黄酮（大豆异黄酮（ n植物雌激素具有植物雌激素具有 第三节第三节 骨形成促进药骨形成促进药 （Bone-forming drugs） l骨形成促进药主要指通过促进成骨细骨形成促进药主要指通过促进成骨细 胞的活性，进而促进骨形成的药物胞的活性，进而促进骨形成的药物 主要包括：主要包括： n氟

20、制剂氟制剂（fluoride） n甲状旁腺激素甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH） n雄激素（雄激素（androgen） n其他：其他：PGE2、生长激素、生长激素 、生长因子等、生长因子等 氟制剂（氟制剂（Fluoride） n氟化钠氟化钠 Sodium fluoride （NaF） n一氟一氟磷酸二钠磷酸二钠 Sodium monofluorophosphate (MFP) n一氟磷酸谷氨酰胺一氟磷酸谷氨酰胺 Glutamine monofluorophosphate 甲状旁腺激素甲状旁腺激素 Parathyroid Hormone，PTH 与降钙素相反，与降钙素相反，PTH作用于骨（破骨释作用于骨（破骨释 放放Ca2+ ）、肾和小肠（）、肾和小肠（ 促进促进Ca2+吸收），吸收）， 升高血升高血Ca2+而调节钙磷代谢。而调节钙磷代谢。 PTH使骨钙动员到血（破骨），那使骨钙动员到血（破骨），那 为什么为什么PTH可用于治疗骨质疏松？可用于治疗骨质疏松？ 小剂量小剂量PTHPTH(+)(+)成骨细胞成骨细胞PTH-RACPTH-RAC骨形成骨形成 骨吸收骨吸收骨形成骨形成 大剂量大剂量PTHPTHPTH-R PLC PTH-R PLC 骨吸收骨吸收 骨形成骨形成 骨吸收骨吸收 促进促进D3D3的合成的合成促肠吸收钙