线粒体疾病知识

1、 线粒体是一个对环境变化十分敏感的细胞器， 在许多疾病状态下，线粒体的结构和功能都会 发生相应的改变，并成为疾病病理变化的一部 分。另一方面，线粒体的异常也可能成为疾病 发生的原因，这种以线粒体结构或功能异常为 主要病因的一大类疾病称为线粒体病。 第一节第一节 疾病过程中的线粒体变化疾病过程中的线粒体变化 n中毒、感染线粒体亦可发生肿胀甚至破裂。 n原发性肝癌细胞癌变线粒体嵴的数目逐渐下降而 最终成为液泡状线粒体； n缺血性损伤线粒体也会出现结构变异如凝集、肿 胀等； n坏血病组织中有时也可见二到三个线粒体融合成 一个大的线粒体的现象，称为线粒体球； n氰化物、CO等可阻断呼吸链上的电子传递，

2、造成 生物氧化中断、细胞死亡。 一、线粒体病的生化分类一、线粒体病的生化分类 （1）底物转运缺陷 肉碱棕榈酰基转移酶（CPT）缺陷 肉碱缺陷（肉碱转运体缺陷） （2）底物利用缺陷 丙酮酸脱氢酶复合体（PDHC）缺陷 -氧化缺陷 （3）Krebs循环缺陷 延胡索酸酶缺陷 乌头酸酶缺陷 -酮戊二酸脱氢酶缺陷 第二节第二节 线粒体疾病分类线粒体疾病分类 （4）电子传导缺陷 复合体 复合体 复合体 复合体 复合体、和联合 缺陷 （5）氧化磷酸化偶联缺陷 Lufts病 复合体缺陷 二、线粒体病的遗传分类二、线粒体病的遗传分类 注：PEO：进行性眼外肌麻痹；KSS：眼肌病；Pearson：骨髓/胰腺综合征

3、 缺陷位置遗传方式遗传特征生化分析 nDNA缺陷 组织特异基因孟德尔式组织特异综合征组织特异单酶病变 非组织特异基因孟德尔式多系统疾病广泛性酶病变 mtDNA缺陷 点突变母系遗传多系统、杂质特异单酶病变 广泛性酶病变 缺失散发PEO、KSS、Pearson广泛性酶病变 nDNA和mtDNA联合缺陷 多发性mtDNA缺失AD/ARPEO广泛性酶病变 mtDNA缺失AR 肌病、肝病组织特异多酶病变 第三节第三节 mtDNA mtDNA突变引起的疾病突变引起的疾病 线粒体病是一组多系统疾病，因中枢神经系统 和骨骼肌对能量的依赖性最强，故临床症状以 中枢神经系统和骨骼肌病变为特征。 mtDNAmtDN

4、A点突变引起的疾病点突变引起的疾病 突变突变 相关基因表型相关基因表型 nt-3243 tRNALeu(UUR) MELAS PEO NIDDM/耳聋耳聋 nt-3256 tRNALeu(UUR) PEO nt-3271 tRNALeu(UUR) MELAS nt-3303 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病 nt-3260 tRNALeu(UUR) 心肌病心肌病/肌病肌病 nt-4269 tRNAIle 心肌病心肌病 nt-5730 tRNAAsn 肌病肌病(PEO) nt-8344 tRNALys MERRF nt-8356 tRNALys MERRF/MELAS nt-15990 t

5、RNAPro 肌病肌病 nt-8993 A6 NARP/LEIGH nt-11778 ND4 LHON nt-4160 ND1 LHON nt-3460 ND1 LHON nt-7444 COX1 LHON nt-14484 ND6 LHON nt-15257 Cyt6 LHON n mtDNAmtDNA缺失、重复导致的疾病缺失、重复导致的疾病 mtDNA缺失与重复存在于许多神经肌肉性疾病及一 些退化性疾病、肾病和肝病中，甚至衰老也与之有关。 1Kearns-Sayre综合征(眼肌病) 2Pearson-骨髓/胰腺综合征 3线粒体心肌病 4帕金森病 5 Alzheimer病 6非胰岛素依赖型糖

6、尿病 n一、一、Leber遗传性视神经病（遗传性视神经病（Leber hereditary optic neuropathy，LHON） n临床症状临床症状 主要症状为视神经退行性变，故又称Leber视神经萎缩。 患者多在1820岁发病，男性较多见，个体细胞中突变 mtDNA超过96时发病，少于80时男性病人症状不明显。 临床表现为双侧视神经严重萎缩引起的急性或亚急性双侧 中央视力丧失，可伴有神经、心血管、骨骼肌等系统异常， 如头痛、癫痫及心律失常等。 首先报道本病的首先报道本病的Leber T Leber T 医生医生 n遗传学遗传学 诱发LHON的mtDNA突变均为点突变。如：G11778

7、A、 G14459A（ND6）、G3460A（ND1）、T14484C （ND6）、G15257A（cyt b）。 一个一个LHONLHON的典型系谱的典型系谱 mtDNA11778mtDNA11778位点位点GAGA的突变的突变 n二、肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病二、肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 (MERRF) (MERRF) n临床症状临床症状 MM(破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体) 伴有失控的阵挛性癫痫(周期性抽搐)。 患者的母系亲属常表现一些症状如脑电图异常， 感觉神经听力丧失，痴呆，呼吸异常，扩张性 心肌病和肾功能障碍等症状。 MERRFMERRF患者 患者 n遗传学遗传学 母系遗传性 8

8、090%MERRF患者mtDNA的tRNA基因的第8344位 存在AG突变，小部分患者在同一基因的8356位存 在TC突变。 主要影响线粒体呼吸链的酶复合物和，该突变 使tRNALys的TC Loop区发生改变，蛋白质合成受阻。 n三、线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作三、线粒体肌病脑肌病伴乳酸中毒及中风样发作 综合征综合征 (MELAS) (MELAS) n临床症状临床症状 MELAS的常见症状为突发呕吐、乳酸中毒、肌肉组 织病变、有碎红纤维（ragged-red fiber，RRF）。 有时伴痴呆、耳聋、身材矮小等症状。中风具可逆性。 n遗传学遗传学 约80%的患者mtDNA编码的tR

9、NA基因3243位点有A到 G的突变，另四种少见的突变均出现在该基因的 3291、3271、3256和3252位点。 MELASMELAS患者脑部病变患者脑部病变 n四、四、Kearns-SayreKearns-Sayre综合征综合征 （KSSKSS） n临床症状临床症状 患者可表现一系列不同的症状，从仅有眼肌麻痹、 眼睑下垂及四肢肌病到视网膜色素变性、乳酸中 毒、感觉神经性听力丧失、运动失调、心脏传导 功能障碍，甚至痴呆，称为KSS。 KSS KSS 有以下三个共同特征：有以下三个共同特征： n20岁以前发病，三、四十岁就死亡; n进行性的眼外肌麻痹； n色素视网膜炎。这种病的早期诊断是较困

10、难的。 患者眼外肌慢性进行性瘫痪患者眼外肌慢性进行性瘫痪 n五、神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜五、神经源性肌软弱，共济失调并发色素性视网膜 炎（炎（NARP）和）和Leigh综合征（综合征（Leigh syndrome） n临床症状临床症状 NARP的主要临床表现为主要表现色素性视网膜炎、共济 失调、发育落后、痴呆、惊厥、近端肢体无力和感觉神经病； Leigh综合征是以高乳酸血症、低肌张力为主要表现的进行 性脑病，主要侵犯婴儿。 LeighLeigh综合征患者 综合征患者 n遗传学遗传学 NARP和Leigh综合征主 要与ATP复合酶的功能 受损有关，目前发现 该病的致病突变主要 是

11、mtDNA第8993位点 （ATPase6基因）TA 或TC，将ATPase 6 亚基156位的亮氨酸改 变为精氨酸或脯氨 酸，从而影响ATP合酶 的质子通路。 n六、线粒体心肌病六、线粒体心肌病 n临床症状临床症状 主要累及心脏和骨骼肌，病人常有严重的心力衰竭，常见 临床表现为劳力性呼吸困难、心动过速、全身肌无力全身 严重水肿、心脏和肝脏增大等症状。 n遗传学遗传学 Ozawa等1990年报道原发型、 肥厚型和扩张型心肌病病人 心肌mtDNA中存在有7.5kb的缺失，缺失部位两侧为同向重 复序列CATCAACAACCG，缺失位于ATP合成酶6基因和D环区 之间。 n七、其他与线粒体有关的病变

12、七、其他与线粒体有关的病变 n帕金森病 n肿瘤 n糖尿病 n冠心病 n氨基糖甙抗生素诱发的耳聋 n衰老 衰老衰老 衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性衰老与线粒体氧化磷酸化酶活性 降低以及分裂终末的组织中突变降低以及分裂终末的组织中突变 mtDNA积累密切相关积累密切相关 第四节第四节 nDNA nDNA改变引起的线粒体功能障碍改变引起的线粒体功能障碍 n呈孟德尔遗传呈孟德尔遗传 n编码线粒体蛋白的基因缺陷 n线粒体蛋白质转运的缺陷 n基因组间交流的缺损 n一、编码线粒体蛋白的基因缺陷一、编码线粒体蛋白的基因缺陷 n已定性的由于编码线粒体蛋白的基因缺陷所引起的疾 病并不多，如丙酮酸脱氢酶复合体缺陷、肉碱棕榈酮 转移酶缺陷等。 n利用rho细胞进行的互补试验研究，如一个Leigh综 合征与COX缺陷的患者的成纤维细胞与HeLa细胞融合 后恢复了正常的COX活性。由