脑梗死的病理生理

1、 神经内科神经内科 苏彦果苏彦果 l 脑梗死由于血管狭窄、闭塞或供血 不足而使相应部位的脑组织缺血坏死。 白色梗死即缺血性梗死 红色梗死即出血性梗死 l 脑梗死按不同病因和发病机制临 床上分为脑血栓形成，脑栓塞和脑 腔隙性梗死，统称为缺血性卒中。 l 脑耗氧量最大：脑重量占体重2%，脑耗 氧量占总耗氧量23%，脑血流占全身血流量 15%。 l 脑组织能量储存匮乏：如脑供血完全停 止脑组织中的氧在812秒耗尽，ATP、磷 酸肌酸在2分钟内耗尽。 l 缺血脑组织极易受损：完全中断脑供血 6秒钟出现意识丧失，10秒钟自发脑电活动 消失，5分钟开始产生永久脑细胞损害。 l 脑梗死发病后数小时（36小时

2、），梗 死区中心部分脑细胞缺血性坏死，难以 逆转。但周围的边缘地带为缺血性半暗 带或水肿带，如治疗合理，则可能恢复 或缓解，使脑梗死区不再扩大，有利于 神经功能的代偿与康复。 l Astrup等（1981）提出缺血阈和缺血 半暗带概念。 l 正常人脑血流量55ml/（100gmin） l 当脑血流量降至20ml左右，脑诱发电 位就有异常，降至15ml左右，脑电活动 即 消 失 。 因 此 ， 脑 血 流 量 2 0 m l （100gmin）时脑电活动衰竭，出现神 经症状。 l 当脑流量降至1012ml/（100gmin）时 脑细胞即发生离子失衡，即产生能量衰 竭。 l 脑缺血中心区局部脑血流

3、量常低于 10ml/（100gmin）。脑细胞电活动丧失 且发生离子失衡而发生不可逆性损害。 l 围绕缺血中心的脑组织，其脑血流处 于电衰竭1518ml/（100gmin）与能量 衰竭1012ml/（100gmin）阈值间，称 为缺血半暗带，其脑功能失活，但仍保 持正常的离子平衡和结构完整，恢复再 灌注后有可能恢复。防止“缺血半暗带” 的组织进一步梗死的措施能挽救残存的 神经功能。“缺血半暗带”的发现为脑 缺血的溶栓和细胞保护治疗提供了理论 依据。 10-18ml 10ml l 脑缺血时会触发神经元水平的生 化和代谢改变缺血性病理生化级 联反应，最终导致神经元死亡。 l 1.1 缺血早期，产生

4、无氧糖酵解，产生 大量乳酸、导致细胞内外酸中毒。 l 1.2 由于酸中毒，抑制细胞线粒体电子 呼吸链，使ATP合成受阻，能量衰竭， Na+K+ATPase活性受抑制，细胞离子失 衡，大量K +到细胞膜外，Na+、Cl及 Ca+大量进入胞内。 l 1.3 ATP合成障碍加剧，诱导形成更多 的自由基及脂质过氧化物，自由基可损 伤线粒体膜，导致能量合成障碍，损害 细胞膜，破坏细胞的完整性，损害溶酶 膜，引起溶酶体的释放，水解的胞内物 质。 l 1.4 由于细胞离子失衡，大量Na+、Cl 内流，带动水分内流增加，细胞毒性水 肿形成，酸中毒加剧，细胞水肿。 l 1.5 Ca +内流促发兴奋性氨基酸递质

5、（谷氨酸、天门冬氨酸），单胺递质（多 巴胺、去甲肾上腺、5HT）等大量释放， 导致突触传递失常。大量Ca+内流可激活 Ca依赖的蛋白酶、磷脂酶、核酸内切酶， 加速细胞的蛋白质、脂质的降解，导致线 粒体和细胞膜的破坏。大量Ca+内流激活 一氧化氮合成酶（nNOS及iNOS）产生大 量的NO，产生神经毒性作用。 l 1.6 由于磷酯酶被激活，使细胞膜磷酯 降解，细胞内大量积聚游离脂肪酸（FFA） 其代谢物包括在生四烯酸（AA），AA 的代谢产物前列腺素（PGs）及白三烯 （LTs）同时大量形成自由基损伤，是重 要的细胞毒理之一。 l 1.7 由于脑血流量降低，蛋白质合成障 碍，部位选择性的缺血后神

6、经元损伤与 蛋白质合成障碍未能及时恢复有关，蛋 白质合成对脑血流量降低特别敏感。 l 1.8 炎症反应：缺血/再灌注时，最早的反应 是缺血区的白细胞积聚和炎症细胞因子的释放 如IL1、TNF和血小板活化因子（PAF）。 细胞因子、粘附因子刺激引起局部炎症反应， 并加剧微循环障碍。脑缺血时白细胞表面的 CD18受体受到刺激后与微血管壁上的细胞粘 附分子结合，加之PAF的激活，使细胞更易聚 集、凝集，造成微循环障碍，甚至造成再灌注 后的“无复流”现象。随后白细胞通过内皮细 胞进入脑组织内，释放出多种分解酶，导致组 织破坏。 l 1.9 最后由于激活细胞凋亡基因，导致 神经细胞程序性死亡（凋亡），使

7、半暗 带区与坏死区融合。 l 再灌注损伤实验研究发现，只有在脑缺 血早期恢复其脑血流，才能防止脑损伤，延 迟再灌注反而会加重脑损伤，这种再灌注损 伤在脑缺血损伤中起重要作用。因再灌注时 血氧供应恢复，产生了大量的自由基，破坏 细胞膜，加重脑细胞损伤，或由于炎症因子 促使白细胞、血小板粘附在血管内皮细胞壁， 继之侵入血管周围，引起组织肿胀，压迫血 管，导致再灌注后的“无复流”现象或继发 性毛细血管循环关闭所致。经广泛的研究， 目前认为再灌注时间窗为缺血后36小时。 l l 缺血性脑血管病急性期的治疗根据病 理生理、组织病理所见存在时间窗（可 为36小时），因此合理治疗分为三个不 同时间采取相应的

8、不同治疗措施。 l 2.1.1 36小时内（超早期）溶血栓治疗：要严 格掌握适应症、禁忌症。溶栓治疗目的在6小时的 时间窗内使血管再通，重建血供，使半暗带的脑 细胞从坏死边缘挽救过来。可用尿激酶（UK） 150万IU200万IU，我国“九五”攻关的经验，静 脉溶栓有效溶剂量为100万IU，150万IU比较安全， 200万IU对较多患者安全，250万IU继发脑出血可 能性大。动脉溶栓为50万75万IU。我国UK静脉 溶栓血管再通率为48%，动脉溶栓血管再通率为 84%。 l 组 织 型 纤 溶 酶 激 活 物 （ t - PA ） 0.85mg/kg（总量90mg） l 重组组织型纤溶酶激活物（

9、rt-PA） 0.9mg/kg（总量90mg） l 静脉给药，其10%剂量一次性注入， 其余剂量持续60分钟滴入。 l 超选择性动脉溶栓比静脉溶栓具有更 高的再通率（动脉为40%100%，而静脉 为34%59%）和更低的脑出血率，但动 脉溶栓价格贵及不能尽早给予，可能耽 误病情。近来有主张联合应用静脉和动 脉溶栓方案即先给予一定剂量的溶栓剂 静脉注射，同时积极进行超选择性动脉 溶栓。溶栓治疗最严重的并发症为脑出 血。急性脑梗死不经溶栓治疗时症状性 脑出血发生率5%10%，溶栓治疗时症状 性脑出血为20%28%。 l 不适合溶栓治疗，根据病情和病因， 可酌情应用降纤治疗各种蛇毒酶制 剂，目前常用

10、的蛇毒制剂有： Ancrod（含类凝血酶）：25Au/kg溶于 250500ml生理盐水中，68小时滴完。维持 量12Au/kg溶于生理盐水100200ml静滴， 以后根据纤维蛋白原浓度决定用药或停药。 根据美国Stroke杂志发表Ancrod多中心试验 认为发病6小时内应用，治疗缺血性脑血管 有效，其疗效与其用量正相关。是一种安全 有效的治疗方法，国内尚未见应用Ancrod治 疗的报道。 东菱迪芙（巴曲酶、为类凝酶，是 单链的糖蛋白）：首日10u以后隔日 5u，5u，静滴。 降纤酶（含高纯度的类凝血酶）与 东菱迪芙、Ancrod是的一类产品。 首日10u，以后隔日10u，5u，静滴。 l 2

11、.1.2发病后1224小时内或48小时内禁 用葡萄糖液，可用林格氏液或生理盐水， 加ATP、辅酶A、维生素C等。避免葡萄 糖不利因素加重半暗带的损害。 l 确诊为急性脑梗死后可立即用抗血小 板聚集治疗。 阿斯匹林100300mg/d，抵克利得250mg/d 氯比格雷75mg/d，阿斯匹林100300mg/d 加潘生丁200mg，3/日。 银杏叶制剂（金纳多、舒血宁、杏丁）， 三七通舒胶囊。 l 其作用机制在于通过阻断由缺血所致 各种有害病理过程的发生，从而防止或 局限缺血所引起的脑损害，减少脑细胞 死亡和促进功能恢复： l 一种理想的神经保护剂应具备或尽可 能具备以下特点： l（1）降低各类缺

12、血性卒中病人的死亡率， 改善病人的功能和神经病学预后。 l（2）具有良好的利/弊比，尤其避免心血 管系统、血液系统和中枢神经系统方面 的副作用。 l（3）应避免对脑血管扩张、促进脑代谢 和对脑功能有害的作用。 l（4）不应有抗凝作用。 l（5）使用方便、口服生物利用度高，符 合卫生经济学的要求。 l 目前处于临床研究的神经保护剂包括钙通道 阻滞剂、谷氨酸释放抑制剂、兴奋性氨基酸受 体拮抗剂、GABA受体激动剂、自由基清除剂、 抗细胞间粘附分子抗体、神经营养因子等。大 量的动物实验研究结果证明神经保护有效，但 已进行近50种神经保护剂的临床试验，其结果 大多无效或因药物不良反应而被提前终止。仅

13、少数药物如胞二磷胆碱（膜稳定剂）、氯甲噻 唑（GABA受体激动剂）等对某些脑卒中亚型 可能有一定疗效并受时间窗限制。 l 虽然目前的神经保护剂临床试验结果令人失 望，但这并不排除神经保护剂的可能作用。目 前国内用的比较多保护剂是胞二磷胆碱是细胞 膜组成部分之一磷脂酰胆碱合成的原料，也能 促进大脑乙酰胆碱合成，具有能清除自由基， 又能稳定细胞膜，且具有双重保护作用。可恢 复缺血时膜磷脂的合成，抑制磷脂酶A1、A2活 性，减少花生四烯酸聚集，增加血流，减少乳 酸合成，恢复Na+、K+ATP酶活性。日本和 欧洲已使用，美国已通过期临床试验。 l 纳络酮通过竞争性拮抗内源性阿片肽 受体、抑制花生四烯酸

14、代谢，促进过氧 化物歧化酶生成，阻止脂过氧化，提高 Na+、K+ATP酶活性，抑制Ca2+内流，阻 断病理损害的通路。新型自由基清除剂 依达拉奉（Edaravone，MCI-186）由日 本三菱东京制药株式会社近年开发并于 2001年4月在日本上市，我国正在期临 床试验。 l 中药复方丹参、醒脑静、葛根素、川 芎等注射液使用还需进一步经循证医学 认可。 l 慎用降血压药，禁用或慎用血管扩张剂。急 性脑梗死，为了保证脑的灌注压，原则上不用 降血压治疗，在发病后第一个24小时，维持血 压相对较高水平尤为重要。既往有高血压患者 维持在160180/100105mmHg水平；无高血压 者，血压维持在1

15、00180/100mmHg水平。血压 高于200/100mmHg，可给降压药，以ACEI和 受体阻滞剂为主，血压高于220/120mmHg时， 可选用卡托普利6.2512.5mg或拉贝洛尔 520mgiV，舒张压高于140mmHg也可慎重静 滴硝普钠。 l 减轻脑细胞水肿可用甘露醇、速尿、 甘油果糖、七叶皂甙钠、白蛋白等。大 面积脑梗死伴有脑疝危象者可行外科减 压手术。 l 2.2.1 23天后主要是抗脑水肿、降颅 压是脑保护的重要措施，继续使用上述 降颅压的措施。 l 2.2.2继续使用第一阶段的神经保护剂 治疗包括清除自由基、钙离子拮抗剂， 兴奋性氨基酸受体拮抗剂、抗细胞的粘 附分子抗体等。 l