清洗验证检查指南

1、FDA 清洗验证检查指南I 引言 自FDA 各种文件（包括化学原料药检查指南、生物技术检查指南）首次提出这个问题之后，清洗过程的验证已经引发了很多讨论。FDA 的文件明确指出要求对清洗过程进行验证。本指南讨论了各种可接受（或不可接受）的验证方法，从而使FDA 的检查具有一致性。但必须清楚地认识到：与其他工艺验证一样，清洗验证方法也不止一种。所有过程验证的检查标准是：检查其科学数据能否证明系统稳定一致地达到预期目的，系统结果稳定地符合预先制定的标准。本指南仅适用于设备化学残留物的清洗验证。 II 背景 对于FDA 而言，使用设备前进行清洗不是什么新要求。1963 年GMP 法（133.4）规定“

2、设备应处于清洁、有序的状态”。1978 年的cGMP 中规定了设备清洗的章节（211.67）。要求清洗设备的主要目的还是防止污染或混料。由于设备清洗维护不当或防尘管理不当，FDA 检查官曾十分注意检查卫生状况。过去FDA 总是更注意检查青霉素类与非青霉素类药物之间的交叉污染、药品与甾类物质或激素之间的交叉污染问题。在过去二十年间，因实际或潜在的青霉素交叉污染问题已从市场上撤回了大量的药品。另一个事件使FDA 对交叉污染问题日益重视，即1988 年从市场上撤回了消胆胺成品制剂，原因是规程不当。生产该制剂的原料药受到了农业杀虫剂生产中少量中间体和降解物质的污染。造成交叉污染的主要原因使用了回收溶媒

3、。而回收溶媒受到了污染，原因是对溶媒桶的重复使用缺少监控。贮存杀虫剂产生的回收溶媒桶又重复地用于贮存该药品生产中的回收溶媒。而工厂没有对这些溶媒桶进行有效的监控，没有对其中的溶媒进行有效的检验，也没有对桶的清洗规程进行验证。被杀虫剂污染的部份化学原料药运到了另一地点的第二家工厂生产制剂，使该工厂的流化床干燥器中物料袋受到了杀虫剂的污染，料造成各批产品受到污染，而该工厂根本就没有生产杀虫剂。1992 年，FDA 对一家海外原料药生产厂发出了进口警告，该工厂使用同一设备生产强力甾类物质和非甾类物质。该工厂是多品种原料药生产厂。FDA 认为交叉污染的可能性很大，对公众的健康造成了严重威胁。该工厂仅在

4、FDA 检查时开始清洗验证工作，FDA 在检查时认为该清洗验证不当。理由之一是：工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用TLC 法检验洗涤水之后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中的副反应物质和降解物质的证据。 III 清洗验证的要求通则 FDA 要求：建立书面标准操作程序（SOP），其中必须详细规定设备各部件的清洗过程。若同一产品、不同批号的清洗使用一种方法，而更换品种时使用另一种清洗方法，应在书面规程中说明清洗方法的不同之处。同样，若水溶性残留物质与非水溶性残留物质的清洗方法不同，则书面规程中也应对两种方法进行说明，必须明确规定在什么情况下执行哪一种清洗方法。化学原料药生产中产生柏油

5、状或粘胶状残留物质的某些生产工序，可考虑使用专用设备。流化床干燥器物料袋也是一种难以清洗的设备，通常也只用于一种产品的生产。清洗过程本身产生的所有残留物质（洗涤剂、溶媒、等）也必须从设备中除去。 FDA 要求：必须建立书面的清洗方法验证通则。 FDA 要求：清洗方法验证通则应规定执行验证的负责人、批准验证工作的负责人、验证标准（合格标准）、再验证的时间。 FDA 要求：对各生产系统或各设备部件进行清洗验证之前，应制定专一特定的书面验证计划，其中应规定取样规程、分析方法（包括分析方法的灵敏度）。 FDA要求：按上述验证计划进行验证工作，记录验证结果。 FDA 要求：做出最终的验证报告，报告应由有

6、关管理人员批准，并说明该清洗方法是否效。报告中的数据应支持结论，即：“残留物质已经减少到了可接受的限度”。 IV 清洗验证的评价（检查） 首先，应重点关注验证过程的目的。我们曾遇到过有些公司就没有建立验证的目的。很多工厂在验证时取了大量的样品，做了大量的检验，却没有对清洗各步操作的效果做出真正的评价。评价清洗方法时，应注意几个问题：如，设备部件或设备系统到什么程度才算清洁？是否必须要用手擦洗？用手擦洗而不用溶媒清洗会得到什么效果？人工清洗时，批与批之间、不同之间有多大差异？评价和检查清洗方法时，这些问题都十分重要，因为检查官必须确定该清洗方法的效果（有效性）。而且这些问题也有助于省去多余的步骤

7、而有效地工作，从而为公司节约资源。检查每个设备部件有几种清洗方法。理想地说，一个设备部件或一个系统只有一种清洗方法，但这还取决于生产的品种，以及同一品种不同批号之间、或不同品种之间是否需要清洗。若该清洗方法只用于同一品种不同批号（或同一种中间体的不同批号），则只需要达到“目视清洁”的标准即可，这种批与批之间的清洗不需要验证。 1 设备的型式 检查设备的型式，尤其是使用半自动或全自动现场清洗（CIP，Clean-in-place）系统的大型生产系统，需要重点检查。如，应该使用没有球阀的卫生型管道系统。若使用了非卫生型的球阀（这在原料药生产中很普遍），清洗就会十分困难。若在现场检查中发现使用了上述

8、类型的设备系统，清洗操作人员必须对这种问题有所认识，必须经过特殊培训，从而能够正确清洗系统和阀门。要检查操作工人对设备系统的了解程度、培训水平和现场清洗操作的经验。还要检查书面的、验证后的清洗方法，从而确定设备系统的清洗得到了正确的验证。对于大型系统，如，使用长输送管道的设备，要检查流程图和管线图，从而确定需要清洗的阀门以及是否有书面的清洗规程。需要清洗的管道和阀门应做出标记，易于操作人员识别。阀门标识不当（无论是图纸还是实物）均会导致清洗不正确。必须检查清洗记录是否记录了关键因素。检查生产工序结束至清洗开始的时间长短，这对于外用剂、悬浮剂和原料药的生产尤为重要。因为残留物质干燥后，会直接影响

9、清洗的效果。无论是否使用现场在线清洗装置，都应考虑检查设备清洗中的微生物菌情况。这需要很多预防措施，而不是在染菌之后再除菌。应有证据证明：设备的日常清洗和贮存不会繁殖微生物菌。如，设备贮存之前应进行干燥，清洗后的积水绝不能遗留在设备中。清洗之后，会对设备进行消毒（虽然设备可能是用于无菌生产或非无菌生产，但产品会产生微生物菌）。虽然本指南不针对消毒过程，但仍应注意检查清洗过程和贮备过程对微生物菌的控制程度，从而保证在后续的消毒过程中能够达到无菌规定要求。从无菌生产中热原控制要求方面而言，这一点也十分重要。因为设备消毒无法使大量热原灭活或除去大量热原。 2 书面清洗规程 规程和记录要检查验证后的清

10、洗方法是否专一、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过许多SOP 通则，涉及了许多批生产记录，其中要求对每一步操作做出专门的记录。系统的复杂程度不同，清洗方法以及操作人员培训程度和能力也不同，各种清洗工作或规程记录的数量也会有不同。需要进行更为复杂的清洗记录时，必须对关键的清洗工序做出记录（如，某些原粉合成工序），应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、清洗时间。相对简单的清洗工作仅记录“全部清洗工作已经执行”就足够了。其他因素，如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。如，清洗之后，残留物含量具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工人操作的有效性。

11、必须对清洗方法做出正确的评价，尤其是认为工人操作有问题时，就更要求做出更为详细的记录，进行更多的培训。 3 分析方法 应检查残留物或污染物分析方法的专一性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检查出来。检验不出污染物或残留物浓度，并不能说明清洗之后不存在残留物污染物，而只说明样品中没有分析方法灵敏度之内或检验限量之内的污染物。工厂应对分析方法进行挑战性实验，即：证明取样方法能够从设备表面取到污染物，其收率是多少，如50%, 90%等。根据取样结果再做出结论。取样技术不当也会得出相反的结论（见下述）。 4 取样 可接受方法有的两种。最好是直接从设备表面取样。

12、另一种方法是取漂洗水样。 a. 表面直接取样法 检查取样的类型，以及对检验数据的影响。取样器具可能会干扰检验结果。如，已发现取样拭上的粘胶会干扰样品的分析。在验证初期，必须保证使用适当的取样介质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洗程度进行评价，从而确定选定的单位面积上残留物/污染物含量。此外，还能够取到“干燥”后或不溶性残留物样品。 b. 漂洗液样品 具有两点优势：能够对较大表面积进行取样；能够对到达不到的系统或日常工作无法拆卸的部位取样并做出评价。其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中。此时，可使用“脏点”类推

13、法进行评价，干燥的残留物检验，更不能检测漂洗水样，而是检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。通过检验漂洗水样来验证清洗方法时，应检查是否直接检验了漂洗水样中的残留物或污染物。若仅检测漂洗水样的水质情况，而不测定可能存在的污染物含量，这种做法是不能接受的。 c. 日常生产的中间控制 进行监测：分析方法得到验证之后，日常检验可使用间接检验法，如电导率项目测定。由于原料药生产使用了反应罐和离心机，大型设备之间用管道连接，因此只能取漂洗水样。这种情况下，日常检验更需采用间接检验法。但必须证明间接检验法与设备状况的相关性。应验证并有书面证据证明：用间接法检验未清洗设备时，检验结果能够证明设备不能使用以及未

14、清洗。即：该检验结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。 V 残留物/污染物限量的建立 对于清洗方法是否得到了验证，FDA 不打算建立统一的判断标准，这也没有意义。因为原料药、制剂生产的品种范围太多。工厂应根据自身对该药品的理解确定合理的残留限量，该限量应是实际可测的。工厂还应证明分析方法的灵敏度，这一点十分重要。工业界已提出分析检测的限量标准，如：10ppm；生物活性检测限量标准，如正常治疗剂量的1/1000；或感官限量标准，如“无视在残留物”，等等。要检查建立残留限量标准的方式。在这方面，原料药与制剂不同。制剂生产是已知残留物的化学名称（如来自于活性成份、非活性成份、洗涤剂等），而原料药

15、可能会无法得知，会有部份反应物和其他副产物。仅注意重要反应物的残留限量是不够的，因为其他化学变量可能更难以除去。此时，除化学分析之外，可能还需要TLC法。原料药生产中，尤其是强力化学药物，如甾类物质，若不使用专用设备，就必须考虑副产物残留量的问题。检查的目的是保证所有限量的规定有科学的依据。 VI 其他问题 a. 无效对照剂 评价和验证清洗方法时，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产无效对照剂进行验证。然后检验分析该批无效对照剂，测定是否受到了上批药品残留物的污染。但是，我们已经记录了使用无效对照剂验证的几个问题。首先是无法肯定药品残留物是否均匀分布于生产系统内。若出料阀或混料机斜槽受到了污

16、染，分布于无效对照剂中的药品残留物也不均匀，出料起始阶段对照剂中药品残留量分布通常最多。此外，若污染物或残留物粒度较大，在对照剂中分布也不可能均匀。有些工厂假定残留物均匀地损耗于设备表面，这是无效的结论。而且任何强有力的分析手段都会因污染物的稀释而受到削弱。由于这些问题的存在，无效对照剂验证法应与漂洗水样检验或直接取样检验结合使用。 b. 洗涤剂 若使用洗涤剂或肥皂清洗，应考虑检验残留物质时可能会遇到的困难。常见问题是洗涤剂的组成问题。许多洗涤剂供应商不会提供详细的配方，使用户无法评价其残留物。与药品残留物一样，工厂应评价使用洗涤剂清洗的有效性、以及除去洗涤剂残留物的有效性， 这十分重要。但是

17、，与药品残留物要求不同的是：清洗之后，不得有任何浓度的洗涤剂残留物存在（或对于高灵敏度的分析方法而言，其残留物浓度必须极低）。洗涤剂不是生产工序中的物质，而仅仅是用于帮助清洗而加入的物质。因此，洗涤剂应易于清除。否则，就应选择另一种类型的洗涤剂。 c. 检验直至清洁 有些工厂的做法是：自清洗开始就一直不断地检验和评价多次检验结果，直到洁净为止。他们对设备和系统取样、检验，再取样、再检验，直至得到一个“可接受”的残留量水平。对于采用经过验证的清洗方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的做法。这种做法只有在极少数情况下可以接受。不断地检验和取样只能说明一个问题：即，所采用的清洗方法没有得

18、到验证。因为不断复试实际上反映并记录了这样一个事实：即，进行无效清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。 PIC/S 的验证指南 2. 导言 PIC/S 和EU GMP指导原则的附录15 中对确认(Qualification)和验证(Validation)的基本原则及应用进行了阐述。本文件包含了药物生产过中与设备确认和工艺验证相关的如下这四个方面的建议： 验证主计划 安装和运行确认 非无菌工艺验证 清洗验证 本文件中的建议确定了上述这四个方面的基本原则。 2.1 本文件的目的 2.1.1 这些建议性文件的主题涉及的是那些审计人员和制药企业都认为需要对现行PIC/SGMP 指导原则进行补充的领域

19、。 2.1.2 本文件的目的在于给GMP 审计人员提供一个指导文件，可用于培训和检查的准备工作。 2.2 范围 2.2.1 每个建议文件中所确定的原则既适用于原料药，也适用于制剂。 2.2.2 在公布时，本文件反映了当前的技术水平。但并不能因此而成为技术革新和追求卓越的一种障碍。 2.2.3 本文件中的建议并不强制制药企业执行。然而，制药企业应当要适当考虑这些建议。 2.2.4 需要注意的是本文件并未包括会影响GMP 的计算机系统方面的附加要求。 2.3 确认和验证的目的 确认和验证的目的在于建立和提供如下这些方面的书面证据： 2.3.1 厂房，设施，设备和工艺是根据GMP 要求进行设计的。这

20、通常就是设计确认(DQ, 2.3.2 厂房，设施和设备是根据设计要求进行建造和安装的。这就是安装确认(IQ, Installation Qualification). 2.3.3 厂房，设施和设备的运行符合其设计要求。这就是运行确认(OQ, Operational Qualification). 2.3.4 一特定工艺能够持续地生产出符合预期质量标准和质量属性的产品。这就是工艺验证(PV, Process Validation)。也被称为性能确认(PQ, Performance Qualification) 2.4 术语 2.4.1 本文件中所用到的术语，若现行PIC/S GMP 指导文件中没

21、有对其进行解释，则在本文件的结尾处会有其解释。 2.4.2 有必要对术语的可替换性进行说明，特别是那些国际认可的术语。“验证(Validation)”通常被认为除了验证工艺本身外，也包括设备确认(equipment qualification)的安装确认和运行确证。然而，在本文件中，这些术语是不能互换的。 2.5 何时进行确认和验证 2.5.1 厂房，设施，设备或工艺的可能会直接或间接影响到产品质量的方方面面及其重大变更都应当要进行确认和验证。 2.5.2 设备确认(Equipment qualification)并不是一个新概念。很多供应商经常会在安装前或安装后进行设备核查(Equipmen

22、t check)以确认其功能是否能符合已定标准。 2.5.3 类似的，产品和工艺的开发(Development), 放大(Scale-up)和投产(Transfer into production)也不是一个新概念。尽管术语会变化，甚至不同的用户有不同的术语，但验证的基本概念是不变的。 2.5.4 然而，在过去，一般来说，无论是设备供应商还是制药企业都没有对确认和验证工作的书面记录给予足够的重视。因此，公司经常不能向审计人员提供书面材料说明其何时和如何进行了这些确认和验证工作。 2.5.5 不可能很明确地确定何时需对哪些具体的方面进行确认和验证，因为生产操作和设施在规模和复杂性上都有很大的不同

23、。 2.5.6 GMP 要求每个制药企业都要确定需要进行哪些确认和验证工作以证明特定操作的关键方面是受到控制的。人们对一个操作中哪些方面是关键的成为一个共识并充份理解还需要很长一段时间。 2.5.7 在验证方案中，公司应当要清楚地说明每个确认和验证项目的关键因素。 2.5.8 编定工作计划文件时，尽可能的考虑采用先进标准。 2.5.9 公司在进行确认和验证项目时，是需要相当多的资源的，特别是时间，资金和人员方面的。 2.5.10 有很多种方式来进行确认和验证。每个公司会有其首选的一套方法，审计人员会根据其自身的特点来考虑。 2.5.11 确认和验证工作会需要供应商，合作者以及顾问的专业人员参加

24、。在这种情况下，合同提供者有责任从项目控制和文件上确保验证工作质量。 2.5.12 确认和验证工作并不是一次性工作，比如说，新的生产操作的启动。在第一次执行之后，还应当要有后续工作。 2.6 变更控制 2.6.1 公司有义务对药品生产中所用到的厂房，设施，设备，物料和工艺的变更进行控制，并确保对所涉及系统处于持续的验证状态。 2.6.2 在相关公司文件中要对此义务进行说明。比如说，质量手册，质量方针文件、验证主计划。作为公司质量管理系统的一部分，公司应当要正式建立变更控制程序。 2.7 确认和验证的职责 2.7.1 制药企业中确认和验证的职责是方面的。现行PIC/S GMP 指导文件中说，通常

25、来说生产部门和质量部门是有责任的。“确保已做了适当的验证工作。” 2.7.2 GMP 指导文件中明确指明了生产部门和质量部门的责任，实际上，通常验证项目也会涉及到其它部门，比如说，工程部，研发部以及合作者。 2.7.3 制药企业有责任确定其内部人员和外部合作者在确认或验证项目中各自的责任。这应当是验证主文件的一部分。然而，公司的QA(Quality Assurance function) 通常要起到对整个确认和验证的整个过程进行监控的关键作用。 2.7.4 建议公司对验证工作进行积极地协调和管理。为达到这个目的，通常建立验证小组并明确各个验证小组成员的责任。公司的最高管理层应当要理解，一个验证

26、项目所需要的人力，时间和资金，并要为工作的开展提供必要的资源。 3. 确认和验证之间的关系 设计确认 - 安装确认 - 运行确认 - 工艺验证(性能确认) - 变更控制-设计确认 4. 验证主计划 4.1. 基本原则 4.1.1 通常验证需要对工艺中的各个工序进行细致的准备的和安排。此外，应当要根据正式批准的标准工作和管理程序来有计划地开展所有相关工作。此外，验证还有如下特征：多学科方法：验证具有一个独特的特征那就是验证工作需要各方面专家的合作，比如药剂人员，工艺人员，计量人员，分析人员，生物技术人员，工程人员及QA 验证专家等。严格的时间期限：一般来说，验证工作需要有严格的时间安排。通常验证

27、是采用新工艺、新设备进行带进常规操作之前的最后一个研究阶段。成本：验证研究是成本很高的，因为它们需要专业人员的时间和昂贵的技术。 4.1.2 验证的上述这些因素验证的实现需要有一个很好的组织机构。验证主计划(ValidationMaster Plan, VMP)中应当要对此进行足够详细地描述。 4.2 目的 4.2.1 验证主计划(VMP)应当要对整个验证操作，组织机构，内容和计划进行全面安排。验证方案(VMP)的核心是列出所有需要验证项目及其时间安排。 4.2.2 验证主计划(VMP)有助于管理层： - 知道验证项目所涉及到的时间，人员和资金； - 理解验证的必要性。 验证方案(VMP)也有

28、助于验证小组的所有成员： - 知道他们各自的任务和职责。 验证方案(VMP)也有助于GMP 检查人员： - 理解公司进行验证的方法和进行所有验证活动所建立的组织。 4.3 定义 4.3.1 验证计划(VMP)是对公司的整个体系，及用于建立性能充分性的方法进行综述的文件。 4.4 范围 4.4.1 验证主计划(VMP)应当要包括所有和关键技术操作相关的验证活动，所有和公司内产品和工艺控制相关的验证活动。它还包括关键生产设备的控制设备的确认。 4.4.2 它包括：前瞻性验证同步验证，回顾性验证以及再验证。 4.4.3 如果是一些大型项目，比如说建造新的厂房等，最好的办法往往是单独编写一份验证主计划

29、(VMP)。(在这种情况下，验证主计划(VMP)应当是整个项目管理的一部分。) 4.5 格式和内容 4.5.1 验证主计划(VMP)是个概述性文件，因此它应当要简洁明了。验证主计划(VMP)不需要重复在其它地方已有的文件，只需参考这些文件即可，比如方针文件，标准操作规程(SOP) 和验证方案/报告等。验证主计划(VMP)应当要经过管理部门批准。 4.5.2 一个验证主计划(VMP)应当要包括如下这几方面的资料。 导言 4.5.2.1 公司的验证方针，验证主计划(VMP)所包含的所有操作的概述，地点和时间安排(包括先后顺序)。所有验证活动的组织结构 4.5.2.1 如下工作的人员职责 - 验证主

30、计划(VMP) - 每个验证项目的具体方案 - 验证工作 - 报告和文件的准备和控制 - 验证过程中每个阶段的具体验证方案和报告的批准 - 引用和评审的跟踪系统 - 验证所需的培训。 工厂/工艺/产品描述 4.5.2.3 提供其它文件的引用号。应当要包括是否要进行验证的理由说明，验证方法和验证程度的理由说明。 注：验证的基本原则是对工艺，系统等进行挑战。对于所有还未到达“最坏情况”的情形都要进行理由说明。为了对“最坏情况”进行验证，可以考虑对产品/工艺进行分组。当“最坏情况”不能被模拟时，则应当要确定所做分组的理由。特殊工艺考虑 4.5.2.4 在该标题下，要简要说明那些工厂和工艺等的特殊性质

31、和要求，它们对生产出符合质量的产品是至关重要的，或者是需要额外注意的。需验证产品/工艺/系统的列表 4.5.2.5 验证主计划(VMP)中所包含的所有验证活动都应当要以矩阵的形式进行概述和编排。这样的矩阵应当要提供一个概述，并包括如下内容：验证主计划(VMP)中所包含的所有项目，这些项目对验证所需的程序进行了描述“也就是IQ，OQ，和/或PQ”。它也应当要包括那些用于确定工艺和系统的验证状态所用的分析技术的验证。验证方法，也就是前瞻性验证，回顾性验证和同步验证。再验证活动实际状态和将来的安排。关键合格标准 4.5.2.6 上述项目的关键合格标准的综述。 文件格式 4.5.2.7 应当要对方案和

32、报告所用的格式进行描述或参引。所需的标准操作规程(SOP) 4.5.2.8 列出所有相关的SOP规划和时间安排 4.5.2.9 验证主计划(VMP)中应当要对完成整个验证所需的人员(包括所需的培训)，设备和其它特殊要求进行估计。整个项目的时间安排，及子项目的详细规划。这个时间安排可以包括在上述的矩阵中(4.5.2.5)。验证安排需要进行定期更新。 变更控制 4.5.2.10 公司应当承诺要对物料，设备，设备或工艺(包括分析技术)的重大变更进行控制。 5. 安装和运行确认 药品生产过程中所用到设备的安装确认和运行确认的建议 5.1 原则 运行确认 5.1.1 安装确认和运行确认通过适当的性能测试

33、和相关的文件与记录确保设备和辅助系统或子系统都是正确的，将来的所有操作都是可靠的，都会在规定或指定的操作范围内。 5.1.2 这些建议概述了所有药品生产(包括原料药API)过程中所用到的系统，或子系统(设备)包括支持系统的安装确认和运行确认的基本原则和基本要求。这些建议涵盖了新建或改造系统或子系统的安装和运行。 5.1.3 确认的详细程度和范围在很多方面是和所涉及设备的复杂性及设备能影响药品质量的关键属性息息相关的。然而，无论是设备的简单零件或是一个高压锅的安装和操作都应当要遵从这些基本原则。 5.1.4 基本原则如下： (a) 设备的安装应当要符合安装设计(Installation Plan

34、),需根据供应商的要求或其它特定要求进行正确地安装。 (b) 草拟校验，维护和清洗要求的程序，并对其进行审阅，最终批准作为正式的标准操作规程(SOP)，成为公司SOP 系统的一部分。 (c) 确立正确的操作要求，并要进行检测确保设备在正常情况下和“最坏情况”下都能得到正确地运行。 (d) 对于新的设备，应当要确立操作者培训要求，并形成文件。 5.1.5 在实施验证的每个阶段，都需要对具体方案，文件，程序，设备，质量标准，检测结果的合格标准进行审阅，复核和批准。希望在生产过程中所涉及到的主要部门比如工程部，研发部，生产部，QC 和QA 的人员，经过验证委员会或QA 的批准后，能积极地参与到验证中

35、来。 5.2 安装确认 (IQ) - 概述 5.2.1 安装确认是在工艺验证前所必需要完成的工作。它通常是由工程部门来实施完成的。需根据工程管路图和在项目规划阶段开发的工厂功能标准来进行设备，管路，维护和仪器的安装与核查。安装确认(IQ)应当要包括系统各个部分，管路和仪表的标识及所有安装好的设备符合既定要求的书面记录。 5.2.2 确定每个已安装设备的维护要求，并形成文件。收集和比较供应商的操作的工作手册，维护和清洗要求。这些都是一个合格的安装确认所必要的文件。 5.3 安装确认 - 必备项 设备的安装 5.3.1 无论是单个设备的安装，还是一组设备的安装，都应当要符合确定的规划。这个规划是根

36、据一系列的设计阶段的进展而发展起来，并最终确定的。这个规划通常会被写成设备标准，工厂功能标准和管路和设备图。在设计阶段，应当要有有效的变更管理程序。对原有的设计标准进行了任一更改，都应进行记录，并要对设备标准，工厂功能标准及管路和设备图做相应的更新。 5.3.2 在设计阶段的后期，应当要标明需要进行校验的设施和设备。 校准要求 5.3.3 (a) 确认已根据合适的国家标准对校准设备进行了校准。 (b) 对运行确认(OQ)阶段所用到的计量装置进行校准。 (c) 对和已安装的设备有关的计量装置进行校准。 (d)设备在以后使用过程中所用到的计量装置的校准要求需要确定。 供应商的核查 5.3.4 对于

37、复杂的或是大件的设备，制药企业可能会选择去供应商的组装车间对设备进行发货前的核查，但发货前的核查并不能代替安装确认。然而，这个阶段所用的核查和整理的文件可能会和在安装确认(IQ)阶段所做的一些核查是一样，因此，在可能适当减少一些安装确认的核查工作。 用户的核查 5.3.5 安装确认(IQ)需要根据设备供应商的质量标准和用户采购标准对所有的已安装设备进行正式系统的核查。在安装确认时，所有的设备，仪表和维修设备都应当要有标识号，并核查已安装的设备(或工厂)是安照现行已批准的设备图进行安装的。 5.3.6 要有文件说明确认了已安装设备与工厂功能标准和工艺流程图之间的一致性。 安装确认 (IQ) 5.

38、3.7 在安装确认阶段，公司应当要将安装设备的预防性维护要求整理成文件。在这个阶段，应当要将新设备和预防性维护要求添加到制药企业的预防性维护计划中去。应当要根据设备供应商规格和操作规程草拟设备的清洗要求，包括消毒和/或无菌要求。经过运行确认(OQ)的观察和性能确认(PQ)阶段的的确认之后，应将草拟的设备清洗要求正式确定。 5.4 运行确认 (OQ) - 概述 5.4.1 运行运行确认是项调整技术功能的工作，通常被称之为试运行(commissioning)。 进行设备或系统操作的关键变量的研究，确定系统或子系统操作的关键性质。所用的检测设备在使用前都应进行标识和校验。批准和执行检测方法，并对检测

39、结果进收集和评估。 5.4.2 在这个阶段，确保所有操作的检测结果符合预定的合格标准是很重要的。 5.4.3 在运行运行确认阶段，期望生产厂家能草拟出设备和维护计划，清洗活动，维护要求和校验计划的标准操作规程。 5.4.4 应当要有切实可行的变更控制程序在运行，涵盖整个项目的所有过过程，从预规划阶段到最终的工艺验证合格。 5.5 运行运行确认(OQ) - 必备项 5.5.1 应当按照已批准的方案进行运行运行确认。在运行确认阶段应当要确认设备或工厂的关键参数。运行运行确认计划应当要确定这些内容：需对关键变量进行哪些研究，这些研究的先后顺序，要用到的测量设备，所要符合的合格标准。关键变量的研究应当

40、要包括细节和检测及设备是如何工作的（这在设计标准中应有定义）。 5.5.2 如果可行的话，在进行运行运行确认时应当要采用模拟产品。关键变量的研究应当要包括一系列条件，包括操作的上下限和环境，通常被称之为“最坏情况”条件。这些条件不表示是导致产品不合格或工艺失败的条件。 5.5.3 成功完成运行确认之后应当可以确定设备的操作规程和操作者指南。这些资料是对操作者进行培训的基础，使操作者能成功的操作设备。 5.5.4 安装确认阶段所起草的清洗程序，在成功完成运行确认之后，也定当得以确定，成为正式的SOP。如果可行的话，这些SOP 应当在性能确认(PQ)阶段进行验证。 5.5.5 在成功完成安装确认和

41、运行运行确认工作之后，设备就可以准许正式进入下一个阶段的验证工作中去了(工艺验证)。在准许之前，应当要完成校准，清洗，预防性维护和操作者培训及其相应文件。准许时应当要有安装确认和运行确认的书面批准件。 5.6 再确认 5.6.1 只有根据变更控制程序对将要进行的变更进行了充份的评审和批准之后，才能进行设备的更改和移位。评审程序应当要考虑设备的再确认。对于细小变更或对最终产品或中间产品质量没有直接影响的变更，应当通过预防性维护程序的文件体系进行处理。 5.7 已有(使用中)设备的确认 5.7.1 当不可能对已有设备进行具体的安装或运行确认的话，也应当要有资料支持和确证设备关键变量的操作参数和限度

42、范围。此外，应当要书面的设备校准，清洗，预防性维护，操作规程和操作者培训程序，作为有相应的操作SOP。 6. 非无菌工艺验证 6.1 基本原则 工艺验证是确保工艺(在指定的设计参数范围内)有能力持续地，可靠地生产出符合所需质量的产品的一种方法，并提供书面证明性资料。这些建议中所概述的的要求和基本原则适用于非无菌剂型的生产和包装。包括新工艺的初验证，更新工艺的后续验证和再验证。 6.2 基本要求 6.2.1 任一生产工艺或包装工艺都会涉及一系列可能会影响产品质量的因素。在产品的开发和工艺优化研究阶段应确定这些因素。在完成了开发和优化之后，工艺验证提供了结构化的方式对那些会影响最终产品质量的因素进

43、行了系统评估。 6.2.2 通常希望在商业批生产之前就完成工艺验证(前瞻性验证)。如果不能实现的话，则需要对在日常生产中对工艺进行验证(同步验证)。已经生产了一定时间的工艺也是需要验证的。(回顾性验证) 6.2.3 从理论上说，任一工艺只需进行一次验证。但实际上工艺很难保持不变。比如说，组分发生了变化(原辅料和包装材料)，设备发生了更改，工艺环境不能保持和初验证时的一样。所以定期进行再验证是必要的。 6.2.4 需明确确定公司的工艺验证方针和方法。 6.3 回顾性验证 6.3.1 在产品开发阶段需将生产工艺各个步骤分开。对于每个步骤，都应当要更据实际经验和理论来确定可能会影响最终产品质量的关键

44、因素和参数。 6.3.2 需设计一系列的实验来确定这些因素的的关键性。在这个过程中，需要生产人员，QC/QA，工程人员参与进来，有时候还需要开发部门人员的参与。这些实验可能需要对某个因素进行挑战，以确定工艺的耐用性。这种挑战通常被称之为“最坏情况”运行。使用处于质量标准合格边缘的起始物质会指示出工艺持续生产出合格产品的能力。 6.3.3 每个实验都应当完全按照已批准的具体方案进行安排，并整理成文件。这个文件应当包括如下元素： (a) 工艺描述， (b) 实验描述， (c) 所用设备/设施(包括测量/记录设备)的详细描述，及其校验状态。 (d) 要监控的变量， (e) 取样 - 何处，何时，如何

45、和样品数量， (f) 需监控的产品性能/属性指标，及其检测方法， (g) 接收标准， (h) 时间安排， (i) 人员职责， (j) 记录方法和评估结果的详述，包括统计分析。 6.3.4 所有的设备，生产环境和分析方法都应当要经过充分的验证,（安装确认/运行确认）。所有参与验证工作的人员都要得到适当的培训。实际上，运行确认是可以采用实际产品批次的。这项工作也符合前瞻性验证的要求。但是这种验证方法并不是标准规范。 6.3.5 只有在确定了关键工艺参数，设备到位，原料质量标准和环境参数确立之后，才可以准备主批记录(Master Batch Documentation)。 6.3.6 应当要用这个指

46、定的生产工艺连续生产几批最终产品。理论上，工艺运行的次数和观察应当要足以建立变量的正常范围和趋势，并提供足够的数据用于评估。一般认为根据最终批准的参数进行生产的三个连续批号，能有合格的质量的话，就可以形成一个适当的工艺验证。实际上，这可能会需要相当的时间来积累这些数据。 6.3.7 最好是批量要和计划中的大生产的批量大小要一致。有时候会遇到起始物质短缺的情况，这种情况下，在方案设计中应当要考虑批量减少的影响。一旦开始了大生产，所有假设的正确性都应当要得到阐述。 6.3.8 在批生产过程中，每个阶段都应当要进行足够的检测。对最终产品和包装也要进行全面的检测。 6.3.9 被验证的批次，其相关的文

47、件应当要很充分。在验证报告中应当要包括如下内容： (a) 工艺描述 - 批文件/包装文件，包括关键步骤的详细描述， (b) 概述从过程控制和最终检测中所获得的检测结果，需包括不合格的。当原始数据没有包括在其中时，应该要有其参引号，并标明其保管在何处。 (c) 对于所有方案之外所做的工作和偏差都应当记录在案，并对其进行解释。 (d) 对结果进行审核，并和期望值进行比较。 (e) 在完成了整改工作或重做工作之后，验证负责委员会/人应当要对验证工作给出一个合格/不合格的正式结论。 6.3.10 在完成了评审的基础上，需对日常生产中所需的过程控制和监控程序给出建议。这些会作为批生产或包装记录的一部分，

48、或者写成标准操作规程(SOP)。还要说明限度，频次，及一旦出现了超出限度，所要采取的措施。 6.3.11 如果验证批是要销售的话，则其生产的条件要完全符合GMP 和制剂上市许可(如果可行的话)要求。在制剂上市许可中会标明所用的车间，该制剂上市许可将允许某一特定剂型的生产。如果合适的话，这些批次在放行之前需经过有资格人员的正式确认。 6.4 同步验证 6.4.1 在有些情况下，在开始日常生产之前，不能完成验证项目。在这些情况下，是会事先知道这些制剂是要销售的。这些情况往往是工艺边转让给第三方合同生产者/装配者。 6.4.2 此外，有很多情况下，在正常生产中对工艺进行验证也是合适的。这些情况有，比

49、如说，先前已验证制剂的剂量发生了改变，片剂形状发生了改变。 6.4.3 在这些情况下，重要的是所用的车间和设备在这之前要已经验证过，且要由有足够权威的人员给出进行同步验证的决定。 6.4.4 在文件方面的要求是和前瞻性验证的要求是一样的，在方案中需指明过程控制检测项目和最终产品的检测项目。在产品销售之前，完整的方案和报告需审阅并批准。 6.5 回顾性验证 6.5.1 在许多公司，日常生产的很多工艺都没有进行过正式的备有证明文件的工艺验证。 6.5.2 对这些工艺进行验证是可能的，通过历史资料提供必要的书面证据说明所用的工艺是可靠的。该类验证所涉及的步骤包括制订方案，实验结果审评报告，给出结论和

50、建议。 6.5.3 这类验证只适用于完善的工艺，若最近对产品的组成，操作程序或设备进行了更改，则该类验证就不适用了。 6.5.4 这类验证所需的资料来源包括，批文件，工艺控制流程，维护日志，人员变更记录，工艺能力研究，最终产品的资料，还包括趋势卡和稳定性研究结果。 6.6 再验证 6.6.1 再验证提供了证据说明工艺和/或工艺环境的变化，无论是有意的或是无意的，都不会对工艺特点和产品质量产生负面影响。 6.6.2 再验证的的两大类型： (a) 当发生了已知变更时进行再验证(包括将工艺转让给另一个公司，或从一个生产地点移到另一个生产地点)， (b) 在一定的时间间隔进行阶段性再验证。 6.6.3

51、 要有适当的系统来保证这两种情况下再验证的进行。文件要求和工艺最初的验证相同，在很多情况下所用的方案也是类似的。 6.6.4 需对工艺和工艺环境的变更进行定义，详述如下。 6.6.5 非无菌工艺的阶段性再验证的必要性要低于无菌工艺。如果是在传统设备上所行的标准工艺，类似于回顾性验证所需要的资料评审就可以足以确保工艺仍然是能得到控制的。此外，还需考虑如下这些： (a) 配方，起始物质生产商所用的方法所发生的变更。 (b) 根据已建立的程序进行的设备校准。 (c) 根据程序进行的预防性维护。 (d) 最新的和所遵循的SOP。 (e) 仍然适用的清洗和卫生程序。 (f) 设备和仪器的计划外变更或维护

52、。 6.7 变更控制 6.7.1 变更控制在任一质量保证体系中都是一个重要的因素。对于任何要对产品组分，工艺设备，工艺环境（地点），制备方法，检测方法进行的更改或其它任何可能会对产品质量或支持系统操作产生负面影响的变更，都应当要有书面的程序规定所要采取的措施。 6.7.2 所有的变更都应当要由生产部，QC/QA，R&D, 工程部和法规事务部的代表正式提出，整理成文件并认可。应对很有可能产生的影响（风险评估）进行评估，并讨论再验证的必要性和所需进行的程度。变更控制系统应确保所有变更都得到了很好的研究，文件化和批准。 6.7.3 根据变更了的工艺生产出来的产品，若负责人员对变更并不完全知情或没有进

53、行充分考虑，是不能批准销售的。 6.7.4 需要再验证的变更如下： (a) 原料的变更（物理性质，比如密度，粘性，粒径分布等，是会影响到工艺或产品的）， (b) 起始原料生产者的变更， (c) 包装材料的变更（比如用塑料的换玻璃的）， (d) 工艺的变更（比如，搅拌次数，干燥温度）， (e) 设备的变更（如增加了自动检测系统）。类似设备的变更一般不需要进行再验证。 (f) 生产区域和支持系统发生的变更（如区域的重新安排，新的水处理方法）。 (g) 工艺转移到另一个地点 (h) 不期望的变更（如在自检或工艺趋势资料日常分析中所发现的）。 7. 清洗验证 7.1 原则 7.1.1 其它的制剂或原料

54、药，清洗剂，微生物或其它物料(如空气浮尘，灰尘，润滑剂，原料，中间体，辅剂等)都可能会污染制剂或原料药。在很多情况下，同一设备用于多个产品的生产。为了避免对后续产品产生污染，充分的清洗程序是必要的。 7.1.2 清洗程序应该要严格遵守慎重建立并验证过的实施方法。制剂生产和原料药生产在这方面的要求是一样的。无论如何，在生产工艺的设计和实施过程中，应当要尽量减少污染，使其降到合格水平。 7.1.3 清洗验证是一书面证据，说明已批准的清洗程序能使设备适用于制剂或原料药的生 7.1.4 清洗验证的目的在于确认清洗程序是可靠的，这样可以将日常分析监测工作省略或减少到最少。 7.2 目的和范围 7.2.1

55、 这些建议对清洗程序验证进行了叙述，清洗程序的目的在于去除前一产品、清洗剂的残留及控制潜在的微生物污染。 7.2.2 这些建议适用于制剂和原料药的生产。 7.3 总则 7.3.1 通常，只需对于接触产品的设备表面的清洗程序进行验证的。对于非直接接触，但产品有可能会移动进去的部位，也要进行考虑。比如说，封口，法兰，搅拌轴，烘箱风扇，加热元件等)。 7.3.2 对于销售产品的交替生产，其清洗程序要得到充分的验证。 7.3.3 通常来说，如果是同一产品的连续生产，则不需要每批生产之后都要进行一次清洗，则可确定一定的时间间隔和清洗方法。 7.3.4 在对一清洗程序进行评估时，有几个问题是需说明的，比如： - 在何点开始对设备或系统进行清洗？ - 表面清洗(Visually Clean)指的是什么？ - 是否需要对设备进行手工擦洗？ - 用溶剂洗了之后，还要进行手工擦洗，其目的在于什么？ - 人工清洗程序在批与批之间和产品与产品之间是如何变化的？ - 最适合的溶剂或清洁剂是什么？ - 对于同一设备，生产了不同的产品是否需要不同的清洗程序？ - 清洗过程需进行几次才可以确保设备的每个零件都得到了充分的清洗？ 7.3.5 类似产品和类似工艺的清洗程序是不需要逐个进行验证的。可行的方法是为这些类似产品和类似工艺选择一个有代表性的范围，然后根据