造血干细胞移植后病毒性肺炎

1、Viral Infection After Allogenous Hematopoietic Stem Cell Transplantation u总论（概述） u各论 主要病毒性疾病 疱疹病毒感染与再激活 Transplant-related mortality in allo-HSCT HSCT后2年内60100以上患者发生 有病毒感染与再激活，导致1040的移 植相关死亡，成为影响移植预后的一个重 要因素。 近年来随着人们对细菌、真菌及非感染性 并发症认识等的深入，由病毒感染引起的 并发症再次成为人们关注的焦点。 病毒感染的病原体流行病学主要分为两大 类：病毒感染和病毒再激活。 干细胞的

2、来源或移植干细胞的来源或移植类型：外周血干细胞移植后病毒感染发生率低； allo-HSCT较auto-HSCT后病毒感染发生率高； 预处理方案：预处理方案：T细胞去除为移植后潜伏病毒激活的危险因素 移植后因素：移植后因素：低白细胞、特别是CD8+T细胞对控制病毒感染的非常重 要；HSCT后3周-3月，由于细胞介导的免疫功能的损害，易导致疱疹 病毒(CMV, HSV,EBV,VZV及HHV6-8)及腺病毒的再激活；移植后免疫 抑制剂治疗、GVHD均可导致病毒感染的增加。 保护性抗体消失保护性抗体消失 病毒感染病毒感染 新近感染、流行病史和季节性，呼吸道/ 肠道表现 RNA病毒为主 病毒再激活病毒

3、再激活 既往感染潜伏、免疫低下人群，致肿瘤 性 DNA病毒多见 感染部位：呼吸道、肝脏、肠道、泌尿道、 中枢 多器官累及 特异性差 致死率高致死率高 Diagnosis of Viral infection 病毒培养 血清学 抗原 DNA 和 RNA 组织病理 预防优于治疗预防优于治疗 预防预防 移植前与移植后 治疗治疗 抗病毒 对症与支持 根据发病机理 供者包括献血员筛选 受者移植前抗病毒治疗 受者移植后抗病毒药物预防（812个月) 抢先治疗 疫苗 CMV：更昔洛韦/膦甲酸盐 EBV：CD20单抗 移植前后受者 供者 风险：疫苗预防性疾病（麻疹/水痘/流感） 移植前后抗体滴定测定，阴性者预防

4、 VaccinationGuidelines for preventing infections in HCT Ljungman et al. Guidelines for preventing infections in HCT BMT.2009; 44, 521526 Ljungman et al. Guidelines for preventing infections in HCT.BMT.2009; 44, 521526 VaccinationGuidelines for preventing infections in HCT Ljungman et al. Guidelines

5、for preventing infections in HCT.BMT.2009; 44, 521526 VaccinationGuidelines for preventing infections in HCT l发病率高、移植早期死亡的主要原因发病率高、移植早期死亡的主要原因 l移植晚期闭塞性细支气管炎的原因之一移植晚期闭塞性细支气管炎的原因之一 l多有上呼吸道感染发展到肺炎多有上呼吸道感染发展到肺炎 l疱疹病毒肺炎多为病毒再激活疱疹病毒肺炎多为病毒再激活、社区获得社区获得 性呼吸道病毒感染具有一定的季节性性呼吸道病毒感染具有一定的季节性 l致死率高致死率高 Cumulative in

6、cidences of first infection episodes of PIV, MPV, influenza, and RSV after transplants Peck, A. J. et al. Blood 2007;110:1681-1688 疱疹病毒 巨细胞病毒(CMV) 单纯疱疹病毒(HSV) 水痘带状疱疹病毒(VZV) EB病毒(EBV) 人类疱疹病毒6-8(HHV6-8) 社区获得性呼吸道病毒(CARVs) 呼吸道合胞病毒(RSV) 副流感病毒(Parainfluenza virus, PIV) 流感病毒(Influenza virus) 腺病毒(Adenovirus

7、es) 鼻病毒 (rhinoviruses) 人类偏肺病毒(Human metapneumovirus, HMPV) 冠状病毒(Coronavirus) 人类博卡病毒 (Human coronaviruses, HBoV) n 文献报道：CMV肺炎的发生率在allo-HSCT约10-30%，而在auto- HSCT约1-9%。 n 临床表现：无特异性，包括干咳，发热，可快速进展为呼吸衰竭与低 氧血症。10 -15 %CMV 肺炎的患者可没有任何症状。大部分患者在 出现干咳和呼吸困难表现之前会出现前驱症状，如发热，不适和肌痛。 n 影像学检查：早期胸片可正常或仅为肺纹理增多模糊，病情进展后可 出

8、现磨玻璃影、斑片状实变影；CT表现为磨玻璃影、多发结节影， 可伴有胸腔积液。 n 诊断：肺炎的临床表现 肺组织内有CMV Clin Chest Med. 2005;26:691705 正常人和免疫功能低下患者均可发病，以慢性间 质性肺炎多见，起病缓慢，常伴有上呼吸道感染， 持续干咳，良性病变。 HSCT后EBV肺炎进展 快 、 死亡率高 组织病理学特征：间质中成熟T细胞渗出，肺泡内 甚至支气管或血管周围单核细胞浸润，在部分病 例还可观察到局灶性肺泡内巨噬细胞和组织细胞 堆积。肺泡上皮细胞内EBV(+)。 Liu Qifa,et al.Transplant Infectious Disease.

9、2010 文献报道EBV-PTLD肺炎较为罕见。 临床特征：高热、呼吸困难，疾病进展快。 胸部CT检查提示肺部间质性炎症。 肺组织中有EBV存在证据。 肺组织中浸润细胞以B细胞为主，B细胞EBV阳性。 RSV、PIV和流感病毒为HSCT后CARVs最常见的病原体。 HSCT后CARVs感染率为11-65%。主要为上呼吸道感染 (URTI) ，3060%的上呼吸道感染患者可进展为肺炎。 Clin Chest Med. 2005;26:691705 Peck, A. J. et al. Blood 2007;110:1681-1688 n大部分患者表现为上呼吸道症状，如发热、卡他性炎症和咳嗽。 引

10、起下呼吸道感染常表现为发热、呼吸困难、咳嗽和哮鸣音 n早期诊断对合理治疗和限制病毒的扩散有重要意义。 n诊断方法有：培养、直接、间接荧光抗体法(敏感度低)，实时定量PCR等 临床表现与诊断临床表现与诊断 Viral hepatitis is the third major cause of liver dysfunction in allo-HSCT Main source : HBV/HCV/CMV/herpes simplex virus Time of Liver dysfunction:3 to 6m Viral reactivation Firpi RJ, etal.Blood Re

11、views (2008) 22, 117126 部分病毒性肝炎诊断依赖病例活检 关键在于预防 定期监测病毒十分重要 肠炎原因多，无大样本发病率的报告 主要病毒：腺病毒/呼肠病毒/CMV 诊断依赖病例活检 近年高度重视，诊断困难、死亡率高 主要病毒： BK/EBV/Parainfluenza/Influenza virus 诊断：脑脊液与影像学 预防优于治疗 出血性膀胱炎多见、肾炎小见 主要病毒：BK、JC virus、腺病毒、CMV BK、JC virus多引起HC、CMV多引起肾炎 病毒性肾炎依赖病理活检 各论各论 疱疹病毒感染 疱疹病毒感染多为再激活、原发性感染罕见 大部分疱疹病毒再激活对

12、预防有效 移植后免疫重建与疱疹病毒再激活密切相关 疱疹病毒再激活致组织器官特异性发生改变， 临床表现与原发性感染存在差异 治疗：抗病毒、提高免疫力、CTL 移植前血清学阳性的患者如不接受抗病毒 预防70-80%会出现病毒的重新激活。 HSV-1 比 2常见 阿昔洛韦预防可降到低于发病率到5%。 临床表现：疱疹、食管炎、骨髓抑制、上 呼吸道/肺炎、肝炎，罕见脑脊膜炎 n HSCT后VZV感染的发生率为17-50%，通常是病 毒在体内的重新激活所致；感染发生的中位时间 为移植后5 个月. n 前驱症状通常是皮肤出现大疱疹,如没有及时治疗， 超过45%的患者出现内脏感染的播散。 n 播散主要器官：e

13、ncephalitis/ hepatitis / pneumonia,死亡率高。 n 阿昔洛韦预防能降低病毒激活，阿昔洛韦治疗有 效 Semin Respir Infect. 2002 ,17 (2) :121-129. 有效的预防措施使CMV再激活的发生率明显下降 有效的抢先治疗使CMV激活后再致病的发生率明 显下降 临床表现：肺炎/肠炎/ 肾炎/ 肝炎 诊断：抗原、PCR-DNA、组织病理 治疗：更昔洛韦/膦甲酸盐，特异性CTL Infecting B lymphocytes Also capable of infecting T cells, epithelial cells The r

14、ate of reactivation：20-50% Clinical manifestations：variety 2年年EBV血症和血症和EBV疾病的累积发生率疾病的累积发生率 CID.2006;43:892-5 n肺炎 n肝炎 n脑炎 n嗜血细胞综合症 n其它 Clinical syndromes associated with EBV infection Definition related to diagnosis of EBV infection in allo-HSCT EBV-DNA-emia: detection of EBV-DNA in the blood. Primar

15、y EBV infection: EBV detected in a previously EBV seronegative patient. Probable EBV disease: significant lymphadenopathy (or other end-organ disease) with high EBV-DNA load in the blood, in the absence of other etiologic factors or established diseases. Proven EBV disease: EBV detected from an orga

16、n by biopsy or other invasive procedures with a test with appropriate sensitivity and specificity together with symptoms and/or signs from the affected organ. PTLD: heterogenous group of EBV disease with neoplastic lymphoproliferation BMT.2009;43:757-70. Prophylactic Preemptive therapy Target therap

17、y Prophylactic with 胸苷激酶抑制剂不能从潜伏感染的B细胞中 将EBV清除，但最近研究显示阿昔洛韦和更 昔洛韦可明显降低肝移植、肾移植后的 PTLD发生，但其预防PTLD的机制并不明确。 ( Am J Transplant. 2005;5:2894-2900) Antiviral agents are not recommended for EBV prophylaxis and antiviral prophylaxis have no impact on the development of EBV-PTLD. Rituximab are sufficient BMT.2

18、009;43:757-70 Anti-CD20 antibodies, usually 12 doses of Rituximab are sufficient to reduce the EBV-DNA load. EBV-CTL Reduction of immunosuppressive Donor lymphocyte infusion Antiviral agents: acyclovir, ganciclovir, foscarnet and cidofovir anti-CD20 therapy (rituximab) Reduction of immunosuppressive therapy, if possible Adoptive immunotherapy with in vitro- generated donor EBV-cytotoxic T-cells, if available; infusion of donor l