喹啉与青蒿素类抗疟药物分析

1、第一节喹啉类药物的分析第一节喹啉类药物的分析 共同点：含有吡啶与苯稠合而成的共同点：含有吡啶与苯稠合而成的喹喹 啉环啉环，环上的杂原子的反应性能基本与吡，环上的杂原子的反应性能基本与吡 啶相同。啶相同。 典型药物有：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、典型药物有：硫酸奎宁、二盐酸奎宁、 盐酸氯喹、磷酸哌喹等盐酸氯喹、磷酸哌喹等 一、喹啉类药物的一、喹啉类药物的基本结构和化学性质基本结构和化学性质 （一）典型药物的结构（一）典型药物的结构 （二）主要化学性质（二）主要化学性质 1 1、具有碱性、具有碱性 脂环氮， 碱性强， 可以与硫 酸成盐 芳环氮，碱性较弱，不 能与硫酸成盐 奎宁、奎尼丁：奎宁、奎尼丁： 二

2、元酸硫酸（喹核碱含二元酸硫酸（喹核碱含 脂环氮，碱性强）脂环氮，碱性强） 奎宁奎宁 ( (左旋体左旋体) )：pKpKb1 b1为 为5.07 , pK5.07 , pKb2 b2为 为9.79.7， 饱和水溶液饱和水溶液pHpH为为8.88.8，易溶于氯仿无水，易溶于氯仿无水 乙醇乙醇(2:1)(2:1) 奎尼丁奎尼丁( (右旋体右旋体) )：pKpKb1 b1为 为5.45.4 ,pK,pKb2 b2为 为1010， 易溶于沸水或乙醇。易溶于沸水或乙醇。 2 2、旋光性、旋光性 差别：差别：喹核碱喹核碱部分立体结构不同部分立体结构不同 硫酸奎宁为硫酸奎宁为左左旋体：旋体： 硫酸奎尼丁为硫酸

3、奎尼丁为右右旋体：旋体： 二盐酸奎宁为左旋体：二盐酸奎宁为左旋体： 磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性磷酸哌奎、磷酸咯奈啶无手性 3 3、荧光特性：、荧光特性： 硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色硫酸奎宁和二盐酸奎宁在稀硫酸中显蓝色 荧光荧光 4 4、紫外吸收光谱特征、紫外吸收光谱特征 二、鉴别试验二、鉴别试验 （一）绿奎宁反应（一）绿奎宁反应 含氧喹啉含氧喹啉衍生物的特征反应衍生物的特征反应 硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。硫酸奎宁和二盐酸奎宁都显绿奎宁反应。 盐翠绿色二醌基亚胺的铵用氨水处理缩合 氯化，加氯水（或溴水）氧化药物 微酸性 微过量 加酸加酸 中性显蓝色中性显蓝色酸性呈紫红色酸性呈

4、紫红色 翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚翠绿色可转溶于醇、氯仿中不溶于醚 （二）光谱特征（二）光谱特征 1 1、紫外吸收光谱：、紫外吸收光谱： 示例：示例：磷酸氯喹磷酸氯喹-在在4 4个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 磷酸咯萘啶磷酸咯萘啶在在2 2个波长处有最大吸收个波长处有最大吸收 在在稀硫酸稀硫酸溶液中显溶液中显蓝色荧光蓝色荧光（特征鉴特征鉴 别方法别方法） （三）无机酸盐的鉴别（三）无机酸盐的鉴别 1 1、硫酸盐的鉴别反应、硫酸盐的鉴别反应 （1 1）滴加氯化钡试液）滴加氯化钡试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶分离，沉淀在盐酸或硝酸中不溶 （2 2）滴加醋酸铅试

5、液）滴加醋酸铅试液 白色沉淀；白色沉淀； 分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液分离，沉淀溶于醋酸铵或氢氧化钠试液 （3 3）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐）加盐酸，无白色沉淀（区别于硫代硫酸盐） 2 2、氯化物的鉴别、氯化物的鉴别 （1 1）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液）硝酸酸性下，滴加硝酸银试液 白色凝白色凝 乳状沉淀乳状沉淀 ；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化；分离，沉淀溶于氨试；加稀硝酸酸化 液；又出现沉淀液；又出现沉淀 （2 2）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿）加与供试品等量的二氧化锰，混匀，加硫酸湿 润，缓缓加热，产生氯气，使湿润的碘化钾淀粉润，缓缓加热，产生氯气，使湿润

6、的碘化钾淀粉 试纸显蓝色试纸显蓝色 3 3、磷酸盐的鉴别反应、磷酸盐的鉴别反应 （1 1）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生）中性供试品溶液中，加硝酸银试液，生 成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或成浅黄色沉淀；分离，沉淀易溶于氨试液或 稀硝酸稀硝酸 （2 2）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀）加氯化铵试液，生成白色结晶性沉淀 （3 3）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色）加钼酸铵试液和硝酸，加热，产生黄色 沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解沉淀；分离，沉淀在氨试液中溶解 三、特殊杂质的检查三、特殊杂质的检查 （一）硫酸奎宁中有关物质的检查（一）硫酸奎宁中有关物质的检查 奎宁从金鸡纳树皮中提取，

7、提取分离过程中奎宁从金鸡纳树皮中提取，提取分离过程中 可能带入其他金鸡纳碱杂质。可能带入其他金鸡纳碱杂质。 临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎临床上使用的药物为硫酸奎宁片和二盐酸奎 宁注射剂宁注射剂 硫酸盐 难溶于 水 二盐酸盐二盐酸盐 水溶性好水溶性好 1 1、酸度、酸度 目的：目的：检查控制药物中的酸性物质，主要检查控制药物中的酸性物质，主要 为成盐过程中引入为成盐过程中引入 2 2、氯仿、氯仿乙醇中的不溶物乙醇中的不溶物 原理原理：溶解行为的差异：溶解行为的差异 主要杂质主要杂质： 制备过程中引入的无机盐与其他生物碱制备过程中引入的无机盐与其他生物碱 检查方法检查方法: : 取供试品

8、取供试品2g2g，溶于氯仿，溶于氯仿- -无水乙醇无水乙醇 (2:1)(2:1)混合液中，不溶物经混合液中，不溶物经105105干燥至恒重，干燥至恒重， 残渣不得超过残渣不得超过2mg2mg。 3 3、其它金鸡纳碱、其它金鸡纳碱 原理原理：吸附性质的差异：吸附性质的差异 方法：方法： TLC TLC 或或HPLCHPLC 主成分自身对照法或对照品对照法主成分自身对照法或对照品对照法 规定限度为规定限度为0.5%0.5% （二）磷酸咯萘啶的纯度检查（二）磷酸咯萘啶的纯度检查 磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚磷酸咯萘啶溶解性：水中溶解、乙醇或乙醚 中几乎不溶中几乎不溶 1 1、酸度、酸度 目

9、的：目的：检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过检查控制药物中的酸性物质，主要为成盐过 程中引入。如程中引入。如pHpH小于小于2.42.4，刺激性较大，刺激性较大 pHpH应大于应大于2.42.4 2 2、水中不溶物、水中不溶物 原理原理：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生：加水溶解后，稍放置有黄色不溶物产生 方法方法：取供试品加水溶解，放置：取供试品加水溶解，放置3030分钟，过滤、洗涤、分钟，过滤、洗涤、 干燥，精密称定遗留残渣的重量。干燥，精密称定遗留残渣的重量。 注射用药：残渣不得超过注射用药：残渣不得超过4mg4mg 口服用药：残渣不得超过口服用药：残渣不得超过7mg7mg 3 3

10、、氯化物、氯化物 目的：检查生产工艺中带入的氯化物目的：检查生产工艺中带入的氯化物 方法方法： 磷酸咯萘啶溶液磷酸咯萘啶溶液 咯萘啶咯萘啶 加碱加碱 过滤过滤 滤液，依法检查滤液，依法检查 与与3.0mL3.0mL标准氯化标准氯化 钠制成的对照液比钠制成的对照液比 较，不得更浓较，不得更浓 4 4、甲醛、甲醛 来源：来源：甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合，甲醛具有毒性，反应中使用甲醛进行缩合， 对产品中残留的甲醛进行检查对产品中残留的甲醛进行检查 方法：方法：对照液比色法对照液比色法 5 5、四氢吡咯、四氢吡咯 来源：来源：四氢吡咯具有毒性，反应中使用四氢吡咯四氢吡咯具有毒性，反应中使用四

11、氢吡咯 进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查进行缩合，对产品中残留的四氢吡咯进行检查 方法：方法：取本品，加水溶解，加取本品，加水溶解，加5%5%碳酸钠溶液，搅碳酸钠溶液，搅 拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛，拌、滤过、滤液加新制的亚硝基铁氢化钠乙醛， 摇匀、摇匀、5 5分钟内不得显蓝色分钟内不得显蓝色 四、含量测定四、含量测定 （一）硫酸奎宁的含量测定（一）硫酸奎宁的含量测定 硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非硫酸为二元酸，水溶液中二级电离，但在非 水介质中只显示一元酸，解离为水介质中只显示一元酸，解离为HSOHSO4 4 。含量测定 。含量测定 时根据药物的化学结构判断化学

12、计量摩尔关系时根据药物的化学结构判断化学计量摩尔关系 结构中结构中 喹核碱的碱性较强喹核碱的碱性较强，可以与硫酸成盐，可以与硫酸成盐 喹啉环的碱性极弱喹啉环的碱性极弱，保持游离状态，保持游离状态 非水溶液中非水溶液中喹核碱及喹啉环的喹核碱及喹啉环的N N相对碱性较强，相对碱性较强， 可与强酸成盐可与强酸成盐 N N H3C O H H H C H =C H2 H O N N H3C O H H H C H =C H2 H O SO4 2- + H C lO4 3 H+ H+ N N H3C O H H H C H =C H2 H O N N H3C O H H H C H =C H2 H O

13、+ H + + H + H S O 4 - C lO 4 - C lO 4 - C lO 4 - 1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗3 3摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。 每每lmllml的高氯酸滴定液的高氯酸滴定液(0.lmol/L)(0.lmol/L)相当于相当于 24.90mg24.90mg的的(C(C20 20H H2424N N2 2O O2 2) )2 2H H2 2SO SO4 4）。）。 （QHQH+ +）2 2SOSO4 42- 2-+3HCLO +3HCLO4 4QHQH2 22+ 2+HSO HSO4 4- -CLOCLO4 4- - QH QH2 22+ 2+2

14、CLO 2CLO4 4- - 硫酸奎宁片的含量测定硫酸奎宁片的含量测定 考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯考虑到片剂中共存物的干扰（也需消耗高氯 酸滴定液），酸滴定液）， 把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化，把硫酸奎宁片粉经强碱溶液碱化， 生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反生成奎宁游离碱，用氯仿提取后，再与高氯酸反 应应: : (QH (QH+ +) )2 2SOSO4 42+ 2+ + 2NaOH 2Q + Na + 2NaOH 2Q + Na2 2SOSO4 4 + 2H + 2H2 2O O 2Q + 4HCLO 2Q + 4HCLO4 4 2(QH 2(QH2 22+ 2+) )(CLO (CLO4 4- -) )2 2 因此，因此，1 1摩尔的硫酸奎宁可消耗摩尔的硫酸奎宁可消耗4 4摩尔的高氯酸。摩尔的高氯酸。 第二节第二节 青蒿素类药物的分析青蒿素类